ARISTOTLE: Apixaban et fibrillation auriculaire

L’apixaban (ELIQUIS®. BMS) est le troisième représentant de la famille des « Nouveaux Anticoagulants Oraux » (NAC ou NACO). Comme le rivaroxaban, il s’agit d’un inhibiteur direct du Xa. Les études qui ont permis l’obtention de son AMM aux EU et chez nous dans la prévention des accidents thrombo-emboliques dans la fibrillation auriculaire, sont AVERROES et ARISTOTLE. Je vais à peine évoquer AVERROES qui compare apixaban et aspirine chez les patients contre-indiqués aux AVK pour me concentrer sur ARISTOTLE.

Pour résumer les épisodes précédents, je dirais match nul entre AVK et NAC dans la fibrillation auriculaire dans le cas du dabigatran et du rivaroxaban. En fait, aucune donnée ne m’a convaincu de la supériorité des NAC et je continue en pratique à prescrire/conseiller la prescription des AVK, sauf cas particulier.

ARISTOTLE est une énorme étude multicentrique, randomisée en double aveugle de 18201 patients suivis sur une durée moyenne de 1.8 ans. Les auteurs ont prévu d’effectuer une étude de type non-infériorité, mais vous verrez que les données leur ont permis de passer en étude de supériorité. Bien entendu, tout cela était prévu au protocole. Nous sommes entre gens de bonne compagnie.

I. Quel est le résultat mis en avant par les auteurs?

Un traitement par apixaban est supérieur à la warfarine pour prévenir les accidents cérébraux (ischémiques ou hémorragiques) et systémiques. Il a engendré moins de saignements et une mortalité moindre a été observée dans le groupe apixaban.

II. Interprétation critique

1) Validité interne

  • Réalité statistique du résultat

Les auteurs ont choisi un critère primaire composite d’efficacité:

  • accident vasculaire cérébral (hémorragique ou ischémique) ou embolie systémique.

La comparaison entre le groupe apixaban et le groupe traitement conventionnel montre pour le critère primaire d’efficacité un risque relatif à 0.79, pour un intervalle de confiance à 95% compris entre 0.66 et 0.95, p<0.001 pour la non-infériorité et p=0.01 pour la supériorité.

Un autre critère est mis en avant, celui de la sécurité qui compare les saignements majeurs. Bien que qualifié de « primary safety outcome », je ne pense pas qu’il faille l’analyser comme étant un co-critère principal. En tout cas, dans la déclaration de BMS à clinicaltrials.gov, il n’est pas considéré comme tel.

Pour ce critère, le risque relatif est à 0.69, pour un intervalle de confiance à 95% compris entre 0.6 et 0.8, p<0.001.

Le risque alpha est contrôlé par la pratique de tests hiérarchisés pré-spécifiés (ne me demandez pas ce que c’est)

  • Contrôle des biais

Prise en compte des facteurs de confusion:

Il existe un groupe contrôle contemporain représenté par le bras traitement conventionnel (warfarine).

Prise en compte du biais de sélection:

L’essai est randomisé selon une procédure centralisée informatisée, via d’un serveur téléphonique interactif. Il n’existe pas de différences entre les deux groupes à l’inclusion.

Insu:

L’essai est réalisé en double aveugle.

Les arrêts de traitement, les déviations par rapport au protocole et les traitements concomitants ont été correctement documentés et recueillis.

Sorties d’essai, biais d’attrition:

Le nombre des perdus de vue est faible: 51 dans le groupe apixaban, 39 dans le groupe warfarine. 32 patients n’ont pas reçu le traitement adéquat dans le groupe apixaban, 29 dans le groupe warfarine. On note 35 perdus de vue dans le groupe apixaban et 34 dans le groupe warfarine. 92 patients ont retiré leur consentement dans le groupe apixaban, 107 dans le groupe warfarine. 2310 patients du groupe rivaroxaban (25.3%) et 2493 dans le groupe warfarine (environ 27.5%) ont arrêté précocement le traitement. C’est un peu plus que dans ROCKET-AF.

