HBPM et valves mécaniques

Cette question revient très fréquemment sur le tapis, et comme toujours, ma réponse fut sans nuance:

Puis j’ai réfléchi, et je suis allé voir les recommandations en vigueur.

Il en existe deux:

L’américaine est la moins directive sur l’utilisation des HBPM:

9.2.5. Bridging Therapy in Patients With Mechanical Valves Who Require Interruption of Warfarin Therapy for Noncardiac Surgery, Invasive Procedures, or Dental Care

Class I

1. In patients at low risk of thrombosis, defined as those with a bileaflet mechanical AVR with no risk factors,* it is recommended that warfarin be stopped 48 to 72 h before the procedure (so the INR falls to less than

1.5) and restarted within 24 h after the procedure. Heparin is usually unnecessary. (Level of Evidence: B)

2. In patients at high risk of thrombosis, defined as those with any mechanical MV replacement or a mechanical AVR with any risk factor, therapeutic doses of intravenous UFH should be started when the INR falls below 2.0 (typically 48 h before surgery), stopped 4 to 6 h before the procedure, restarted as early after surgery as bleeding stability allows, and continued until the INR is again therapeutic with warfarin therapy. (Level of Evidence: B)

Class IIa

It is reasonable to give fresh frozen plasma to patients with mechanical valves who require interruption of warfarin therapy for emergency noncardiac surgery, invasive procedures, or dental care. Fresh frozen plasma is preferable to high-dose vitamin K1. (Level of Evidence: B)

Class IIb

In patients at high risk of thrombosis (see above), therapeutic doses of subcutaneous UFH (15 000 U every 12 h) or LMWH (100 U per kg every 12 h) may be considered during the period of a subtherapeutic INR. (Level of Evidence: B)

Class III

In patients with mechanical valves who require interruption of warfarin therapy for noncardiac surgery, invasive procedures, or dental care, high-dose vitamin K1 should not be given routinely, because this may create a hypercoagulable condition. (Level of Evidence: B)

*Risk factors: atrial fibrillation, previous thromboembolism, LV dysfunction, hypercoagulable conditions, older-generation thrombogenic valves, mechanical tricuspid valves, or more than 1 mechanical valve.

[…]

LMWH is attractive because it is more easily used outside the hospital. One study of bridging therapy for interruption of warfarin included 215 patients with mechanical valves. In the total group of 650 patients, the risk of thromboembolism (including possible events) was 0.62%, with 95% confidence intervals of 0.17% to 1.57%. Major bleeding occurred in 0.95% (0.34% to 2.00%). However, concerns about the use of LMWH for mechanical valves persists, and package inserts continue to list a warning for this use of these medications.

En fait, elle ne recommande rien sur ce point précis. Le praticien qui prescrit des HBPM le fait à ses risques et périls.

L’européenne est nettement plus précise:

Interruption of anticoagulant therapy

Although most instances of short-term anticoagulation interruption do not lead to thrombo-embolism or valve thrombosis, the corollary is that most cases of valve thrombosis occur following a period of anticoagulation interruption for bleeding or another operative procedure.

Anticoagulation management during subsequent non-cardiac surgery therefore requires very careful management on the basis of risk assessment. Besides prosthesis- and patient-related prothrombotic factors (Table 17), surgery for malignant disease or an infective process carries a particular risk, due to the hypercoagulability associated with these conditions. For very high-risk patients, anticoagulation interruption should be avoided if at all possible. Many minor surgical procedures (including dental extraction) and those where bleeding is easily controlled do not require anticoagulation interruption. The INR should be lowered to a target of 2.0.(Recommendation class I, Level of evidence B).

For major surgical procedures, in which anticoagulant interruption is considered essential (INR ,1.5), patients should be admitted to hospital in advance and transferred to intravenous unfractionated heparin (Recommendation class IIa, Level of evidence C). Heparin is stopped 6 h before surgery and resumed 6–12 h after. Low molecular weight heparin (LMWH) can be given subcutaneously as an alternative preoperative preparation for surgery (Recommendation class IIb, Level of evidence C).

However, despite their wide use and the positive results of observational studies, the safety of LMWHs in this situation has not been widely established and their efficacy has not been proved by controlled studies, particularly in patients at high risk of valve thrombosis. When LMWHs are used, they should be administered twice a day, using therapeutic rather than prophylactic doses, adapted to body weight and if possible according to monitoring of anti-Xa activity. LMWHs are contraindicated in case of renal failure.

Despite the low level of evidence for both strategies, the committee favours the use of unfractionated intravenous heparin.

Donc les HBPM sont une alternative malgré l’absence d’argument d’essai contrôlé. Les auteurs recommandent néanmoins l’héparine non fractionnée.

Voilà voilà voilà…

Donc, les HBPM, c’est possible mais sans preuve scientifique bien nette.

Donc mea culpa, les recos en parlent et ne les excluent pas formellement.

