CYP2C19*2

Dans le JAMA du jour se trouve une étude passionnante de pharmacogénétique sur la résistance au clopidogrel.

Des auteurs du Maryland ont étudié le génome et différents paramètres cliniques ou biologiques d’Amishs en bonne santé. L’intérêt de de cette population est qu’elle est très homogène, avec une consanguinité relativement importante, (ça c’est moyen pour eux) et que les unions et naissances sont consciencieusement notées sur les registres de l’Église depuis des centaines d’années. On sait donc parfaitement qui est issu de qui et qui est lié avec qui.

Ils ont fait prendre à 429 pauvres Amishs qui ne demandaient rien du clopidogrel et de l’aspirine puis ont étudié leur agrégabilité plaquettaire ex vivo.

Enfin, ils ont recoupé toutes ces informations, génotype/paramètres cliniques et biologiques/résultat des tests d’agrégabilité.

Un variant du gène codant pour le cytochrome P450 CYP2C19, le CYP2C19*2 a ainsi été identifié comme étant fortement lié avec une résistance au clopidogrel.

Cette résistance est par ailleurs fortement dépendante de ce gène, un individu homozygote sera fortement résistant, et un individu hétérozygote le sera moyennement par apport à un individu n’ayant pas ce variant.

Il ne restait plus aux auteurs qu’à tester la relation entre ce variant, l’agrégabilité plaquettaire et les évènements cliniques dans une population indépendante, plus large, en tout cas moins homogène que celle des Amishs.

Ceci a été fait chez 227 patients du Sinai Hospital de Baltimore devant bénéficier d’une coronarographie, traités par clopidogrel et aspirine et qui ont été suivis durant 1 an.

Les résultats sont frappants.

20.9% des patients porteurs du CYP2C19*2 et traités par clopidogrel font un évènement cardiovasculaire ou meurent sur une durée de 1 an contre 10.0% pour ceux qui n’ont pas ce variant (rapport de hasards à 2.42; intervalle de confiance à 95%  1.18-4.99;P=.02)

L’association de l’aspirine ne change rien à cette sur-morbidité.

Chez les patients non traités par clopidogrel, le CYP2C19*2 ne s’accompagne d’aucune hyperagrégabilité, ni d’une majoration du nombre d’évènements cardiovasculaires. La perte de chance ne se fait que par le biais d’une résistance à un traitement, ce qui est en soit même assez fascinant.

Les auteurs ont fait deux remarques ancillaires intéressantes

La première est que les IPP, notamment l’omeprazole, l’esomeprazole, mais aussi la fluoxétine et la cimétidine sont justement de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 CYP2C19. Souvenez vous du problème toujours pas résolu concernant IPP et clopidogrel.

Seconde remarque, si l’on ajoute l’effet de divers paramètres cliniques et biologiques dont je n’ai pas parlé et de ce fameux CYP2C19*2, les auteurs estiment que l’ont ne peut expliquer que 22% de toutes les résistances au clopidogrel. Il reste donc encore du pain sur la planche…

Pour l’instant, le clinicien ne peut pas exploiter cette étude, autrement que sur un plan intellectuel, mais c’est un argument de plus qui montre que la pharmacogénétique n’en est qu’à ses balbutiements, et que l’adaptation d’un traitement en fonction du génome du patient est amenée à se développer.

 

« It’s a magical world, Hobbes, ol’ buddy… Let’s go exploring! »

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En texte gratuit:

Shuldiner AR, et al. Association of Cytochrome P450 2C19 Genotype With the Antiplatelet Effect and Clinical Efficacy of Clopidogrel Therapy. JAMA. 2009;302(8):849-857.

L’éditorial, malheureusement pas gratuit:

Bhatt. Tailoring Antiplatelet Therapy Based on Pharmacogenomics: How Well Do the Data Fit? JAMA.2009; 302: 896-897.

Ce qu’en dit le toujours excellent Theheart.org:

Lisa Nainggolan. First genomewide data on gene variant affecting clopidogrel response. theheart.org. [Clinical Conditions > Acute Coronary Syndromes > Acute coronary syndromes]; Aug 25, 2009. Accessed at http://www.theheart.org/article/994457.do on Aug 26, 2009