Le monde merveilleux de Cardiologie Pratique

Le dernier numéro de Cardiologie Pratique fait le résumé du congrès ESC qui s’est déroulé dernièrement à Amsterdam.

Vous allez voir, il n’y a que du bon.

Les innovations thérapeutiques sont innovantes et représentent un progrès décisif pour nos patients.

Petite revue sélective.

IMG_4834D’abord les gliptines, qu’il faut prescrire car elles ne sont pas plus toxiques chez le diabétique, d’un point de vue cardio-vasculaire, qu’un placebo dans une étude de non-infériorité.

Par contre la pleine page de publicité, non loin, est particulièrement hideuse.

IMG_4836Surréaliste, c’est presque aussi hideux qu’une couverture de La Revue Prescrire (presque).

IMG_4845On parle encore et encore de SHifT et de l’ivabradine, comme à chaque congrès ESC depuis la publication de cet essai en 2010.

IMG_4837Dans la prochaine analyse post-hoc en sous-groupes, qui sera présentée à l’ESC 2014, l’ivabradine montrera qu’elle est encore incroyablement efficace pour éviter la survenue d’ESV pairées chez les habitants de Montauban de 45 à 57 ans, porteurs d’un psoriasis, dont la fréquence cardiaque est comprise entre 75 et 77, si ils possèdent un berger des Pyrénées femelle castrée.

Dans chaque congrès, il y a un buzz. Dans celui-ci, c’est l’edoxaban qui a réussi l’incroyable tour de force d’être non-inférieur à du poison à rats. (c’est ce que un autre labo dit et ce que les médias répètent).

Respect.

IMG_4838 L’edoxaban n’a pas été le seul NAC à être à l’honneur:

IMG_4835Les firmes qui commercialisent les NAC recommandent fermement leur utilisation, via l’ESC.

Et voici mon moment favori de ce numéro de Cardiologie Pratique.

La science y côtoie le rêve, la poésie, le surréaliste, l’inconscient.

Il s’agit d’un symposium Daiichi-Sankyo sur le contrôle de l’HTA.

tripesDaiichi est l’heureux laboratoire qui commercialise l’olmesartan, un anti-HTA.

On en a un peu parlé, et, vous pouvez l’imaginer, pas en mal:

20131105-062327.jpg

Pourtant, pourtant, on y a parlé de « tripes »!

Et ça, c’est totalement onirique, poétique, surréaliste dans un symposium de l’industrie pharmaceutique, en particulier celui-ci.

Car c’est justement pour ses effets secondaires sur les tripes, (cas sévères d’entéropathies), que l’EMA/ANSM et la FDA avaient publié un avertissement sur l’olmesartan en juillet 2013.

Étonnant, l’inconscient? Non?

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Sinon, pour rire, vous avez aussi Le Gorafi (Pratique).

À hue et à dia

La médecine, c’est pas simple.

Les médecins déboussolés reçoivent sans cesse des messages contradictoires des sociétés savantes et des autorités sanitaires.

Voici un exemple très récent et très éclairant.

La Revue de Gériatrie a publié le 7 septembre dernier une recommandation commune SFGG/SFC sur la prise en charge de la fibrillation auriculaire chez le sujet âgé (le texte est pour l’instant en accès libre).

Je ne lis pas la Revue de Gériatrie, mais une distinguée collègue gériatre m’a attrapé la manche la semaine dernière en me disant:

Tu as vu, les NAC sont recommandés chez les sujets âgés!

Je fus un peu étonné, je suis donc allé lire cette recommandation.

Le texte pointe les dangers des NAC (ça chauffe un peu du côté des SCA en ce moment, merci à celle qui se reconnaîtra pour ce texte) mais il est en effet plutôt favorable:

En résumé, les nouveaux anticoagulants sont prometteurs pour la prise en charge des malades âgés en FA non valvulaire, en particulier en raison du moindre risque d’hémorragie cérébrale. Toutefois, leur élimination rénale et l’absence de contrôle de leur efficacité biologique sont des facteurs importants à prendre en compte pour leur prescription. Une insuffisance rénale sévère définie par une clairance de la créatinine < 30 ml/min contre indique leur utilisation. L’évaluation de la fonction rénale doit être systématique avant la prescription d’un nouvel anticoagulant et doit se faire au moyen de la formule de Cockroft, car c’est celle qui a été utilisée dans tous les essais ayant évalué ces nouveaux médicaments. Leur demi-vie plus courte que celle des AVK et l’absence de monitoring imposent une bonne observance thérapeutique et par conséquent une évaluation des fonctions cognitives. Enfin, même si les études RELY, ROCKET, ARISTOTLE ont inclus près de 19 000 sujets de plus de 75 ans, le nombre de sujets inclus de plus de 80 ans apparaît plus faible. Dans ce cadre, la réalisation d’études menées spécifiquement dans les populations de patients âgés fragiles (âge supérieur à 80 ans, insuffisant rénal) apparaît nécessaire pour évaluer leur tolérance en situation de “vie réelle”.

Dans l’avenir, la mise au point d’antidotes et de tests biologiques spécifiques dans les situations d’urgences hémorragiques mettant en jeu le pronostic vital sont des enjeux particulièrement importants chez les malades âgés.

De façon intéressante, on retrouve l’argument massue de la visite médicale, la diminution des hémorragies cérébrales.

