Fluindione et warfarine

Cela fait des années que je lis la Revue Prescrire, et ça fait des années qu’elle rabâche qu’il faut plutôt prescrire de la warfarine que de la fluindione.

J’en avais même parlé ici en 2011.

La raison principale en est le risque  de néphropathie tubulo-interstitielle immunoallergique liée à la prise de fluindione.

En mai 2014, le comité technique (CT) de pharmacovigilance de l’ANSM a rapporté les résultats dune étude du CRPV de Lyon (cocorico, et amitiés à Thierry Vial) sur les risques non-hémorragiques des AVK:

Les atteintes les plus fréquemment rapportées sont dermatologiques (36,6%) et rénales (33,3%). La warfarine se distingue par une incidence plus élevée d’EI dermatologiques (58,3% des cas vs 32.8% pour la fluindione). En revanche, les atteintes rénales sont plus fréquentes avec la fluindione (36,7% des cas vs. 12,5% des cas avec la warfarine).
Le taux de notification estimé pour l’ensemble des EI d’intérêt est de 1,27/ 10 000 patients pour l’acénocoumarol, 2,8/ 10 000 patients pour la fluindione et 1,9/10 000 patients pour la warfarine. 

La fluindione possède un profil de risque moins bon que les autre AVK et pourtant, c’est cette molécule qui est majoritairement prescrite en France.

La très nette prépondérance des prescriptions de fluindione en France parmi l’ensemble des antivitamines K (environ 80%) paraît donc particulièrement discutable en raison de ce profil particulier d’EI de ce médicament qui n’apporte pas d’avantage démontré par rapport à la warfarine.

Cette prédominance de prescription sur le marché français n’atteint pas 80%. En 2013, la fluindione représentait 66% des boites vendues, contre 26% pour la warfarine, et 8 % pour l’acénocoumarol). (Source)

Le rapport souligne aussi la gravité de l’atteinte rénale liée à la prise de fluindione:

Pour la fluindione, la sévérité de l’atteinte est quasi constante (stade ≥ 3A) avec un DFG médian de 11,5ml/min. Des facteurs de risque (IRC, hypertension artérielle, diabète, artérite, sepsis) sont associés dans 87% des cas. L’atteinte a évolué vers la guérison ou une amélioration dans 45% des cas avec la fluindione et dans 1 cas sur 3 avec la warfarine. Elle a persisté dans 43% des cas avec la fluindione et dans 2 cas sur 3 avec la warfarine. Deux décès ont été rapportés avec la fluindione. Dans 35 cas avec la fluindione, la biopsie rénale retrouvait un aspect de néphropathie tubulo-interstitielle immunoallergique.
On retrouve 59 cas « purs » (77%) avec la fluindione et 2 sur 3 avec la warfarine. La notion d’une réintroduction positive est identifiée dans 8 cas avec la fluindione.
Ces atteintes rénales sont soit isolées soit associées à des signes d’hypersensibilité (16 cas pour la fluindione, avec toutefois un score Regiscar ≤ 2).
A noter que 45 patients ont bénéficié d’une prise en charge spécifique (dont 44 sous fluindione):
– Epuration extrarénale (EER) dans 9 cas (dont un patient ayant nécessité 8 séances d’EER) ;
– Corticothérapie systémique dans 41 cas (dont 5 associés à une EER) ;
– Hémodialyse chronique dans 2 cas.

Cette gravité est notamment liée à la méconnaissance de cet effet secondaire qui entraîne un diagnostic très tardif de l’imputabilité de la fluindione.

Comme je le notais en 2011:

Le tableau apparait de 2 à 6 semaines après une primo-introduction, parfois plus, plus rapidement en cas de ré-introduction. On observe parfois de la fièvre, parfois un syndrome cutané, plus rarement des arthralgies. Ce tableau peut alors évoquer un processus allergique systémique. La clinique est dominée par une altération de l’état général, un syndrome oedemateux secondaire à une altération sévère de la fonction rénale. On note souvent une hyperéosinophilie. En général, personne ne pense à la fluindione.

La lecture du compte-rendu du CT est passionnante car on sent bien que ses membres aimeraient bien faire quelque chose pour favoriser la warfarine, mais la position dominante « atavique » de la fluindione et d’autres considérations plus pratiques/politiques les troublent:

L’ANSM pourrait inciter à l’utilisation de la warfarine en première intention, sans changer le traitement des patients déjà équilibrés sous fluindione pour autant, afin de minimiser les risques non-hémorragiques spécifiques à la fluindione.[…]

Même si ces risques spécifiques à la fluindione sont reconnus, il apparaît nécessaire de favoriser la prescription des coumariniques, en particulier la warfarine, compte tenu de sa longue demi-vie. Le CRPV rapporteur a proposé la réévaluation du rapport B/R de la fluindione. Cependant, un des arguments donnés pour ne pas remettre en question ce rapport bénéfice/risque est qu’il existe des patients plus faciles à équilibrer sous fluindione que sous warfarine. Certains articles ont été publiés à ce sujet, mais ils sont contradictoires. Le second argument donné est le risque de report de prescriptions vers les anticoagulants oraux directs (AOD) en cas de retrait de la fluindione.[…]

A noter que la fluindione, qui représente 80% des prescriptions d’AVK, est bien connue et les prescripteurs sont habitués à son maniement. Les membres du CTPV ont ainsi exprimé leur inquiétude quant aux dangers liés à un changement brutal de pratique en cas de retrait de la fluindione du marché. Cependant, le risque d’erreur médicamenteuse lié à l’utilisation du Previscan® est également important du fait de la complexité des schémas posologiques.