Même remarque que pour cette dernière: ça aurait été sympa de mettre le flow-chart dans le papier du NEJM, et pas uniquement dans le Supplementary Material

  • Validité méthodologique:

L’hypothèse de l’efficacité de l’apixaban sur les patients inclus dans l’étude est issue d’une démarche hypothético-déductive. Le rivaroxaban a montré une efficacité dans l’étude AVERROES contre l’aspirine, chez des patients porteurs d’une fibrillation auriculaire, et chez qui les AVK étaient contre-indiqués.

2) Validité externe

A ce jour, ARISTOTLE reste le seul essai étudiant l’efficacité de l’apixaban contre la warfarine chez les patients en fibrillation auriculaire. Cet essai s’insère néanmoins avec ROCKET-AF dans les essais comparant l’efficacité des anti Xa.

3) Pertinence clinique

    • Critères de jugement

Les auteurs ont choisi un critère primaire composite:

  • accident vasculaire cérébral (hémorragique ou ischémique) ou embolie systémique

Et des critères secondaires:

  • mortalité toute cause
  • infarctus du myocarde
  • un critère « principal » de sécurité: saignements majeurs
  • Critère composite de sécurité: saignements majeurs, saignements significatifs non majeurs
  • Autres critères de sécurité: saignements toute causes, anomalies hépatiques

Ces critères ont été alloués par un comité indépendant ne connaissant pas la répartition des patients.

  • Taille de l’effet

Le risque relatif observé pour le critère principal composite est de 0.79 avec un intervalle de confiance à 95% entre 0.66 et 0.95 (p=0.001 pour la supériorité).

La diminution relative moyenne du risque sous apixaban est de 21%, au mieux de 34%, au pire de 5%. Pour ce critère, l’apixaban est significativement supérieur par rapport à la warfarine.

Je note aussi un critère secondaire d’efficacité intéressant: la mortalité toute cause qui est significativement moindre, d’un-dernier-souffle, dans le groupe apixaban: risque relatif à 0.89 (0.8-0.998), p=0.047.

  • Patients inclus

Les critères d’inclusions étaient les suivants: Homme ou femme de 18 ans ou plus avec une fibrillation auriculaire avec au moins un des facteurs suivants:

  • Antécédent d’accident ischémique cérébral, d’accident cérébral transitoire, d’accident embolique systémique d’origine cardiaque.

  • insuffisance cardiaque ou FEVG inférieure ou égale à 40%,

  • antécédent d’accident ischémique cérébral, d’embolie systémique d’origine cardiaque

  • HTA,

  • âge supérieur ou égal à 75 ans,

  • diabète.

Vous aurez remarqué que ces points, comme dans ROCKET-AF regroupent les critères CHADS2. Les auteurs ont bien naturellement cherché à recruter des patients avec un risque embolique suffisant. Malgré cela, le CHADS2 des groupes apixaban et warfarine sont à 2.1+/-1, bien moins que dans ROCKET-AF où les CHADS2 sont à 3.48 dans le groupe rivaroxaban, et 3.46 dans le groupe warfarine. En fait, ces patients sont superposables à ceux de RE-LY en terme de risque thrombo-embolique.

Les critères d’exclusion étaient les suivants:

  • RM modéré à sévère
  • Prothèse valvulaire
  • AIT dans les 7 jours précédents
  • Nécessité d’un traitement par aspirine>165 mg/ jours ou d’une bithérapie aspirine+clopidogrel
  • Clairance inférieure à 25 (ou créatininémie >221 microMol/L)

Ces critères, et les critères diagnostiques des différents évènements étudiés me semblent pertinents.

  • Traitements comparés:

L’essai comparait une stratégie conventionnelle: warfarine avec un INR cible entre 2 et 3 et apixaban à 5mg*2 par jour ou 2.5mg*2 pour les patients ayant au moins deux critères parmi les suivants:

  • 80 ans ou plus
  • 60 kg ou moins
  • Créatininémie supérieure à 133

Les patients sous AVK étaient dans l’intervalle thérapeutique (INR 2.0-3.0) durant 66% du temps (bien meilleur que les 55% de ROCKET-AF), comparable au 64.4% de RE-LY.

  • Traitements concomitants

Aucune différence significative entre les deux groupes.