Je reste sur ma position (un peu bornée) qui considère que ce critère clinique n’a jamais été le critère primaire/principal de sécurité d’une étude sur les NAC. Ce critère est secondaire d’un point de vue statistique, il devrait donc le rester dans notre analyse.

Si on regarde les critères principaux (primaires?) de sécurité, qui sont toujours des critères combinés, les NAC et les AVK font jeu égal à l’exception du dabigatran 110 et de l’apixaban qui font mieux. Le reste de l’argumentation se base sur des preuves (un peu) moins robustes (mais qui ont toujours autant de succès): analyse en sous-groupes, méta-analyses…

L’âge moyen ou médian des patients inclus est plutôt bas, peut-on recommander l’usage des NAC sur ces arguments, à des patients âgés de la vraie vie?

20131014-104804.jpgMaintenant, si l’on regarde les textes de la HAS/ANSM, l’histoire est fondamentalement différente:

NACHAS(Source)

NACANSM(Source)

Petite remarque ancillaire: HAS/ANSM recommandent la prudence chez les sujets âgés alors que les indications du RCP statuent que un âge≥75 ans est un des critères de prescription des NAC…

NACHAS1

On fait quoi, alors?

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J’ai par ailleurs mis en graphique les conflits d’intérêts des auteurs de la recommandation de la Revue de Gériatrie.

Ça devrait vous faire rire.

DOI1DOI2

Et pour terminer, j’ai appris quelque chose dans cette Revue de Gériatrie, la dronédarone (Multaq®) n’est toujours pas morte (en France, car elle est par ailleurs toujours en bonne place dans les recos de l’ESC)!

C’est même plutôt une bonne option si on respecte les contre-indications (mouhahahahahaha):

La dronédarone a montré un bénéfice en termes de morbi-mortalité cardio-vasculaire (étude ATHENA) (106),notamment chez les patients de plus de 75 ans, en cas de FA paroxystique ou persistante. En revanche, elle a été associée à une augmentation de la mortalité dans l’étude ANDROMEDA en cas d’insuffisance cardiaque (107) et à une augmentation des événements cardiovasculaires dans l’étude PALLAS en cas de FA permanente (108). Elle est par conséquent contre-indiquée dans ces 2 situations : FA permanente et insuffisance cardiaque.

On devrait dire à la HAS (qui ne doit pas avoir 8 experts sur 12 qui ont des liens financiers avec Sanofi) qu’elle s’est trompée, non?

dronedaroneHAS(source)

ARISTOTLE: Apixaban et fibrillation auriculaire

L’apixaban (ELIQUIS®. BMS) est le troisième représentant de la famille des « Nouveaux Anticoagulants Oraux » (NAC ou NACO). Comme le rivaroxaban, il s’agit d’un inhibiteur direct du Xa. Les études qui ont permis l’obtention de son AMM aux EU et chez nous dans la prévention des accidents thrombo-emboliques dans la fibrillation auriculaire, sont AVERROES et ARISTOTLE. Je vais à peine évoquer AVERROES qui compare apixaban et aspirine chez les patients contre-indiqués aux AVK pour me concentrer sur ARISTOTLE.

Pour résumer les épisodes précédents, je dirais match nul entre AVK et NAC dans la fibrillation auriculaire dans le cas du dabigatran et du rivaroxaban. En fait, aucune donnée ne m’a convaincu de la supériorité des NAC et je continue en pratique à prescrire/conseiller la prescription des AVK, sauf cas particulier.

ARISTOTLE est une énorme étude multicentrique, randomisée en double aveugle de 18201 patients suivis sur une durée moyenne de 1.8 ans. Les auteurs ont prévu d’effectuer une étude de type non-infériorité, mais vous verrez que les données leur ont permis de passer en étude de supériorité. Bien entendu, tout cela était prévu au protocole. Nous sommes entre gens de bonne compagnie.

I. Quel est le résultat mis en avant par les auteurs?

Un traitement par apixaban est supérieur à la warfarine pour prévenir les accidents cérébraux (ischémiques ou hémorragiques) et systémiques. Il a engendré moins de saignements et une mortalité moindre a été observée dans le groupe apixaban.

II. Interprétation critique

1) Validité interne

  • Réalité statistique du résultat

Les auteurs ont choisi un critère primaire composite d’efficacité:

  • accident vasculaire cérébral (hémorragique ou ischémique) ou embolie systémique.

La comparaison entre le groupe apixaban et le groupe traitement conventionnel montre pour le critère primaire d’efficacité un risque relatif à 0.79, pour un intervalle de confiance à 95% compris entre 0.66 et 0.95, p<0.001 pour la non-infériorité et p=0.01 pour la supériorité.

Un autre critère est mis en avant, celui de la sécurité qui compare les saignements majeurs. Bien que qualifié de « primary safety outcome », je ne pense pas qu’il faille l’analyser comme étant un co-critère principal. En tout cas, dans la déclaration de BMS à clinicaltrials.gov, il n’est pas considéré comme tel.

Pour ce critère, le risque relatif est à 0.69, pour un intervalle de confiance à 95% compris entre 0.6 et 0.8, p<0.001.

