Petite revue sur le risque cardiovasculaire d’une source de sel méconnue, les médicaments.

La femme de Lot regarda en arrière, et elle devint une statue de sel.

(Dieu et coll. Bible. Genèse 19:26.)

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La consommation de sel est très largement corrélée à l’hypertension et de façon un peu moins constante à la survenue d’évènements cardio-vasculaires. La consommation moyenne de sel dans les pays occidentaux varie entre 8 et 12g de sel par jour. 80% de ce sel est en fait du « sel caché », c’est à dire le sel contenu dans les aliments, à l’opposé du sel de la salière que nous rajoutons consciemment. Le fait de ne pas saler un aliment dans l’assiette est un bon réflexe, mais qui ne contribue que pour 20% dans l’amélioration du problème.

Pourquoi l’industrie alimentaire utilise autant de sel? Il s’agit d’un conservateur, peu cher, qui occupe un certain volume, rend les aliments croustillants et surtout est un formidable exhausteur de goût (le sel de la vie).

Un point important pour lire certaines étiquettes qui sont libellées en g de sodium et non en g de sel (ça fait moins peur): 1 g de sodium correspond à 2,54g de sel.

L’OMS recommande un apport de 5g de sel par jour. Diminuer l’apport sodé de 12g à 5g permet de diminuer la tension artérielle de 1-2 mm Hg chez le normotendu et de 4-5 mmHg chez l’hypertendu (1, 2, 3). L’effet est plus important chez les sujets noirs (dont l’hypertension est classiquement volodépendante), les personnes âgées, diabétiques, les patients insuffisants rénaux.

Ces données ont conduit l’ESC à placer la réduction d’apports sodés en très bonne place dans ses dernières recommandations sur la prise en charge de l’HTA, avant les traitements médicamenteux:

Cette capture d’écran sert aussi à rappeler que dégainer son ordonnancier avant de parler sérieusement d’amélioration des règles hygiéno-diététiques à un patient en dehors du cadre de l’urgence est une aberration.

[Au cabinet, j’essaye d’aller plus loin en proposant au patient une aide afin de diminuer sa consommation de sel (à l’aide des fiches de diététiques de la clinique), et lui demande d’améliorer son hygiène de vie (exercice physique, diminution de la consommation d’alcool et de tabac…) durant 3 semaines avant de le revoir avec un suivi tensionnel par automesure. En cas d’échec avéré de cette stratégie, je dégaine mon ordonnance, avec bien évidemment poursuite du respect des règles hygiéno-diététiques.]

Revenons à nos moutons.

L’impact de la réduction de l’apport sodé sur la survenue d’évènements cardio-vasculaires est bien plus discuté (4, 5, 6). L’essai TOHP (8) montre une diminution de 25 à 30% de la morbi-mortalité cardiovasculaire dans une population de patients pré-hypertendus ayant bénéficié d’un accompagnement sur la réduction des apports sodés, 10-15 ans auparavant.

Ces études ont poussé les agences sanitaires, notamment la FDA à publier des recommandations sur la quantité de sel contenue dans l’alimentation.

De manière tout à fait inattendue, et presque ironique, le problème du sel touche aussi… les médicaments.

Enfin, certains médicaments.

Pourquoi rajouter du sel dans nos traitements?

Première réponse évidente de ceux qui croient en l’existence d’un cabinet noir qui favorise la diffusion des ondes radios via l’eau du robinet pour affaiblir la résistance immunitaire de l’espèce humaine aux borrelioses afin de faire le lit d’une prochaine invasion extra-terrestre: c’est pour que les cachets nous rendent encore plus malades pour consommer encore plus de cachets.

Seconde réponse: comme pour l’alimentation, le sel a des propriétés qui le rendent utile dans certaines formes galéniques et pour certaines molécules. Le sel peut déjà être utilisé comme principe actif pour traiter les hyponatrémies, mais aussi comme excipient pour augmenter la solubilité, la désintégration, la chélation, la lubrification, la liaison, l’émulsification, la stabilisation, la coloration de certains composés pharmaceutiques. On peut aussi l’utiliser pour ses propriétés anti-microbiennes.