En attendant une décision de la HAS/ANSM, je me suis lancé récemment dans la primo prescription de warfarine. Le seul argument qui me retenait encore, la bonne connaissance du maniement de la fluindione par les prescripteurs ne me paraît plus suffisant.

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Fluindione : atteintes cutanées et rénales graves d’origine immunoallergique. Rev Prescrire 2015 ; 35 (379) : 354

Bon usage des médicaments antivitamine K
(AVK). Actualisation – Juillet 2012. ANSM

Prise en charge des surdosages en antivitamines K, des situations à risque hémorragique et des accidents hémorragiques chez les patients traités par antivitamines K en ville et en milieu hospitalier. HAS 2008 (un excellent guide pratique+++)

Une histoire de petite pilule blanche (2)

Ce matin, ce tweet m’a appris que Merck Serono a modifié le conditionnement du Préviscan® en identifiant clairement le produit au dos de chaque alvéole prédécoupé du blister:

blister PVC

J’en avais parlé ici en mai 2011. Ce sera donc bien mieux que ça, non?

face

Mais cette histoire est plus ancienne et date au minimum de mars 2010.

Pour mémoire, le commentaire du Dr Jouaret de Merck Serono et la réponse que m’avait faite le guichet des erreurs médicamenteuses de l’ANSM à la même époque.

ROCKET-AF

Bon, on va encore parler de Xarelto® (rivaroxaban, Johnson & Johnson, Bayer).

Comme vous le savez, il s’agit d’un nouvel anticoagulant (NAC), un inhibiteur du facteur Xa pour être plus précis. J’en avais parlé ici, pour l’étude EINSTEIN-PE qui l’évaluait dans la prise en charge de l’embolie pulmonaire.

ROCKET-AF est un essai publié dans le NEJM qui compare l’efficacité du rivaroxaban et de la warfarine dans la fibrillation auriculaire non valvulaire. J’avais parlé du dabigatran, un inhibiteur direct de la thrombine (Pradaxa®, Boehringer-Ingelheim) dans la même indication ici et ici. Ces deux traitements ont une AMM européenne, mais un troisième protagoniste, l’apixaban (Eliquis®, BMS) pointe le bout de son nez…

Ces trois laboratoires (bientôt quatre avec Daiichi Sankyo et son edoxaban) font évidemment tout pour gagner ce marché gigantesque et déversent en conséquence des sommes probablement considérables sur les journaux médicaux, médecins, sites internet, agences de communication…

On entend et on lit donc un peu tout et n’importe quoi sur ce sujet. Un seul point commun les unit, un ennemi commun, le poison à rat, les AVK.

Je me suis donc dit que j’allais me faire ma propre idée, d’autant plus que mes correspondants généralistes me demandent assez souvent de faire le switch AVK/NAC, que j’entends des histoires terribles de saignement, mais que d’un autre côté, on dit que les AVK sont finis…

Bref, je vais essayer d’y voir clair…

ROCKET-AF est une gigantesque étude multicentrique, randomisée en double aveugle incluant 14264 patients.

I. Quel est le résultat mis en avant par les auteurs?

Un traitement par rivaroxaban est non inférieur à la warfarine pour la prévention d’un accident vasculaire cérébral ou d’une embolie systémique chez les patients porteurs d’une fibrillation auriculaire. Il n’y a pas de différence entre les groupes pour le risque de saignements majeurs. Néanmoins, les saignements intra-cérébraux et les saignements mortels sont moins fréquents dans le groupe rivaroxaban. 

II. Interprétation critique

1) Validité interne

  • Réalité statistique du résultat

Les auteurs ont choisi un critère primaire composite d’efficacité:

  • accident vasculaire cérébral (hémorragique ou ischémique) ou embolie systémique

La comparaison entre le groupe rivaroxaban et le groupe traitement conventionnel montre une non-infériorité pour ce critère primaire avec un risque relatif à 0.79, pour un intervalle de confiance à 95% compris entre 0.66 et 0.96. La marge de non-infériorité était à 1.46, et p<0.001. Les auteurs ont prévu une analyse en non-infériorité, mais se sont donné la possibilité d’une étude de supériorité, au cas où… Ils ont aussi prévu une analyse que je n’ai pas trop compris:

If noninferiority was achieved in the primary analysis, a closed testing procedure was to be conducted for superiority in the safety population during treatment, which included patients who received at least one dose of a study drug and were followed for events, regardless of adherence to the protocol, while they were receiving the assigned study drug or within 2 days after discontinuation (group B in Fig. 1 in the Supplementary Appendix).