Le risque alpha est contrôlé par la pratique de tests hiérarchisés pré-spécifiés (ne me demandez pas ce que c’est)

  • Contrôle des biais

Prise en compte des facteurs de confusion:

Il existe un groupe contrôle contemporain représenté par le bras traitement conventionnel (warfarine).

Prise en compte du biais de sélection:

L’essai est randomisé selon une procédure centralisée informatisée, via d’un serveur téléphonique interactif. Il n’existe pas de différences entre les deux groupes à l’inclusion.

Insu:

L’essai est réalisé en double aveugle.

Les arrêts de traitement, les déviations par rapport au protocole et les traitements concomitants ont été correctement documentés et recueillis.

Sorties d’essai, biais d’attrition:

Le nombre des perdus de vue est faible: 51 dans le groupe apixaban, 39 dans le groupe warfarine. 32 patients n’ont pas reçu le traitement adéquat dans le groupe apixaban, 29 dans le groupe warfarine. On note 35 perdus de vue dans le groupe apixaban et 34 dans le groupe warfarine. 92 patients ont retiré leur consentement dans le groupe apixaban, 107 dans le groupe warfarine. 2310 patients du groupe rivaroxaban (25.3%) et 2493 dans le groupe warfarine (environ 27.5%) ont arrêté précocement le traitement. C’est un peu plus que dans ROCKET-AF.

Même remarque que pour cette dernière: ça aurait été sympa de mettre le flow-chart dans le papier du NEJM, et pas uniquement dans le Supplementary Material

  • Validité méthodologique:

L’hypothèse de l’efficacité de l’apixaban sur les patients inclus dans l’étude est issue d’une démarche hypothético-déductive. Le rivaroxaban a montré une efficacité dans l’étude AVERROES contre l’aspirine, chez des patients porteurs d’une fibrillation auriculaire, et chez qui les AVK étaient contre-indiqués.

2) Validité externe

A ce jour, ARISTOTLE reste le seul essai étudiant l’efficacité de l’apixaban contre la warfarine chez les patients en fibrillation auriculaire. Cet essai s’insère néanmoins avec ROCKET-AF dans les essais comparant l’efficacité des anti Xa.

3) Pertinence clinique

    • Critères de jugement

Les auteurs ont choisi un critère primaire composite:

  • accident vasculaire cérébral (hémorragique ou ischémique) ou embolie systémique

Et des critères secondaires:

  • mortalité toute cause
  • infarctus du myocarde
  • un critère « principal » de sécurité: saignements majeurs
  • Critère composite de sécurité: saignements majeurs, saignements significatifs non majeurs
  • Autres critères de sécurité: saignements toute causes, anomalies hépatiques

Ces critères ont été alloués par un comité indépendant ne connaissant pas la répartition des patients.

  • Taille de l’effet

Le risque relatif observé pour le critère principal composite est de 0.79 avec un intervalle de confiance à 95% entre 0.66 et 0.95 (p=0.001 pour la supériorité).

La diminution relative moyenne du risque sous apixaban est de 21%, au mieux de 34%, au pire de 5%. Pour ce critère, l’apixaban est significativement supérieur par rapport à la warfarine.

Je note aussi un critère secondaire d’efficacité intéressant: la mortalité toute cause qui est significativement moindre, d’un-dernier-souffle, dans le groupe apixaban: risque relatif à 0.89 (0.8-0.998), p=0.047.

  • Patients inclus

Les critères d’inclusions étaient les suivants: Homme ou femme de 18 ans ou plus avec une fibrillation auriculaire avec au moins un des facteurs suivants:

  • Antécédent d’accident ischémique cérébral, d’accident cérébral transitoire, d’accident embolique systémique d’origine cardiaque.

  • insuffisance cardiaque ou FEVG inférieure ou égale à 40%,

  • antécédent d’accident ischémique cérébral, d’embolie systémique d’origine cardiaque

  • HTA,

  • âge supérieur ou égal à 75 ans,

  • diabète.

Vous aurez remarqué que ces points, comme dans ROCKET-AF regroupent les critères CHADS2. Les auteurs ont bien naturellement cherché à recruter des patients avec un risque embolique suffisant. Malgré cela, le CHADS2 des groupes apixaban et warfarine sont à 2.1+/-1, bien moins que dans ROCKET-AF où les CHADS2 sont à 3.48 dans le groupe rivaroxaban, et 3.46 dans le groupe warfarine. En fait, ces patients sont superposables à ceux de RE-LY en terme de risque thrombo-embolique.

Les critères d’exclusion étaient les suivants:

  • RM modéré à sévère
  • Prothèse valvulaire
  • AIT dans les 7 jours précédents
  • Nécessité d’un traitement par aspirine>165 mg/ jours ou d’une bithérapie aspirine+clopidogrel
  • Clairance inférieure à 25 (ou créatininémie >221 microMol/L)

Ces critères, et les critères diagnostiques des différents évènements étudiés me semblent pertinents.

  • Traitements comparés:

L’essai comparait une stratégie conventionnelle: warfarine avec un INR cible entre 2 et 3 et apixaban à 5mg*2 par jour ou 2.5mg*2 pour les patients ayant au moins deux critères parmi les suivants:

  • 80 ans ou plus
  • 60 kg ou moins
  • Créatininémie supérieure à 133

Les patients sous AVK étaient dans l’intervalle thérapeutique (INR 2.0-3.0) durant 66% du temps (bien meilleur que les 55% de ROCKET-AF), comparable au 64.4% de RE-LY.