Mais pour moi, étant donné la faiblesse des preuves scientifiques en faveur de leur utilisation, ça reste non.

Un peu hors sujet, mais intéressant quand même, les recommandations de l’ACCP de février 2012 parlent des HBPM chez les porteurs de valves mécaniques en post-opératoire immédiat de chirurgie cardiaque:

9.1 Early Postoperative Bridging to Intermediate/ Long-term Therapy (Postoperative Day 0 to 5)

9.1. In patients with mechanical heart valves, we suggest bridging with unfractionated heparin (UFH, prophylactic dose) or LMWH (prophylactic or therapeutic dose) over IV therapeutic UFH until stable on VKA therapy (Grade 2C)

Mais cette période reste très particulière et ne doit certainement pas être généralisée. La suite de cette note ici.

Une campagne publicitaire sanglante

Je musardais un peu sur le web pour lire ce qui se disait sur les NAC (Nouveaux Anti-Coagulants), quand je suis tombé sur un NAC (Nouvel Animal de Compagnie):

Ce site, VATspace.com, fait partie du réseau de sites officiels faisant la promotion du rivaroxaban, au même titre que xarelto.com.

Pourquoi ce gros vilain rat?

Bayer (le fabricant du rivaroxaban -Xarelto®-), rappelle très opportunément que la warfarine, les AVK en général, sont aussi des raticides.

La warfarine a en effet été commercialisée comme telle dès 1948 précise Wikipedia.

Ça, c’est un message nuancé qui va certainement permettre une meilleure compliance des patients qui sont sous AVK, par exemple ceux qui ont des prothèses mécaniques, c’est à dire encore à ce jour une non-indication du merveilleux rivaroxaban.

C’est un bon message pour améliorer leur prise en charge, n’est-ce pas?

Et quel respect pour les milliers de professionnels de santé qui tous les jours prescrivent, délivrent et administrent chaque jour à des patients du « poison à rats »!

Quel respect aussi pour les petits copains de l’industrie pharmaceutique: Novartis (Sintrom®), BMS (coumadine®), et Merck Serono (Previscan®) qui fabriquent et commercialisent depuis des décennies du « poison à rats » à usage humain.

Si la vidéo se situe dans la partie Health Care Professionals, elle est accessible à tout le monde. On peut même la diffuser par messagerie électronique:

En face d’un patient ainsi éclairé par Bayer, comment passer derrière ce genre de message?

Enfin, éclairé est un bien grand mot, l’argument de l’origine d’un médicament me semble parfaitement stupide. Un vrai délit de sale gueule.

De nombreux médicaments sont des poisons et vice-versa, pourtant ils sauvent des milliers de vies tous les jours.

Cette dualité est présente dans l’étymologie même de la racine pharmakon (φάρμακον).

De nombreux médicaments sont issus de choses peu ragoutantes.

La pénicilline vient de la moisissure, le sirolimus, pas bien mieux, les digitaliques d’une plante toxique, idem pour les dérivés du taxol, l’héparine, ce sont des intestins de cochon, l’aspirine, (découverte par Bayer), de l’écorce d’arbre, la colchicine, l’atropine et les curares utilisés en anesthésie, des poisons, la kétamine est un dérivé du LSD, la protamine du sperme de saumon (merci @JohnO2Snow ), l’hirudine de la salive de sangsue, la morphine du pavot, le tirofiban et le captopril de venins de serpents…

Mais il faut faire peur pour gagner des parts de marché, même si c’est irrationnel et caricatural, ça marche, l’histoire l’a prouvé maintes et maintes fois.

Les immenses qualités du rivaroxaban ne suffiraient donc pas, à elles toutes seules, à assurer son succès commercial?

Il faut donc aussi démolir les AVK en mettant en avant l’argument scientifique déterminant suivant: que c’est du poison à rats?

Je trouve cet obscurantisme affligeant, et si éloigné des très hautes considérations éthiques affichées par ce même laboratoire sur son site français:

Développement durable?

Responsabilité?

Respectueux?

Acteur éthique responsable socialement?

Quand je tombe sur ce genre de campagnes publicitaires, je me dis toujours trois choses:

  • Heureusement que le laboratoire qui a payé ça est notoirement éthique, sinon, qu’est-ce que ça serait !
  • Heureusement qu’en France les lois sur la publicité des produits de santé sont restrictives.
  • Heureusement qu’il n’y a que le LEEM qui croit à l’autorégulation de l’industrie pharmaceutique dans le domaine commercial.

Un combat sanglant

Tiens, c’est marrant, mais ce tweet de theheart.org vient juste de tomber:

Il s’agit d’un commentaire d’un abstract qui semble montrer que le dabigatran « dans la vraie vie » n’est pas forcément facile à manier.

Dosage of dabigatran was 150 mg twice daily in all patients except for two who received 75 mg twice daily. The mean treatment time for dabigatran was 3.9 months. During the warfarin treatment period, time in therapeutic range was 70%.