Notamment, le sel, en association avec de l’acide citrique ou tartrique permet de produire dans l’eau une jolie réaction chimique, avec un fort dégagement de dioxyde de carbone, c’est l’effervescence.

Na+ + HCO3 + R-COOH = CO2 + H2O + RCOO + Na+

Fizzzzzzzzzzzzzz…

Les médicaments effervescents sont donc très riches en sel.

Mais il y en a d’autres, et pour l’instant, leur identification n’est pas très simple. Depuis quelques années, je donne ce lien qui permet de connaître 87 spécialités riches en sel.

L’EMA planche actuellement sur un projet permettant de mieux identifier les médicaments riches en sel. Vous pouvez consulter un brouillon de ce projet ici. J’aime bien la notion de classification des produits selon la quantité de sel apportée à la posologie maximale. Ainsi, un médicament apportant plus de 391 mg de sodium (soit 993 mg de sel) par jour, soit 20% des apports recommandés par l’OMS (5g de sel) bénéficierait d’une information spécifique.

Nous disposons de peu de données sur les conséquences de la prise de ces traitements riches en sel sur le risque cardio-vasculaire. Plusieurs études, assez hétérogènes, et dont la méthodologie n’est pas parfaite pointent néanmoins un sur-risque. Une étude cas-témoin (9) montre ainsi qu’une hypertension artérielle est associée à la prise d’un traitement riche en sel avec un odds ratio de 7,18.

Une autre étude observationnelle sur des sujets âgés hypertendus (10) a analysé les chiffres tensionnels sous traitement par paracétamol effervescent puis après 4 semaines de paracétamol non effervescent. Les auteurs ont observé une diminution de la tension artérielle systolique de 13,1 mmHg et de 2,5 pour la diastolique. L’apport de sel par le seul traitement par paracétamol effervescent était en moyenne de 74 mmol de sodium (soit 1,7 g de sodium ou 4,3 g de sel), soit 86% des apports totaux recommandés par l’OMS.

Cela peut paraître impressionnant, mais il suffit de prendre 6 Efferalgan 500 effervescents® (paracétamol) par jour pour absorber 6,30 g de sel, soit 126% des apports quotidiens recommandés par l’OMS.

En conclusion, je pense qu’il est sage d’éviter de prendre/prescrire des médicaments riches en sel, notamment les formes effervescentes chez les patients hypertendus ou à risque cardio-vasculaire élevé.

Remerciements au travail d’une équipe de recherche que je ne peux pas citer, mais qui m’a inspirée. Remerciements aussi pour l’aide du formidable @PotardDechaine.

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(1). Dickinson HO, Mason JM, Nicolson DJ, Campbell F, Beyer FR, Cook JV, Williams B, Ford GA. Lifestyle interventions to reduce raised blood pressure: a systematic review of randomized controlled trials. J Hypertens 2006; 24 :215 – 233.

(2). Pimenta E, Gaddam KK, Oparil S, Aban I, Husain S, Dell’Italia LJ, Calhoun DA. Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension 2009; 54 :475 – 481.

(3). Graudal NA, Hubeck-Graudal T, Jurgens G. Effects of low-sodium diet vs. high-sodium diet on blood pressure, renin, aldosterone, catecholamines, cholesterol and triglyceride (Cochrane Review). Am J Hypertens 2012; 25 :1 – 15.

(4). Taylor RS, Ashton KE, Moxham T, Hooper L, Ebrahim S. Reduced dietary salt for the prevention of cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized controlled trials (Cochrane review). Am J Hypertens 2011; 24 :843 – 853.

(5). Bibbins-Domingo K, Chertow GM, Coxson PG, Moran A, Lightwood JM, Pletcher MJ, Goldman L. Projected effect of dietary salt reductions on future cardiovascular disease. N Engl J Med 2010; 362 :590 – 599

(6). Pletcher MJ, Goldman L. Projected effect of dietary salt reductions on future cardiovascular disease. N Engl J Med 2010; 362 :590 – 599.