  • Traitements concomitants

Aucune différence significative entre les deux groupes.

  • Effets indésirables

L’analyse des évènements hémorragiques montre une différence sur le critère principal de sécurité, les saignements majeurs: 0.69 (0.6-0.8); p<0.001. Soit une diminution relative moyenne du risque de 31%. En comparaison avec ROCKET-AF, les saignements sont moindres, même dans le groupe warfarine, ce qui correspond à une population à moindre risque.

III. Conséquences de ce travail pour la pratique médicale.

ARISTOTLE me paraît être la plus convaincante des grandes études sur les NAC chez les patients porteurs d’une fibrillation auriculaire. La qualité de sa réalisation et la supériorité avec une diminution moyenne du risque relatif de 21% pour le critère primaire me plaisent bien. La diminution de mortalité me fait moins rêver, mais bon, je ne vais pas faire la fine bouche. Le risque relatif des hémorragies majeures est diminué de 31% en moyenne dans le groupe apixaban par rapport au groupe warfarine. Il s’agit néanmoins d’un critère secondaire.

Bref, si je devais choisir un NAC, ce serait plutôt l’apixaban. Bon, maintenant, le problème principal des NACs reste entier: l’absence de traitement permettant d’antagoniser leur effet anticoagulant. J’ai un peu musardé, les interactions ne paraissent pas rédhibitoires, et l’utilisation de l’apixaban semble être un peu moins délicate en cas d’insuffisance rénale (attention clairance>25 quand même!). Le coût sera sûrement stupéfiant, je présume égal aux autres NACs.

Je n’ai pas de texte bien rigolo à vous faire lire pour vous récompenser de votre lecture. Juste cet article de theheart.org ou les supporters du dabigatran l’ont un peu mauvaise et font preuve de pas mal de mauvaise foi:

However, RE-LY investigator Dr Salim Yusuf (McMaster University, Hamilton, ON) pointed out to heartwire that although the ARISTOTLE results were very good, apixaban did not show a reduction in ischemic stroke, whereas the 150-mg dabigatran dose in RE-LY did. He said he would position the ARISTOTLE result « somewhere in between the two doses of dabigatran in RE-LY. »

Comme toujours, vos remarques seront les bienvenues.

ROCKET-AF

Bon, on va encore parler de Xarelto® (rivaroxaban, Johnson & Johnson, Bayer).

Comme vous le savez, il s’agit d’un nouvel anticoagulant (NAC), un inhibiteur du facteur Xa pour être plus précis. J’en avais parlé ici, pour l’étude EINSTEIN-PE qui l’évaluait dans la prise en charge de l’embolie pulmonaire.

ROCKET-AF est un essai publié dans le NEJM qui compare l’efficacité du rivaroxaban et de la warfarine dans la fibrillation auriculaire non valvulaire. J’avais parlé du dabigatran, un inhibiteur direct de la thrombine (Pradaxa®, Boehringer-Ingelheim) dans la même indication ici et ici. Ces deux traitements ont une AMM européenne, mais un troisième protagoniste, l’apixaban (Eliquis®, BMS) pointe le bout de son nez…

Ces trois laboratoires (bientôt quatre avec Daiichi Sankyo et son edoxaban) font évidemment tout pour gagner ce marché gigantesque et déversent en conséquence des sommes probablement considérables sur les journaux médicaux, médecins, sites internet, agences de communication…

On entend et on lit donc un peu tout et n’importe quoi sur ce sujet. Un seul point commun les unit, un ennemi commun, le poison à rat, les AVK.

Je me suis donc dit que j’allais me faire ma propre idée, d’autant plus que mes correspondants généralistes me demandent assez souvent de faire le switch AVK/NAC, que j’entends des histoires terribles de saignement, mais que d’un autre côté, on dit que les AVK sont finis…

Bref, je vais essayer d’y voir clair…

ROCKET-AF est une gigantesque étude multicentrique, randomisée en double aveugle incluant 14264 patients.

I. Quel est le résultat mis en avant par les auteurs?

Un traitement par rivaroxaban est non inférieur à la warfarine pour la prévention d’un accident vasculaire cérébral ou d’une embolie systémique chez les patients porteurs d’une fibrillation auriculaire. Il n’y a pas de différence entre les groupes pour le risque de saignements majeurs. Néanmoins, les saignements intra-cérébraux et les saignements mortels sont moins fréquents dans le groupe rivaroxaban. 

II. Interprétation critique

1) Validité interne

  • Réalité statistique du résultat

Les auteurs ont choisi un critère primaire composite d’efficacité:

  • accident vasculaire cérébral (hémorragique ou ischémique) ou embolie systémique

La comparaison entre le groupe rivaroxaban et le groupe traitement conventionnel montre une non-infériorité pour ce critère primaire avec un risque relatif à 0.79, pour un intervalle de confiance à 95% compris entre 0.66 et 0.96. La marge de non-infériorité était à 1.46, et p<0.001. Les auteurs ont prévu une analyse en non-infériorité, mais se sont donné la possibilité d’une étude de supériorité, au cas où… Ils ont aussi prévu une analyse que je n’ai pas trop compris:

If noninferiority was achieved in the primary analysis, a closed testing procedure was to be conducted for superiority in the safety population during treatment, which included patients who received at least one dose of a study drug and were followed for events, regardless of adherence to the protocol, while they were receiving the assigned study drug or within 2 days after discontinuation (group B in Fig. 1 in the Supplementary Appendix).