  • Effets indésirables

L’analyse des évènements hémorragiques montre une différence sur le critère principal de sécurité, les saignements majeurs: 0.69 (0.6-0.8); p<0.001. Soit une diminution relative moyenne du risque de 31%. En comparaison avec ROCKET-AF, les saignements sont moindres, même dans le groupe warfarine, ce qui correspond à une population à moindre risque.

III. Conséquences de ce travail pour la pratique médicale.

ARISTOTLE me paraît être la plus convaincante des grandes études sur les NAC chez les patients porteurs d’une fibrillation auriculaire. La qualité de sa réalisation et la supériorité avec une diminution moyenne du risque relatif de 21% pour le critère primaire me plaisent bien. La diminution de mortalité me fait moins rêver, mais bon, je ne vais pas faire la fine bouche. Le risque relatif des hémorragies majeures est diminué de 31% en moyenne dans le groupe apixaban par rapport au groupe warfarine. Il s’agit néanmoins d’un critère secondaire.

Bref, si je devais choisir un NAC, ce serait plutôt l’apixaban. Bon, maintenant, le problème principal des NACs reste entier: l’absence de traitement permettant d’antagoniser leur effet anticoagulant. J’ai un peu musardé, les interactions ne paraissent pas rédhibitoires, et l’utilisation de l’apixaban semble être un peu moins délicate en cas d’insuffisance rénale (attention clairance>25 quand même!). Le coût sera sûrement stupéfiant, je présume égal aux autres NACs.

Je n’ai pas de texte bien rigolo à vous faire lire pour vous récompenser de votre lecture. Juste cet article de theheart.org ou les supporters du dabigatran l’ont un peu mauvaise et font preuve de pas mal de mauvaise foi:

However, RE-LY investigator Dr Salim Yusuf (McMaster University, Hamilton, ON) pointed out to heartwire that although the ARISTOTLE results were very good, apixaban did not show a reduction in ischemic stroke, whereas the 150-mg dabigatran dose in RE-LY did. He said he would position the ARISTOTLE result « somewhere in between the two doses of dabigatran in RE-LY. »

Comme toujours, vos remarques seront les bienvenues.

Auteur : Jean-Marie Vailloud

Cardiologue de formation, je suis aussi l'administrateur du blog Grange Blanche.

14 thoughts on “ARISTOTLE: Apixaban et fibrillation auriculaire”

  1. Pour la réduction de la mortalité totale: IC 95% RR 0.81-0.998 P= 0.046. C’est de justesse non?
    * l’investigateur précise avoir recherché le devenir des patients ayant retiré leur consentement ; et finalement il n’a pas retrouvé cette information pour 199 d’entre eux et il faut examiner le flow chart pour s’en rendre compte… (tu la dis). On peut regretter de n’avoir aucun commentaire ni aucune explication sur ce fait dans le texte. Ce ne sont pas des vrais perdus du vu, non? Un retrait de consentement est une démarche volontaire, non? Le diagnostic vivant ou mort c’est facile à faire, non?

    * il recense dans le texte les vrais perdus de vue : 35 dans le groupe APIXABAN et 34 dans le groupe WARFARINE. Dont acte.

    * Il ne signale pas dans le texte la rubrique « other » avec un effectif de 53 patients dans le groupe APIXABAN et de 59 patients dans le groupe WARFARINE pour lesquels la donnée de mortalité n’est pas disponible. Ces données manquantes posent questions mais sont occultées dans le texte et on ne retrouve aucun commentaire ni aucune explication sur ce fait.

    * au total 380 patients pour lesquels la donnée de mortalité n’est pas disponible à comparer à l’effectif de mortalité totale dans l’essai de 603+669 = 1272 patients décédés.

    * dans la discussion on se raccroche à l’essai AVERROES pour insister sur la baisse de mortalité (NS) en cohérence externe mais on ne discute pas du tout les critiques et réserves que l’on peut émettre pour le présent essai.

    On peut supposer que les retraits de consentement du groupe WARFARINE restent à la WARFARINE et ceux du groupe APIXABAN vont switcher (donc plus de risque… dont celui de mourir…. euh j’exagère peut être un peu…).

    Si je fais l’épreuve du biais maximum je trouve: un effet délétère….
    RR 1.17 [1.06-1.29] p = 0.002.