Cette analyse est vite passée sous silence par les auteurs, mais a été reprise par les commentateurs puisqu’elle a eu le bon goût de montrer une supériorité du rivaroxaban.

  • Contrôle des biais

Prise en compte des facteurs de confusion:

Il existe un groupe contrôle contemporain représenté par le bras traitement conventionnel (warfarine).

Prise en compte du biais de sélection:

L’essai est randomisé selon une procédure centralisée informatisée, via d’un serveur téléphonique interactif. Il n’existe pas de différences entre les deux groupes à l’inclusion.

Insu:

L’essai est réalisé en double aveugle. Je note avec plaisir l’utilisation de placebo de warfarine avec la génération d’INR factices afin de préserver le double insu.

Les arrêts de traitement, les déviations par rapport au protocole et les traitements concomitants ont été correctement documentés et recueillis.

Sorties d’essai, biais d’attrition:

Le nombre des perdus de vue est remarquablement faible: 18 dans le groupe rivaroxaban, 14 dans le groupe warfarine, sur 14264 patients! Par contre, 23.7% (1691 patients) des patients du groupe rivaroxaban et 22.2% (1584) dans le groupe warfarine ont arrêté précocement le traitement.

Ah oui, Messieurs les auteurs, ça aurait été sympa de mettre le flow-chart dans le papier du NEJM, et pas uniquement dans le Supplementary Material

  • Validité méthodologique:

L’hypothèse de l’efficacité du rivaroxaban sur les patients inclus dans l’étude est issue d’une démarche hypothético-déductive. Le rivaroxaban a montré une efficacité dans les indications suivantes: prévention des accidents thrombo-emboliques en chirurgie orthopédique (programme RECORD), d’une thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire  (programme EINSTEIN). Le but de l’étude est clairement indiqué dans les méthodes.

2) Validité externe

A ce jour, ROCKET-AF reste le seul essai étudiant l’efficacité du rivaroxaban chez les patients en fibrillation auriculaire.

3) Pertinence clinique

    • Critères de jugement

Les auteurs ont choisi un critère primaire composite:

  • accident vasculaire cérébral (hémorragique ou ischémique) ou embolie systémique

Et des critères secondaires:

  • un critère composite: accident cérébral, embolie systémique, décès de cause cardio-vasculaire
  • un critère composite: accident cérébral, embolie systémique, décès de cause cardio-vasculaire, infarctus du myocarde
  • chaque critère individuel des deux critères composites cités
  • un critère principal de sécurité: saignements majeurs et non majeurs mais cliniquement significatifs

Les saignements intra-cérébraux sont inclus à la fois dans le critère d’efficacité principal et dans le critère de sécurité principal.

Ces critères ont été alloués par un comité indépendant.

  • Taille de l’effet

Le risque relatif observé est de 0.79 avec un intervalle de confiance à 95% entre 0.66 et 0.96 (p<0.001).

La diminution relative moyenne du risque sous rivaroxaban est de 21%, au mieux de 34%, au pire de 4%.
En per-protocole, le nombre d’évènements du critère primaire dans le groupe rivaroxaban est de 188 (1.7%/an), contre 241 (2.2%/an) dans le groupe warfarine (p<0.001 pour la non-infériorité).

En analyse en intention de traiter, le nombre d’évènements du critère primaire dans le groupe rivaroxaban est de 269 (2.1%/an), contre 306 (2.4%/an) dans le groupe warfarine (p<0.001 pour la non-infériorité, p=0.12 pour la supériorité).

Le critère de non-infériorité est atteint car le risque relatif observé est inférieur à la marge de non-infériorité qui a été fixée à 1.46. Le choix de cette marge est bien explicitée dans le protocole, et ne paraît pas particulièrement scandaleux.

  • Patients inclus

Les critères d’inclusions étaient les suivants:

  • Homme ou femme de 18 ans ou plus avec une fibrillation auriculaire non-valvulaire.

  • Antécédent d’accident ischémique cérébral, d’accident cérébral transitoire, d’accident embolique systémique d’origine cardiaque ou au moins deux facteurs de risque parmi les suivants:

    • insuffisance cardiaque ou FEVG inférieure ou égale à 35%,
    • HTA,
    • âge supérieur ou égal à 75 ans,
    • diabète.


Vous aurez remarqué que le dernier point regroupe les critères CHADS2. Les auteurs ont bien naturellement cherché à recruter des patients avec un risque embolique élevé. De fait, le CHADS2 du groupe rivaroxaban est à 3.48, celui du groupe warfarine à 3.46.