Cette analyse est vite passée sous silence par les auteurs, mais a été reprise par les commentateurs puisqu’elle a eu le bon goût de montrer une supériorité du rivaroxaban.

  • Contrôle des biais

Prise en compte des facteurs de confusion:

Il existe un groupe contrôle contemporain représenté par le bras traitement conventionnel (warfarine).

Prise en compte du biais de sélection:

L’essai est randomisé selon une procédure centralisée informatisée, via d’un serveur téléphonique interactif. Il n’existe pas de différences entre les deux groupes à l’inclusion.

Insu:

L’essai est réalisé en double aveugle. Je note avec plaisir l’utilisation de placebo de warfarine avec la génération d’INR factices afin de préserver le double insu.

Les arrêts de traitement, les déviations par rapport au protocole et les traitements concomitants ont été correctement documentés et recueillis.

Sorties d’essai, biais d’attrition:

Le nombre des perdus de vue est remarquablement faible: 18 dans le groupe rivaroxaban, 14 dans le groupe warfarine, sur 14264 patients! Par contre, 23.7% (1691 patients) des patients du groupe rivaroxaban et 22.2% (1584) dans le groupe warfarine ont arrêté précocement le traitement.

Ah oui, Messieurs les auteurs, ça aurait été sympa de mettre le flow-chart dans le papier du NEJM, et pas uniquement dans le Supplementary Material

  • Validité méthodologique:

L’hypothèse de l’efficacité du rivaroxaban sur les patients inclus dans l’étude est issue d’une démarche hypothético-déductive. Le rivaroxaban a montré une efficacité dans les indications suivantes: prévention des accidents thrombo-emboliques en chirurgie orthopédique (programme RECORD), d’une thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire  (programme EINSTEIN). Le but de l’étude est clairement indiqué dans les méthodes.

2) Validité externe

A ce jour, ROCKET-AF reste le seul essai étudiant l’efficacité du rivaroxaban chez les patients en fibrillation auriculaire.

3) Pertinence clinique

    • Critères de jugement

Les auteurs ont choisi un critère primaire composite:

  • accident vasculaire cérébral (hémorragique ou ischémique) ou embolie systémique

Et des critères secondaires:

  • un critère composite: accident cérébral, embolie systémique, décès de cause cardio-vasculaire
  • un critère composite: accident cérébral, embolie systémique, décès de cause cardio-vasculaire, infarctus du myocarde
  • chaque critère individuel des deux critères composites cités
  • un critère principal de sécurité: saignements majeurs et non majeurs mais cliniquement significatifs

Les saignements intra-cérébraux sont inclus à la fois dans le critère d’efficacité principal et dans le critère de sécurité principal.

Ces critères ont été alloués par un comité indépendant.

  • Taille de l’effet

Le risque relatif observé est de 0.79 avec un intervalle de confiance à 95% entre 0.66 et 0.96 (p<0.001).

La diminution relative moyenne du risque sous rivaroxaban est de 21%, au mieux de 34%, au pire de 4%.
En per-protocole, le nombre d’évènements du critère primaire dans le groupe rivaroxaban est de 188 (1.7%/an), contre 241 (2.2%/an) dans le groupe warfarine (p<0.001 pour la non-infériorité).

En analyse en intention de traiter, le nombre d’évènements du critère primaire dans le groupe rivaroxaban est de 269 (2.1%/an), contre 306 (2.4%/an) dans le groupe warfarine (p<0.001 pour la non-infériorité, p=0.12 pour la supériorité).

Le critère de non-infériorité est atteint car le risque relatif observé est inférieur à la marge de non-infériorité qui a été fixée à 1.46. Le choix de cette marge est bien explicitée dans le protocole, et ne paraît pas particulièrement scandaleux.

  • Patients inclus

Les critères d’inclusions étaient les suivants:

  • Homme ou femme de 18 ans ou plus avec une fibrillation auriculaire non-valvulaire.

  • Antécédent d’accident ischémique cérébral, d’accident cérébral transitoire, d’accident embolique systémique d’origine cardiaque ou au moins deux facteurs de risque parmi les suivants:

    • insuffisance cardiaque ou FEVG inférieure ou égale à 35%,
    • HTA,
    • âge supérieur ou égal à 75 ans,
    • diabète.


Vous aurez remarqué que le dernier point regroupe les critères CHADS2. Les auteurs ont bien naturellement cherché à recruter des patients avec un risque embolique élevé. De fait, le CHADS2 du groupe rivaroxaban est à 3.48, celui du groupe warfarine à 3.46.