(7). He FJ, MacGregor GA. Salt reduction lowers cardiovascular risk: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2011; 378 :380 – 382.

(8). Cook NR, Cutler JA, Obarzanek E, Buring JE, Rexrode KM, Kumanyika SK, Appel LJ, Whelton PK. Long term effects of dietary sodium reduction on cardiovascular disease outcomes: observational follow-up of the trials of hypertension prevention (TOHP). BMJ 2007; 334 :885 – 888.

(9). George J, Majeed W, Mackenzie IS, MacDonald TM, Wei L. Association between cardiovascular events and sodium-containing effervescent, dispersible, and soluble drugs: nested case-control study. The BMJ. 2013;347:f6954. doi:10.1136/bmj.f6954.

(10). Ubeda A, Llopico J, Sanchez MT. Blood pressure reduction in hypertensive patients after withdrawal of effervescent medication. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009 May;18(5):417–9.

 

Mais que devient theheart.org?

theheart.org est resté longtemps mon site de référence pour me tenir au courant des dernières nouveautés en cardiologie.

La version anglaise était un peu au dessus de la française pour l’analyse qu’elle faisait des essais. En général dans cette version, un même article comprenait deux points de vue différents, et permettait ainsi au lecteur de se faire une opinion. La version française, elle, était un peu moins équilibrée.

Ce service était gratuit (il l’est toujours), ce qui suppose un sens critique raisonnablement émoussé vis à vis des annonceurs. Mais dans l’ensemble, j’aimais bien leur très relative neutralité. Et quand l’article était franchement déséquilibré, je me faisais un plaisir de le remarquer.

Puis theheart.org s’est fait croquer et englober par Medscape. Il existe toujours une version anglaise et une version française, mais j’ai l’impression que le contenu de la version française s’est drastiquement raréfié (vous en pensez quoi?).

On y trouve quelques articles, notamment celui-ci qui a retenu mon attention: HTA : Après SIMPLICITY, les arguments des « pro-dénervation ».

Pourquoi SYMPLICITY HTN-3 (si l’auteure de l’article passe par là, c’est un Y en premier) fut négatif?

Trois excellentes raisons sont données:

  • le choix de la méthodologie. On n’en saura pas plus, le pourquoi du comment n’est pas explicité.
  • la population: il y avait plus de femmes, d’afro-américains, de gros, de dyslipidémiques et de diabétiques que dans les deux études positives précédentes. Et les hypertendus, il n’y en avait pas un peu plus aussi? Ça peut jouer, ça aussi, les hypertendus. Enfin, trop de patients ont changé de traitement au cours de l’essai.
  • Enfin, les opérateurs étaient mauvais.

Pour résumer l’article, ce n’est donc pas la faute de la technique si SYMPLICITY HTN-3 est négative mais des patients trop divers, des opérateurs trop nuls et de la méthodologie trop on ne sait pas trop quoi.

Medtronic devrait apprécier.

Je me suis demandé pourquoi l’auteure de cet article, forte de son impartialité de journaliste et consœur, s’est contentée de retranscrire tout cela sans apparemment émettre la moindre question, lever ne serait-ce qu’un demi sourcil, je ne parle même pas de doute. À un moment j’ai eu l’impression de lire le QDM ou Cardiologie Pratique ou un communiqué de presse de Medtronic.

J’ai bien cru que Medscape avait éteint toute velléité d’indépendance, d’impartialité, de réflexion, qualités qui honoraient les équipes de theheart.org.

C’est pourquoi j’ai reconsidéré la question et la vérité m’a sauté aux yeux.

La fusion avec Medscape n’a pas atténué l’indépendance d’esprit de theheart.org, bien au contraire, elle en a fait un bastion farouchement anti firmes pharmaceutiques, qui fait passer les gens du Formindep pour des communiquants zélés de Servier.