Les critères d’exclusion étaient les suivants:

  • RM serré
  • Prothèse valvulaire
  • Choc électrique externe programmé
  • Fibrillation auriculaire avec une cause transitoire (EP, thyréotoxicose…)
  • Myxome ou thrombus OG
  • Endocardite infectieuse active
  • Saignement actif ou risque de saignement (chirurgie majeure récente…)
  • Antécédent de saignement intra-cranien, intra-oculaire, intra-medullaire, intra-articulaire
  • Anomalie chronique de la coagulation
  • Néoplasie ou malformation intra-cérébrale
  • Chirurgie majeure programmée
  • Plaquettes inférieures à 90000
  • TAS> ou égale à 180 mmHg, TAD> ou égale à 110 mmHg
  • Aspirine> 100 mg par jour
  • Clairance inférieure à 30

Ces critères, et les critères diagnostiques des différents évènements étudiés me semblent pertinents.

  • Traitements comparés:

L’essai comparait une stratégie conventionnelle: warfarine avec un INR cible entre 2 et 3 et rivaroxaban à 20mg*1 par jour (ou 15mg*1 par jour si clairance créatinine entre 30 et 49 ml/min)

Les patients sous AVK étaient dans l’intervalle thérapeutique (INR 2.0-3.0) durant 55% du temps. Cela est nettement moins bien que dans la plupart des essais récents. La HAS pointe cela dans son avis du 14/03/2012:

Le pourcentage de temps moyen passé par les patients recevant la warfarine dans l’intervalle thérapeutique (TTR) a été de 55,16% et le temps médian de 57,83%. Le TTR a été de 70,18 % pour l’intervalle d’INR compris entre 1,8 et 3,2.

Rappel : Le pourcentage moyen de temps passé dans la zone cible dans l’étude RELY (PRADAXA) avait été de 64,4 % (médiane 67 %) ce qui était proche des précédentes études où les patients avaient été traités par warfarine [SPORTIF-V (59%), SPORTIF III (66%), ACTIVE-W (64%), AMADEUS (63%) et AFFIRM (62%)].

Cela pose le gros problème du manque d’optimisation du traitement de référence dans les études de non infériorité.

Comme je l’ai déjà dit, beaucoup de sorties d’étude, entre 22 et 23% pour les deux groupes… Cela tend à égaliser l’effet des traitements dans les deux groupes.

Donc deux points négatifs qui diminuent un peu la pertinence de cette étude de non-infériorité.

  • Traitements concomitants

Autant de statine que d’aspirine dans les deux groupes

  • Effets indésirables

L’analyse des évènements hémorragiques ne montre pas de différence sur le critère composite principal de sécurité: 1475 (20.7%, soit 14.9%/an) dans le groupe rivaroxaban, et 1149 (20.3%, soit 14.5%/an) dans le groupe warfarine. HR à 1.03 (0.96-1.11), p=0.44. Ça saigne donc pas mal, de façon identique dans les deux groupes.

Les commentateurs mettent néanmoins en exergue les types de saignements pour lesquels le rivaroxaban fait mieux:

  • saignement « critique » (intra cavitaire, dont cérébral ou rétropéritonéal): 1.3% (91 évènements) contre 1.9% (133 évènements), 0.69 (0.53-0.91) p=0.007
  • saignement fatal 0.4% (27 évènements) contre 0.8% (55 évènements), 0.5 (0.31-0.79), p=0.003
  • saignement intra cérébral 0.8% (55 évènements) contre 1.2% (84 évènements), 0.67 (0.47-0.93), p=0.02

Ce ne sont que des critères secondaires, comme d’habitude ne l’oublions pas. Regardons aussi le faible nombre d’évènements dans chaque critère.

III. Conséquences de ce travail pour la pratique médicale.

L’étude ROCKET-AF me paraît méthodologiquement de bonne qualité. Je garde néanmoins en mémoire le nombre de sorties d’étude et l’INR assez peu optimal (pour une étude de cette taille) qui gâchent un peu le tableau. J’apprécie beaucoup le double aveugle et les INR factices alors que les auteurs de EINSTEIN-PE n’avaient pas fait cet effort. Le choix de la non-infériorité, dicté par des motifs économiques et stratégiques me semble aussi discutable que pour EINSTEIN-PE:

Les auteurs ont choisi de tolérer une moindre efficacité du rivaroxaban en échange d’une plus grande facilité d’emploi: pas de relai HBPM/AVK, pas contrôle d’INR, pas d’équilibration parfois délicate.

Mais, en fait, est-ce que le rivaroxaban est plus simple à utiliser?

[…], il faut aussi faire attention à la fonction rénale et aux interactions. En cas de surdosage symptomatique ou de nécessité d’une chirurgie non programmée, il n’existe pas d’antagoniste et la dialyse ne paraît pas être une panacée (Cf. les commentaires de cette note).

L’ANSM a récemment mis en garde les prescripteurs sur l’utilisation des nouveaux anticoagulants, dont le rivaroxaban.

Si on prend en compte tout cela, je ne suis pas certain que le maniement du rivaroxaban soit plus « simple » que HNF/HBPM puis AVK.

Pour moi, cela rend le choix d’un essai de non-infériorité problématique.