Les critères d’exclusion étaient les suivants:

  • RM serré
  • Prothèse valvulaire
  • Choc électrique externe programmé
  • Fibrillation auriculaire avec une cause transitoire (EP, thyréotoxicose…)
  • Myxome ou thrombus OG
  • Endocardite infectieuse active
  • Saignement actif ou risque de saignement (chirurgie majeure récente…)
  • Antécédent de saignement intra-cranien, intra-oculaire, intra-medullaire, intra-articulaire
  • Anomalie chronique de la coagulation
  • Néoplasie ou malformation intra-cérébrale
  • Chirurgie majeure programmée
  • Plaquettes inférieures à 90000
  • TAS> ou égale à 180 mmHg, TAD> ou égale à 110 mmHg
  • Aspirine> 100 mg par jour
  • Clairance inférieure à 30

Ces critères, et les critères diagnostiques des différents évènements étudiés me semblent pertinents.

  • Traitements comparés:

L’essai comparait une stratégie conventionnelle: warfarine avec un INR cible entre 2 et 3 et rivaroxaban à 20mg*1 par jour (ou 15mg*1 par jour si clairance créatinine entre 30 et 49 ml/min)

Les patients sous AVK étaient dans l’intervalle thérapeutique (INR 2.0-3.0) durant 55% du temps. Cela est nettement moins bien que dans la plupart des essais récents. La HAS pointe cela dans son avis du 14/03/2012:

Le pourcentage de temps moyen passé par les patients recevant la warfarine dans l’intervalle thérapeutique (TTR) a été de 55,16% et le temps médian de 57,83%. Le TTR a été de 70,18 % pour l’intervalle d’INR compris entre 1,8 et 3,2.

Rappel : Le pourcentage moyen de temps passé dans la zone cible dans l’étude RELY (PRADAXA) avait été de 64,4 % (médiane 67 %) ce qui était proche des précédentes études où les patients avaient été traités par warfarine [SPORTIF-V (59%), SPORTIF III (66%), ACTIVE-W (64%), AMADEUS (63%) et AFFIRM (62%)].

Cela pose le gros problème du manque d’optimisation du traitement de référence dans les études de non infériorité.

Comme je l’ai déjà dit, beaucoup de sorties d’étude, entre 22 et 23% pour les deux groupes… Cela tend à égaliser l’effet des traitements dans les deux groupes.

Donc deux points négatifs qui diminuent un peu la pertinence de cette étude de non-infériorité.

  • Traitements concomitants

Autant de statine que d’aspirine dans les deux groupes

  • Effets indésirables

L’analyse des évènements hémorragiques ne montre pas de différence sur le critère composite principal de sécurité: 1475 (20.7%, soit 14.9%/an) dans le groupe rivaroxaban, et 1149 (20.3%, soit 14.5%/an) dans le groupe warfarine. HR à 1.03 (0.96-1.11), p=0.44. Ça saigne donc pas mal, de façon identique dans les deux groupes.

Les commentateurs mettent néanmoins en exergue les types de saignements pour lesquels le rivaroxaban fait mieux:

  • saignement « critique » (intra cavitaire, dont cérébral ou rétropéritonéal): 1.3% (91 évènements) contre 1.9% (133 évènements), 0.69 (0.53-0.91) p=0.007
  • saignement fatal 0.4% (27 évènements) contre 0.8% (55 évènements), 0.5 (0.31-0.79), p=0.003
  • saignement intra cérébral 0.8% (55 évènements) contre 1.2% (84 évènements), 0.67 (0.47-0.93), p=0.02

Ce ne sont que des critères secondaires, comme d’habitude ne l’oublions pas. Regardons aussi le faible nombre d’évènements dans chaque critère.

III. Conséquences de ce travail pour la pratique médicale.

L’étude ROCKET-AF me paraît méthodologiquement de bonne qualité. Je garde néanmoins en mémoire le nombre de sorties d’étude et l’INR assez peu optimal (pour une étude de cette taille) qui gâchent un peu le tableau. J’apprécie beaucoup le double aveugle et les INR factices alors que les auteurs de EINSTEIN-PE n’avaient pas fait cet effort. Le choix de la non-infériorité, dicté par des motifs économiques et stratégiques me semble aussi discutable que pour EINSTEIN-PE:

Les auteurs ont choisi de tolérer une moindre efficacité du rivaroxaban en échange d’une plus grande facilité d’emploi: pas de relai HBPM/AVK, pas contrôle d’INR, pas d’équilibration parfois délicate.

Mais, en fait, est-ce que le rivaroxaban est plus simple à utiliser?

[…], il faut aussi faire attention à la fonction rénale et aux interactions. En cas de surdosage symptomatique ou de nécessité d’une chirurgie non programmée, il n’existe pas d’antagoniste et la dialyse ne paraît pas être une panacée (Cf. les commentaires de cette note).

L’ANSM a récemment mis en garde les prescripteurs sur l’utilisation des nouveaux anticoagulants, dont le rivaroxaban.

Si on prend en compte tout cela, je ne suis pas certain que le maniement du rivaroxaban soit plus « simple » que HNF/HBPM puis AVK.

Pour moi, cela rend le choix d’un essai de non-infériorité problématique.

Comme pour EINSTEIN-PE, le bénéfice observé sur certains types de saignement a été largement mis en avant par les commentateurs. Mais je retiens de l’étude que le critère principal de sécurité est atteint de façon identique par la warfarine et le rivaroxaban. Le reste, c’est du secondaire…

Donc égalité globale en terme de diminution du risque embolique et en terme de risque hémorragique. Vous ne serez pas un assassin de vieilles dames si vous ne remplacez pas les AVK d’un patient, surtout bien équilibré, par du rivaroxaban. L’absence d’antagoniste et le coût de ce traitement peuvent aussi légitimement faire réfléchir.