Cet article en est la preuve éclatante car ce brûlot assassin véhicule une violente critique vis à vis de Medtronic, de la dénervation et l’auteure se fiche très ouvertement de l’expert interrogé.

Cette critique est bien trop violente pour que je puisse l’approuver, la lecture de ce texte me gène vaguement car l’auteur d’un site d’information se doit d’être un minimum équilibré et impartial, certainement pas cassant et humiliant.

Certes, Il faut relire attentivement ce texte pour en discerner le caractère sulfureux, mais une fois qu’on l’a vu, on ne voit plus que ça.

Attention, ça va assez vite:

Après l’échec de SYMPLICITY HTN-3 on aurait pourtant pu croire que l’enthousiasme pour cette technique allait retomber. Il n’en n’est rien. Et les pionniers de la dénervation ont analysé les raisons de l’échec de cette étude qui allait à l’inverse des résultats obtenus en préclinique et lors des phases 1 et 2. Selon eux, l’échec est notamment lié au choix du traitement médicamenteux, à la population des patients et aux opérateurs. Ils ont proposé de nouvelles pistes d’études. Bref, la dénervation rénale serait tout sauf l’échec annoncé au moment de la publication des résultats de SYMPLICITY HTN-3….

Alors, vous avez vu?

Non???

Je le repasse plus lentement:

Après l’échec de SYMPLICITY HTN-3 on aurait pourtant pu croire que l’enthousiasme pour cette technique allait retomber. Il n’en n’est rien. Et les pionniers de la dénervation ont analysé les raisons de l’échec de cette étude qui allait à l’inverse des résultats obtenus en préclinique et lors des phases 1 et 2. Selon eux, l’échec est notamment lié au choix du traitement médicamenteux, à la population des patients et aux opérateurs. Ils ont proposé de nouvelles pistes d’études. Bref, la dénervation rénale serait tout sauf l’échec annoncé au moment de la publication des résultats de SYMPLICITY HTN-3….

L’emploi d’un conditionnel moqueur, l’ironie marquée de Il n’en est rien et du bref, sans même parler de l’humiliante moquerie des …, tout cela est bien trop violent pour moi.

Je suis surtout choqué par les … qui sont suivis par un . final pour marteler, s’il en était encore besoin, le sarcasme.

J’espère que Medscape ne va pas casser le bel outil qu’était theheart.org en poursuivant dans cette fuite en avant sectairement anti firmes qui ne peut que nuire à sa crédibilité.

Dans le cas contraire, je me verrais dans l’obligation de saisir le CODEEM.

Autopsie du retour d’un mort-vivant, la dénervation rénale.

J’espère que le grand Larry Husten me pardonnera, mais je lui ai encore piqué l’idée d’une note, et cette fois en plus, son pitch. Pour ceux qui ne le connaissent pas, Larry Husten est un journaliste médical que j’admire depuis des années.

Il écrit des analyses décapantes sur le monde de l’industrie pharmaceutique pour forbes.com.

Dans cette note, il s’intéresse au programme du congrès Euro PCR 2014 qui vient juste de se terminer à Paris. Euro PCR est le grand rassemblement européen de la cardiologie interventionnelle. Cette année, on y a beaucoup parlé de… dénervation rénale.

Cette technique invasive a comme indication le traitement de l’hypertension artérielle résistante, selon des critères bien spécifiques.

Après des premiers essais sans bras placebo plutôt encourageants, les espoirs de tout le monde ont été douchés le 10 avril dernier par SYMPLICITY HTN-3, étude qui compare la dénervation avec une procédure placebo. La conclusion de ce travail est sans ambiguïté:

This blinded trial did not show a significant reduction of systolic blood pressure in patients with resistant hypertension 6 months after renal-artery denervation as compared with a sham control.

J’avais parlé de toute cette histoire ici (et plus largement ici).

Larry Husten a été très surpris qu’Euro PCR 2014 et ses partenaires commerciaux mettent lourdement en avant une technique qui apparemment n’est pas efficace dans un vaste essai d’excellente qualité méthodologique.