Comme pour EINSTEIN-PE, le bénéfice observé sur certains types de saignement a été largement mis en avant par les commentateurs. Mais je retiens de l’étude que le critère principal de sécurité est atteint de façon identique par la warfarine et le rivaroxaban. Le reste, c’est du secondaire…

Donc égalité globale en terme de diminution du risque embolique et en terme de risque hémorragique. Vous ne serez pas un assassin de vieilles dames si vous ne remplacez pas les AVK d’un patient, surtout bien équilibré, par du rivaroxaban. L’absence d’antagoniste et le coût de ce traitement peuvent aussi légitimement faire réfléchir.

Un peu de lecture pour compléter cette analyse:

N’hésitez pas à faire des remarques!

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Maintenant pour vous détendre, j’ai retenu deux articles bien rigolos:

L’information médicale comme on les aime, avec de toute évidence une intense recherche journalistique, et des morceaux de science dedans: «Les malades atteints de fibrillation auriculaire nous les réclament, mais il n’y a pas encore d’autorisation dans cette indication en Europe, et cela prend beaucoup de temps».

Un peu de science-floue avec « une analyse per protocole fait même ressortir une supériorité du rivaroxaban sur la warfarine » que même les auteurs n’ont pas osé mettre en avant dans leur papier et une certaine difficulté à appréhender les différences entre analyse per-protocole et analyse en intention de traiter.

Ah oui, c’est l’analyse per-protocole qu’il faut privilégier dans le cadre des essais de non-infériorité. Si les deux analyses donnent les mêmes résultats, c’est encore mieux. Le petit tour de main du Chef en fin d’article est excellent, lui aussi.

Bisous.

HBPM et valves mécaniques (suite)

Je ne pensais pas faire de suite, mais j’ai trouvé une recommandation très récent de l’ACCP (février 2012) et deux lecteurs m’ont signalé l’existence d’un texte de la HAS.

D’abord l’ACCP 2012. Le texte se concentre principalement sur la pertinence de relayer les AVK avant chirurgie:

2.4. In patients with a mechanical heart valve, atrial fibrillation, or VTE at high risk for thromboembolism, we suggest bridging anticoagulation instead of no bridging during interruption of VKA therapy (Grade 2C) .

Remarks: Patients who place a higher value on avoiding perioperative bleeding than on avoiding perioperative thromboembolism are likely to decline heparin bridging.

In patients with a mechanical heart valve, atrial fi brillation, or VTE at low risk for thromboembolism, we suggest no-bridging instead of bridging anticoagulation during interruption of VKA therapy (Grade 2C) .

In patients with a mechanical heart valve, atrial fi brillation, or VTE at moderate risk for thromboembolism, the bridging or no-bridging approach chosen is, as in the higher- and lowerrisk patients, based on an assessment of individual patient- and surgery-related factors.

Et pour les procédures mineures:

2.5. In patients who require a minor dental procedure, we suggest continuing VKAs with coadministration of an oral prohemostatic agent or stopping VKAs 2 to 3 days before the procedure instead of alternative strategies (Grade 2C) . In patients who require minor dermatologic procedures and are receiving VKA therapy, we suggest continuing VKAs around the time of the procedure and optimizing local hemostasis instead of other strategies (Grade 2C) . In patients who require cataract surgery and are receiving VKA therapy, we suggest continuing VKAs around the time of the surgery instead of other strategies (Grade 2C) .

Donc ici pas question de critère de choix HBPM/HNF. Mais ce point est abordé dans la discussion:

In observational studies, patients at high risk for thromboembolism have typically received bridging with therapeutic-dose SC LMWH (Table S2).

This bridging regimen was associated with a low (1%-2%) incidence of ATE. 31,45-47,51,79-85 Fewer, typically older, stud ies assessed bridging therapy with IV UFH in high-risk patients. 47,66,86 The incidence of thromboembolic events with IV UFH bridging was more varied, between 0% and 5%, in these studies. In one cohort study involving patients with a mechanical heart valve, there was no signifi cant difference in thromboembolic and major bleeding between patients bridged with LMWH and those bridged with UFH.

In one cohort study that included 79 patients with a mechanical heart valve who received intermediatedose bridging (ie, enoxaparin 40 mg bid), there were no perioperative ATE events. 49 As shown in the evidence profi le (Table S3), there were no studies assessing throm boembolic risk in high-risk patients who had VKA interruption and did not receive any heparin bridging.

Donc en gros pas de différence entre HNF et HBPM.

Que dit la HAS dans sa recommandation de 2008?

Pas grand chose, il faut aller chercher dans l’argumentaire pour que ça devienne intéressant:

La seule étude randomisée, de très faible effectif (14 patients porteurs de valves mécaniques), a observé que les HBPM permettaient d’obtenir le taux attendu d’activité anti-Xa de façon plus rapide et plus stable que l’HNF intraveineuse à la seringue électrique (Omran 2003). Les mêmes résultats sont mis en évidence dans l’étude comparative de Montalescot (2000) (niveau de preuve 3).

Les données de l’étude de Carrel (1999) sont en faveur d’une supériorité du relais par HBPM par rapport à l’ensemble des autres options testées (relais par HNF, absence de relais, poursuite desAVK) : hémorragies 0 % versus 8,5 % et accident thromboembolique 0 %versus 7,5 % (niveau de preuve 4).