Un peu de lecture pour compléter cette analyse:

N’hésitez pas à faire des remarques!

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Maintenant pour vous détendre, j’ai retenu deux articles bien rigolos:

L’information médicale comme on les aime, avec de toute évidence une intense recherche journalistique, et des morceaux de science dedans: «Les malades atteints de fibrillation auriculaire nous les réclament, mais il n’y a pas encore d’autorisation dans cette indication en Europe, et cela prend beaucoup de temps».

Un peu de science-floue avec « une analyse per protocole fait même ressortir une supériorité du rivaroxaban sur la warfarine » que même les auteurs n’ont pas osé mettre en avant dans leur papier et une certaine difficulté à appréhender les différences entre analyse per-protocole et analyse en intention de traiter.

Ah oui, c’est l’analyse per-protocole qu’il faut privilégier dans le cadre des essais de non-infériorité. Si les deux analyses donnent les mêmes résultats, c’est encore mieux. Le petit tour de main du Chef en fin d’article est excellent, lui aussi.

Bisous.

Recommandations ESC sur la fibrillation auriculaire: encore un tour de manège

Ce midi, j’ai déjeuné avec l’excellent @Echocardioblog (du non moins excellent blog Echocardioblog). Il m’a tancé sur mon manque d’activité sur mon blog et m’a donné une idée de note.

Nous nous sommes demandés, entre le plat principal et le café, ce qu’étaient devenus les auteurs des recommandations ESC 2010 sur la prise en charge de la fibrillation auriculaire. La question est intéressante, car ces recommandations avaient consacré l’utilisation d’une molécule anti-arythmique alors à peine commercialisée, la dronédarone de Sanofi, qui a eu quelques mois plus tard le destin que tout le monde connait.

Sachant qu’environ 36% des auteurs (auteurs+relecteurs+CPG-je ne sais toujours pas ce que c’est-) de ces recommandations 2010 mangeaient chez Sanofi, nous nous sommes demandés quel pouvait bien être leur destin.

Nous nous demandions aussi comment l’ESC avait réagi devant ce fiasco qui mettait en exergue les relations entre ses experts et l’industrie.

Pour ceux qui ne se souviennent pas de l’histoire, voici quelques liens vers les notes où j’en avais parlé:

L’ESC a publié cette année une mise à jour des recommandations 2010. J’ai donc repris les déclarations d’intérêts (DOI en anglais) des auteurs de 2010 et 2012, et je les ai comparées:

Ces déclarations sont disponibles ici.

Je me suis particulièrement intéressé aux intérêts suivants: Sanofi (Multaq®/dronédarone), Bayer (Xarelto®/rivaroxaban), BMS (Eliquis®/Apixaban) et Boehringer-Ingelheim (Pradaxa®/dabigatran). J’ai aussi noté l’absence de lien d’intérêt.

Je me suis intéressé à Sanofi, comme bruit de fond (Mouhahahahaha), et les autres car les trois nouveaux anticoagulants cités sont la grande nouveauté des recommandations 2012.

Soixante-six personnes ont contribué à la rédaction des recommandations en 2010, ils n’étaient plus que 50 en 2012. Néanmoins 37 auteurs ont été reconduits dans leurs fonctions, et la version 2012 a vu l’arrivée de 13 nouveaux experts. Un seul sur les treize a déclaré l’absence de liens d’intérêt.

En 2010, 22 auteurs ne décrivaient pas de liens d’intérêts avec l’objet des recommandations, soit 33%. En 2012, ils étaient 5 sur 50, soit 10%.

En 2010, 23 auteurs sur 66 émargeaient chez Sanofi, soit 35%. Ils étaient 16 sur 50, soit 32% en 2012.

En 2010, 4/66 (6%) émargeaient chez Bayer. Ils étaient 21/50 (42%) en 2012.

En 2010, 12/66 (18%) émargeaient chez Boehringer-Ingelheim. Ils étaient 19/50 (38%) en 2012.

En 2010, 5/66 (8%) émargeaient chez BMS. Ils étaient 13/50 (26%) en 2012

Conclusions ?

« Étonnamment », les liens d’intérêt des auteurs des recommandations de l’ESC sur la prise en charge de la fibrillation auriculaire en 2010 et 2012 se font avec les laboratoires dont les molécules sont mises en exergue. En 2010, c’était Sanofi et la dronédarone et en 2012, Bayer/Boehringer-Ingelheim/BMS pour les nouveaux anticoagulants. Sanofi se maintient bien, néanmoins.

« Malheureusement », la notion d’indépendance des experts semble être une parfaite terra incognita à l’ESC, puisque la proportion des auteurs sans aucun lien d’intérêt est passée de 33% à 10% entre 2010 et 2012.

Les recommandations de l’ESC continuent à être rédigées par des experts qui ont très majoritairement des liens financiers avec l’industrie.

Est-ce satisfaisant ?

Peut-on avoir confiance en elles?

Rien n’a changé, donc, business as usual.

C’est bien dommage.

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Si vous voulez vous aussi vous amuser avec l’ESC (faire des petits graphiques, vérifier mes calculs…), le fichier Excel 2007 utilisé est téléchargeable ici: recos ACFA.