    Bon j’exagère beaucoup ou je me trompe beaucoup? Encore des progrès à faire…

  2. Merci Jean-Marie pour ce super boulot. Tu vas finir par me donner envie de faire un DU de stats (dès que je saurais vraiment faire de l’écho coeur😉 )…

    Petite question : peut-tu nous expliquer en quelques mots comment on fait pour conserver le double aveugle avec la gestion de l’INR ? Les INR factices, les trucs sioux, toussa toussa, merci.

    1. Je n’ai pas de détail précis. Mais le labo rend un INR déterminé par un programme qui simule ses fluctuations selon un algorithme qui prend en compte les paramètres du patient, les doses successives d’AVK…

  3. merci une fois de plus pour le boulot qui servira de parfait aide mémoire sur le sujet§
    au bout de 3 mois de commercialisation des autres je suis déjà terrifié par l’importance du mésusage( valvulaires,insuffisants rénaux, méconnaissance indication 2 formes dabi) et la facilité avec laquelle des confrères peu impliqués sur la prise en charge quotidienne au long cours ( chir,anesth..) switchent des traitements avk globalement corrects

  4. + 1 sur les mes chers collègues gaziers sans compter les petites giclées d’AINS pré/per-/Post opératoires chez des personnes âgées et certains sous IEC… Mixture du diable.

    1. ben voilà, je disparais 48h et nous casse du sucre sur le dos !

      En préambule, j’aimerais rappeler qu’en général quand on dit des généralités on peut raconter n’importe quoi😉

      1) Les anesthésistes sont certainement pas les premiers à prescrire des AVK, et encore moins des NAO. On est même plutôt du genre mauvais élève casse-pied à renvoyer à la maison avec des HBPM en hypo. Et quand les catastrophes avec les NAO arrivent, c’est pour la gueule du patient et des gaziers de garde. cf http://www.nfkb0.com/2012/09/15/cest-pas-de-la-blague-irl/

      2) Pour opérer les gens on est bien obligé de faire des relais, je vous invite à venir enchainer les cartes PTU au bloc avec les patients victimes d’accidents des anticoagulants, c’est très rigolo de colorier des ronds dans des cases avec du sang. On fait ce qu’on peut.

      3) On est élevé dans la crainte des AINS, à tel point que dans mon Grand Hôpital Universitaire (amen) on oublie que le ketoprofène peut rendre *ponctuellement* des services intéressants en terme d’analgésie.

      4) on arrête majoritairement les IEC et ARA 2 en préop. La reprise préop per os est rapide quand tout va bien mais prudente pour la chirurgie lourde

      Bref, merci de ne pas généraliser des expériences personnelles malheureuses récentes (c’est ce que je liens en diagonale)

  5. Ce qui me chagrine avec cette étude c’est que le critere primaire de jugement, basé sur les AVC, est largement tiré par les AVC hémorragique. Autrement dis, l’apixaban diminue nettement les AVC hémorragiques -ce qui est pour moi un argument de tolérance et non d’éfficacité- et ne fait pas mieux sur les AVC ischémiques -ce qui est pour moi la vraie éfficacité-. En gros je considere que l’apixaban ne permet pas une meilleure éfficacité que la Warfarine mais permet une meilleure tolérance.
    Qu’en penses vous ?

    1. J’ai fait un petit graphique pour illustrer: http://wp.me/aoaPc-3gM
      L’AVC ischémique ou incertain ne sort pas (comme les embolies systémiques, d’ailleurs). Mais AVC toutes causes et AVC hémorragiques sortent en faveur de l’apixaban.
      Ça ne me choque pas plus que cela car ce critère combiné est une espèce de bénéfice clinique net qui associe bénéfices+effets secondaires. Et comme les effets secondaires sont particulièrement graves, ça reste à mon avis pertinent.
      http://wp.me/aoaPc-3gN

  6. impressionnant ce boulot d’épluchure d’études. Personnellement j’ai délégué ce travail à Prescrire. En tout cas on ne peut pas dire qu’il n’y plus d’activité sur ce blog , même si les stat du jour montrent le contraire. Fodré aussi évaluer la longueur des billets , leur qualité , leur forme , leur couleur , etc…

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