Les séries de cas ont décrit l’usage des HBPM pour des patients bénéficiant aussi bien de chirurgie majeure, mineure, d’actes invasifs ou de chirurgie orale (Spyropoulos 2006, Spandorfer 1999, Ferreira 2003, Spyropoulos 2004, Wilson 2001, Douketis 2004, Kovacs 2004, Jaffer 2005, Tinmouth 2001). Les taux de complications thromboemboliques et hémorragiques étaient bas.

Ces séries de cas ont établi que les HBPM étaient une alternative à l’HNF :

– efficaces, évaluées sur l’incidence des complications thromboemboliques (Spandorfer 1999, Ferreira 2003, Kovacs 2004, Tinmouth 2001, Spyropoulos 2004, O’Neill 2005, Meurin 2006) ;

– sûres, évaluées sur l’incidence des complications hémorragiques (Ferreira 2003, Kovacs 2004, Tinmouth 2001, Spyropoulos 2004, O’Neill 2005, Meurin 2006) ;

– économiques, évaluées sur la réduction des coûts de prise en charge permise par les HBPM (Tinmouth 2001, Spyropoulos 2004), qui ont pour avantage la possibilité d’être administrées en ambulatoire pour éviter la contrainte et le coût de l’hospitalisation ;

– satisfaisant pour les patients (Spandorfer 1999).

Elles ont aussi montré qu’elles permettaient d’atteindre des taux thérapeutiques de façon plus rapide et plus stable.

Conclusion

Le groupe recommande un relais pré et postopératoire par une héparine à dose curative chez tous les patients porteurs d’une PVM. Les HBPM (hors AMM dans cette indication) sont une alternative à l’HNF, sous réserve du respect de leurs contre-indications.

La HAS propose donc les HBPM comme alternative hors AMM…

Curieux, mais c’est ainsi.

Bilan des courses, j’en sais indubitablement plus qu’hier et mes certitudes se sont transformées en doutes.

Merci @nfkb!

HBPM et valves mécaniques

Cette question revient très fréquemment sur le tapis, et comme toujours, ma réponse fut sans nuance:

Puis j’ai réfléchi, et je suis allé voir les recommandations en vigueur.

Il en existe deux:

L’américaine est la moins directive sur l’utilisation des HBPM:

9.2.5. Bridging Therapy in Patients With Mechanical Valves Who Require Interruption of Warfarin Therapy for Noncardiac Surgery, Invasive Procedures, or Dental Care

Class I

1. In patients at low risk of thrombosis, defined as those with a bileaflet mechanical AVR with no risk factors,* it is recommended that warfarin be stopped 48 to 72 h before the procedure (so the INR falls to less than

1.5) and restarted within 24 h after the procedure. Heparin is usually unnecessary. (Level of Evidence: B)

2. In patients at high risk of thrombosis, defined as those with any mechanical MV replacement or a mechanical AVR with any risk factor, therapeutic doses of intravenous UFH should be started when the INR falls below 2.0 (typically 48 h before surgery), stopped 4 to 6 h before the procedure, restarted as early after surgery as bleeding stability allows, and continued until the INR is again therapeutic with warfarin therapy. (Level of Evidence: B)

Class IIa

It is reasonable to give fresh frozen plasma to patients with mechanical valves who require interruption of warfarin therapy for emergency noncardiac surgery, invasive procedures, or dental care. Fresh frozen plasma is preferable to high-dose vitamin K1. (Level of Evidence: B)

Class IIb

In patients at high risk of thrombosis (see above), therapeutic doses of subcutaneous UFH (15 000 U every 12 h) or LMWH (100 U per kg every 12 h) may be considered during the period of a subtherapeutic INR. (Level of Evidence: B)

Class III

In patients with mechanical valves who require interruption of warfarin therapy for noncardiac surgery, invasive procedures, or dental care, high-dose vitamin K1 should not be given routinely, because this may create a hypercoagulable condition. (Level of Evidence: B)

*Risk factors: atrial fibrillation, previous thromboembolism, LV dysfunction, hypercoagulable conditions, older-generation thrombogenic valves, mechanical tricuspid valves, or more than 1 mechanical valve.

[…]

LMWH is attractive because it is more easily used outside the hospital. One study of bridging therapy for interruption of warfarin included 215 patients with mechanical valves. In the total group of 650 patients, the risk of thromboembolism (including possible events) was 0.62%, with 95% confidence intervals of 0.17% to 1.57%. Major bleeding occurred in 0.95% (0.34% to 2.00%). However, concerns about the use of LMWH for mechanical valves persists, and package inserts continue to list a warning for this use of these medications.

En fait, elle ne recommande rien sur ce point précis. Le praticien qui prescrit des HBPM le fait à ses risques et périls.

L’européenne est nettement plus précise:

Interruption of anticoagulant therapy

Although most instances of short-term anticoagulation interruption do not lead to thrombo-embolism or valve thrombosis, the corollary is that most cases of valve thrombosis occur following a period of anticoagulation interruption for bleeding or another operative procedure.