Un combat sanglant

Tiens, c’est marrant, mais ce tweet de theheart.org vient juste de tomber:

Il s’agit d’un commentaire d’un abstract qui semble montrer que le dabigatran « dans la vraie vie » n’est pas forcément facile à manier.

Dosage of dabigatran was 150 mg twice daily in all patients except for two who received 75 mg twice daily. The mean treatment time for dabigatran was 3.9 months. During the warfarin treatment period, time in therapeutic range was 70%.

Results showed that during the warfarin treatment period, there was one event (0.88%) necessitating drug discontinuation—the patient was hospitalized because of a high INR. This compared with 13 events (11.5%) in the dabigatran treatment period. These included one treatment-related death (GI bleed), four other bleeding episodes (two GI bleeds, one rectus sheath hemorrhage, one intracranial hemorrhage associated with trauma), one deep venous thrombosis, one atrial thrombus, one transient ischemic attack, one skin rash, and four patients with GI symptoms.

These adverse reactions were more common in older patients and in females. The mean age of patients experiencing complications on dabigatran was 73.4 years, compared with 66.5 years for the whole population. And women represented 29% of the overall population, but 71% of patients with complications.

On retrouve toujours les mêmes problèmes qu’en Nouvelle-Zélande, c’est à dire une prescription trop enthousiaste chez des patients largement moins surveillés que dans les essais cliniques: patients âgés, faibles poids (femmes?), dosages non adaptés (110mg vs 150mg)…

L’âge des patients qui ont plus de problèmes (73.4 ans) n’est pourtant pas beaucoup supérieur à celui des patients de RE-LY (D110:71.4±8.6, D150:71.5±8.8, W:71.6±8.6)…

L’auteur de l’abstract pointe le souci de surveillance:

« The problem with dabigatran is that it has been presented as a ‘fire-and-forget’ medicine. That is, the doctor can write a prescription and not think about it again. But anticoagulation is not like that. Just because patients on dabigatran don’t need to have regular INR measurements doesn’t mean they don’t need monitoring. »

L’auteur principal de RE-LY se défend comme il peut:

« These experiences in a highly selected group of patients are vastly different from the results with dabigatran in the randomized RE-LY trial and from the much lower rate of spontaneous worldwide reports on side effects during the more than 700 000 patient-years of treatment with dabigatran in real life over the past years. Still, these observations emphasize that the risk of side effects with dabigatran is largest in elderly patients and in patients with reduced renal function. In contrast to what was used in the patients presented in the poster, such patients should be prescribed the lower dabigatran 110-mg twice-daily dose, and it is very unfortunate that this dose is unavailable in some countries. The presented experiences also emphasize the need for other alternative oral anticoagulants, as it is rather tricky to switch from warfarin and back, but considerably simpler to switch between the new oral anticoagulants if needed because of side effects or other problems with tolerance or compliance. »

En gros, la vraie vie n’est pas encore la vraie vie, et il faut faire attention à nos prescriptions.

Bon, ok, rien de bien neuf sous le soleil.

Détail rigolo, pour qui roule l’auteur de l’abstract?

Rivaroxaban? Apixaban?

Bah pas du tout, pour un labo qui commercialise entre autres des kits d’INR ou des algorithmes de gestion d’INR:

J’ai d’ailleurs reçu le 4 mai un gentil courrier d’une boite travaillant pour Alere® me faisant part de l’existence de cet abstract (je l’avais balancé sans le lire):

Le monde de l’anticoagulation est sans pitié: Père, gardez-vous à droite ! — Père, gardez-vous à gauche ! (Philippe le Hardi, Poitiers 19/09/1356, ça a aussi beaucoup saigné ce jour là…)

Les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran et rivaroxaban) dans la fibrillation auriculaire

L’Afssaps a publié une mise au point intéressante sur l’utilisation des nouveaux anticoagulants, Pradaxa® (dabigatran) et Xarelto® (rivaroxaban) dans la fibrillation auriculaire.

L’idée est de pondérer une communication des laboratoires qui serait susceptible être un peu trop enthousiaste.

J’utilise un conditionnel, qui plus est avec des pincettes, car chacun sait qu’en France l’industrie pharmaceutique est notoirement la plus éthique au monde et qu’une nouvelle Nouvelle-Zélande ne pourrait pas être possible chez nous. En effet, le LEEM, armé de son bouclier, charte de la visite médicale, et de son épée d’airain, le Codeem, veille sur nos patients avec son regard acéré de faucon.

Le document de la défunte Afssaps est clair, net et assez pragmatique dans ses conduites à tenir (petit conflit d’intérêt, mon groupe a participé à la relecture de ce document).

Ce texte insiste beaucoup sur les situations à risque, en fonction de la molécule utilisée:

  • sujet âgé (> 75 ans),
  • insuffisance rénale (attention au MDRD+++),
  • faible poids corporel,
  • certaines comorbidités associées à un risque hémorragique élevé,
  • certaines interactions médicamenteuses

Autre message important, vous ne serez pas un assassin si vous ne passez tous vos patients fibrillants avec des AVK sous ces nouveaux anticoagulants:

Il n’y a pas d’argument pour changer le traitement d’un patient stabilisé sous AVK.

Si j’ai le courage, dans la journée, on lira ensemble l’étude EINSTEIN-PE.