Results showed that during the warfarin treatment period, there was one event (0.88%) necessitating drug discontinuation—the patient was hospitalized because of a high INR. This compared with 13 events (11.5%) in the dabigatran treatment period. These included one treatment-related death (GI bleed), four other bleeding episodes (two GI bleeds, one rectus sheath hemorrhage, one intracranial hemorrhage associated with trauma), one deep venous thrombosis, one atrial thrombus, one transient ischemic attack, one skin rash, and four patients with GI symptoms.

These adverse reactions were more common in older patients and in females. The mean age of patients experiencing complications on dabigatran was 73.4 years, compared with 66.5 years for the whole population. And women represented 29% of the overall population, but 71% of patients with complications.

On retrouve toujours les mêmes problèmes qu’en Nouvelle-Zélande, c’est à dire une prescription trop enthousiaste chez des patients largement moins surveillés que dans les essais cliniques: patients âgés, faibles poids (femmes?), dosages non adaptés (110mg vs 150mg)…

L’âge des patients qui ont plus de problèmes (73.4 ans) n’est pourtant pas beaucoup supérieur à celui des patients de RE-LY (D110:71.4±8.6, D150:71.5±8.8, W:71.6±8.6)…

L’auteur de l’abstract pointe le souci de surveillance:

« The problem with dabigatran is that it has been presented as a ‘fire-and-forget’ medicine. That is, the doctor can write a prescription and not think about it again. But anticoagulation is not like that. Just because patients on dabigatran don’t need to have regular INR measurements doesn’t mean they don’t need monitoring. »

L’auteur principal de RE-LY se défend comme il peut:

« These experiences in a highly selected group of patients are vastly different from the results with dabigatran in the randomized RE-LY trial and from the much lower rate of spontaneous worldwide reports on side effects during the more than 700 000 patient-years of treatment with dabigatran in real life over the past years. Still, these observations emphasize that the risk of side effects with dabigatran is largest in elderly patients and in patients with reduced renal function. In contrast to what was used in the patients presented in the poster, such patients should be prescribed the lower dabigatran 110-mg twice-daily dose, and it is very unfortunate that this dose is unavailable in some countries. The presented experiences also emphasize the need for other alternative oral anticoagulants, as it is rather tricky to switch from warfarin and back, but considerably simpler to switch between the new oral anticoagulants if needed because of side effects or other problems with tolerance or compliance. »

En gros, la vraie vie n’est pas encore la vraie vie, et il faut faire attention à nos prescriptions.

Bon, ok, rien de bien neuf sous le soleil.

Détail rigolo, pour qui roule l’auteur de l’abstract?

Rivaroxaban? Apixaban?

Bah pas du tout, pour un labo qui commercialise entre autres des kits d’INR ou des algorithmes de gestion d’INR:

J’ai d’ailleurs reçu le 4 mai un gentil courrier d’une boite travaillant pour Alere® me faisant part de l’existence de cet abstract (je l’avais balancé sans le lire):

Le monde de l’anticoagulation est sans pitié: Père, gardez-vous à droite ! — Père, gardez-vous à gauche ! (Philippe le Hardi, Poitiers 19/09/1356, ça a aussi beaucoup saigné ce jour là…)

Les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran et rivaroxaban) dans la fibrillation auriculaire

L’Afssaps a publié une mise au point intéressante sur l’utilisation des nouveaux anticoagulants, Pradaxa® (dabigatran) et Xarelto® (rivaroxaban) dans la fibrillation auriculaire.

L’idée est de pondérer une communication des laboratoires qui serait susceptible être un peu trop enthousiaste.

J’utilise un conditionnel, qui plus est avec des pincettes, car chacun sait qu’en France l’industrie pharmaceutique est notoirement la plus éthique au monde et qu’une nouvelle Nouvelle-Zélande ne pourrait pas être possible chez nous. En effet, le LEEM, armé de son bouclier, charte de la visite médicale, et de son épée d’airain, le Codeem, veille sur nos patients avec son regard acéré de faucon.

Le document de la défunte Afssaps est clair, net et assez pragmatique dans ses conduites à tenir (petit conflit d’intérêt, mon groupe a participé à la relecture de ce document).

Ce texte insiste beaucoup sur les situations à risque, en fonction de la molécule utilisée:

  • sujet âgé (> 75 ans),
  • insuffisance rénale (attention au MDRD+++),
  • faible poids corporel,
  • certaines comorbidités associées à un risque hémorragique élevé,
  • certaines interactions médicamenteuses

Autre message important, vous ne serez pas un assassin si vous ne passez tous vos patients fibrillants avec des AVK sous ces nouveaux anticoagulants:

Il n’y a pas d’argument pour changer le traitement d’un patient stabilisé sous AVK.

Si j’ai le courage, dans la journée, on lira ensemble l’étude EINSTEIN-PE.