Anticoagulation management during subsequent non-cardiac surgery therefore requires very careful management on the basis of risk assessment. Besides prosthesis- and patient-related prothrombotic factors (Table 17), surgery for malignant disease or an infective process carries a particular risk, due to the hypercoagulability associated with these conditions. For very high-risk patients, anticoagulation interruption should be avoided if at all possible. Many minor surgical procedures (including dental extraction) and those where bleeding is easily controlled do not require anticoagulation interruption. The INR should be lowered to a target of 2.0.(Recommendation class I, Level of evidence B).

For major surgical procedures, in which anticoagulant interruption is considered essential (INR ,1.5), patients should be admitted to hospital in advance and transferred to intravenous unfractionated heparin (Recommendation class IIa, Level of evidence C). Heparin is stopped 6 h before surgery and resumed 6–12 h after. Low molecular weight heparin (LMWH) can be given subcutaneously as an alternative preoperative preparation for surgery (Recommendation class IIb, Level of evidence C).

However, despite their wide use and the positive results of observational studies, the safety of LMWHs in this situation has not been widely established and their efficacy has not been proved by controlled studies, particularly in patients at high risk of valve thrombosis. When LMWHs are used, they should be administered twice a day, using therapeutic rather than prophylactic doses, adapted to body weight and if possible according to monitoring of anti-Xa activity. LMWHs are contraindicated in case of renal failure.

Despite the low level of evidence for both strategies, the committee favours the use of unfractionated intravenous heparin.

Donc les HBPM sont une alternative malgré l’absence d’argument d’essai contrôlé. Les auteurs recommandent néanmoins l’héparine non fractionnée.

Voilà voilà voilà…

Donc, les HBPM, c’est possible mais sans preuve scientifique bien nette.

Donc mea culpa, les recos en parlent et ne les excluent pas formellement.

Mais pour moi, étant donné la faiblesse des preuves scientifiques en faveur de leur utilisation, ça reste non.

Un peu hors sujet, mais intéressant quand même, les recommandations de l’ACCP de février 2012 parlent des HBPM chez les porteurs de valves mécaniques en post-opératoire immédiat de chirurgie cardiaque:

9.1 Early Postoperative Bridging to Intermediate/ Long-term Therapy (Postoperative Day 0 to 5)

9.1. In patients with mechanical heart valves, we suggest bridging with unfractionated heparin (UFH, prophylactic dose) or LMWH (prophylactic or therapeutic dose) over IV therapeutic UFH until stable on VKA therapy (Grade 2C)

Mais cette période reste très particulière et ne doit certainement pas être généralisée. La suite de cette note ici.

Une campagne publicitaire sanglante

Je musardais un peu sur le web pour lire ce qui se disait sur les NAC (Nouveaux Anti-Coagulants), quand je suis tombé sur un NAC (Nouvel Animal de Compagnie):

Ce site, VATspace.com, fait partie du réseau de sites officiels faisant la promotion du rivaroxaban, au même titre que xarelto.com.

Pourquoi ce gros vilain rat?

Bayer (le fabricant du rivaroxaban -Xarelto®-), rappelle très opportunément que la warfarine, les AVK en général, sont aussi des raticides.

La warfarine a en effet été commercialisée comme telle dès 1948 précise Wikipedia.

Ça, c’est un message nuancé qui va certainement permettre une meilleure compliance des patients qui sont sous AVK, par exemple ceux qui ont des prothèses mécaniques, c’est à dire encore à ce jour une non-indication du merveilleux rivaroxaban.

C’est un bon message pour améliorer leur prise en charge, n’est-ce pas?

Et quel respect pour les milliers de professionnels de santé qui tous les jours prescrivent, délivrent et administrent chaque jour à des patients du « poison à rats »!

Quel respect aussi pour les petits copains de l’industrie pharmaceutique: Novartis (Sintrom®), BMS (coumadine®), et Merck Serono (Previscan®) qui fabriquent et commercialisent depuis des décennies du « poison à rats » à usage humain.

Si la vidéo se situe dans la partie Health Care Professionals, elle est accessible à tout le monde. On peut même la diffuser par messagerie électronique:

En face d’un patient ainsi éclairé par Bayer, comment passer derrière ce genre de message?

Enfin, éclairé est un bien grand mot, l’argument de l’origine d’un médicament me semble parfaitement stupide. Un vrai délit de sale gueule.

De nombreux médicaments sont des poisons et vice-versa, pourtant ils sauvent des milliers de vies tous les jours.

Cette dualité est présente dans l’étymologie même de la racine pharmakon (φάρμακον).

De nombreux médicaments sont issus de choses peu ragoutantes.

La pénicilline vient de la moisissure, le sirolimus, pas bien mieux, les digitaliques d’une plante toxique, idem pour les dérivés du taxol, l’héparine, ce sont des intestins de cochon, l’aspirine, (découverte par Bayer), de l’écorce d’arbre, la colchicine, l’atropine et les curares utilisés en anesthésie, des poisons, la kétamine est un dérivé du LSD, la protamine du sperme de saumon (merci @JohnO2Snow ), l’hirudine de la salive de sangsue, la morphine du pavot, le tirofiban et le captopril de venins de serpents…

Mais il faut faire peur pour gagner des parts de marché, même si c’est irrationnel et caricatural, ça marche, l’histoire l’a prouvé maintes et maintes fois.

Les immenses qualités du rivaroxaban ne suffiraient donc pas, à elles toutes seules, à assurer son succès commercial?

Il faut donc aussi démolir les AVK en mettant en avant l’argument scientifique déterminant suivant: que c’est du poison à rats?

Je trouve cet obscurantisme affligeant, et si éloigné des très hautes considérations éthiques affichées par ce même laboratoire sur son site français:

Développement durable?

Responsabilité?

Respectueux?

Acteur éthique responsable socialement?

Quand je tombe sur ce genre de campagnes publicitaires, je me dis toujours trois choses:

  • Heureusement que le laboratoire qui a payé ça est notoirement éthique, sinon, qu’est-ce que ça serait !
  • Heureusement qu’en France les lois sur la publicité des produits de santé sont restrictives.
  • Heureusement qu’il n’y a que le LEEM qui croit à l’autorégulation de l’industrie pharmaceutique dans le domaine commercial.

Un combat sanglant

Tiens, c’est marrant, mais ce tweet de theheart.org vient juste de tomber:

Il s’agit d’un commentaire d’un abstract qui semble montrer que le dabigatran « dans la vraie vie » n’est pas forcément facile à manier.

Dosage of dabigatran was 150 mg twice daily in all patients except for two who received 75 mg twice daily. The mean treatment time for dabigatran was 3.9 months. During the warfarin treatment period, time in therapeutic range was 70%.

Results showed that during the warfarin treatment period, there was one event (0.88%) necessitating drug discontinuation—the patient was hospitalized because of a high INR. This compared with 13 events (11.5%) in the dabigatran treatment period. These included one treatment-related death (GI bleed), four other bleeding episodes (two GI bleeds, one rectus sheath hemorrhage, one intracranial hemorrhage associated with trauma), one deep venous thrombosis, one atrial thrombus, one transient ischemic attack, one skin rash, and four patients with GI symptoms.

These adverse reactions were more common in older patients and in females. The mean age of patients experiencing complications on dabigatran was 73.4 years, compared with 66.5 years for the whole population. And women represented 29% of the overall population, but 71% of patients with complications.

On retrouve toujours les mêmes problèmes qu’en Nouvelle-Zélande, c’est à dire une prescription trop enthousiaste chez des patients largement moins surveillés que dans les essais cliniques: patients âgés, faibles poids (femmes?), dosages non adaptés (110mg vs 150mg)…

L’âge des patients qui ont plus de problèmes (73.4 ans) n’est pourtant pas beaucoup supérieur à celui des patients de RE-LY (D110:71.4±8.6, D150:71.5±8.8, W:71.6±8.6)…

L’auteur de l’abstract pointe le souci de surveillance:

« The problem with dabigatran is that it has been presented as a ‘fire-and-forget’ medicine. That is, the doctor can write a prescription and not think about it again. But anticoagulation is not like that. Just because patients on dabigatran don’t need to have regular INR measurements doesn’t mean they don’t need monitoring. »

L’auteur principal de RE-LY se défend comme il peut:

« These experiences in a highly selected group of patients are vastly different from the results with dabigatran in the randomized RE-LY trial and from the much lower rate of spontaneous worldwide reports on side effects during the more than 700 000 patient-years of treatment with dabigatran in real life over the past years. Still, these observations emphasize that the risk of side effects with dabigatran is largest in elderly patients and in patients with reduced renal function. In contrast to what was used in the patients presented in the poster, such patients should be prescribed the lower dabigatran 110-mg twice-daily dose, and it is very unfortunate that this dose is unavailable in some countries. The presented experiences also emphasize the need for other alternative oral anticoagulants, as it is rather tricky to switch from warfarin and back, but considerably simpler to switch between the new oral anticoagulants if needed because of side effects or other problems with tolerance or compliance. »

En gros, la vraie vie n’est pas encore la vraie vie, et il faut faire attention à nos prescriptions.

Bon, ok, rien de bien neuf sous le soleil.

Détail rigolo, pour qui roule l’auteur de l’abstract?

Rivaroxaban? Apixaban?

Bah pas du tout, pour un labo qui commercialise entre autres des kits d’INR ou des algorithmes de gestion d’INR:

J’ai d’ailleurs reçu le 4 mai un gentil courrier d’une boite travaillant pour Alere® me faisant part de l’existence de cet abstract (je l’avais balancé sans le lire):

Le monde de l’anticoagulation est sans pitié: Père, gardez-vous à droite ! — Père, gardez-vous à gauche ! (Philippe le Hardi, Poitiers 19/09/1356, ça a aussi beaucoup saigné ce jour là…)