En fait, j’ai quand même trouvé une session qui parlait de SYMPLICITY HTN-3:

Euro PCR dénervationCe symposium est fascinant avant même d’en lire le contenu puisqu’il est financé par Medtronic, qui commercialise le dispositif de dénervation qui a échoué dans SYMPLICITY HTN-3.

Comment promouvoir son produit en se basant sur une étude qui montre qu’il ne marche pas?

Vous allez voir, c’est presque aussi grand que du Servier.

L’ensemble des diapos de la session est visible ici.

On va regarder certaines un peu plus en détails, car ce sont des diapos de conclusion:

slide016La dénervation rénale est sûre, c’est démontré. Ah oui, au fait, mais c’est pas la peine de le retenir, elle est inefficace.

SYMPLICITY HTN-3 démontre qu’avoir un bras placebo dans une étude, c’est bien. Retenez bien ça, c’est le message essentiel!

Enfin, on va faire des études supplémentaires pour confirmer les résultats positifs montrés par les études précédentes.

[J’exagère à peine, vous ne trouvez pas?]

slide012Nous touchons du doigt un grand axiome des statistiques appliquées au marketing: il existe toujours un sous-groupe où un traitement marche, si il ne marche pas dans la population générale.

Ici, il n’y en a pas, mais certains entrevoient la possibilité d’une éventualité que ça marche chez les patients sous anti-aldostérone. Ah oui, et puis l’étude a capoté à cause des vasodilatateurs, pas à cause de la technique.

slide016bisDans le registre, ça marche, on peut donc oublier SYMPLICITY HTN-3.

Autre grand classique des statistiques appliquées au marketing, le scotome (ou l’anosognosie).

Les deux dernières diapos sont tirées de la présentation take-home message, la quintessence de ce qu’il faut retenir de la session:

slide008

slide009La première rappelle que la dénervation rénale a sa place dans les dernières recommandations ESC. Donc il faut continuer à en faire.

[La diapo ne le précise pas, mais ça doit être un oubli: ces recos ont été publiées avant l’essai qui n’a jamais existé, SYMPLICITY HTN-3]

La dernière diapo est juste grandiose et se passe de commentaire narquois, je ne peux pas faire plus caricatural que ce qui est écrit.

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kaahypn2Ayez confiance dans l’industrie pharmaceutique, nos partenaires, nos amis qui nous veulent du bien au quotidien.

 


La dénervation rénale, touchée-coulée?

La nouvelle de la négativité de l’essai SYMPLICITY HTN-3 a éclaté dans le monde de l’hypertension artérielle comme une impulsion de radiofréquence dans un ciel bleu.

Je vous avais parlé de la pré-campagne de lancement (par définition) anxiogène de fin 2011 avec les fameux 100 millions d’hypertendus résistants, et des premières retombées dans la presse médicale (ici) début 2012. Un peu plus tard, en mai 2013, l’ESC a publié des recommandations plutôt dithyrambiques favorables.

Mais de façon un peu étonnante, les hypertensiologues français, pourtant habituellement avides de nouvelles innovations thérapeutiques innovantes sont restés assez circonspects et ont publié avec les interventionnels des recommandations françaises  prudentes en avril 2012.

En septembre 2013, un papier publié dans Heart remettait en question l’importance de la réduction des chiffres tensionnels observés dans les deux premiers essais SYMPLICITY.

Par ailleurs, des méthodologistes, et même certains hypertensiologues remettaient en question l’enthousiasme spontané soulevé par cette technique révolutionnaire innovante en soulignant les limitations méthodologiques de ces deux essais, qui n’étaient finalement que des essais exploratoires de faisabilité et de sécurité (absence de groupe contrôle digne de ce nom, méthodologie discutable de la prise tensionnelle, faibles effectifs…).

Certains interventionnels continuaient à y croire fermement, même récemment (Cardiologie Pratique, 15 décembre 2013):

La dénervation rénale constitue un tournant non seulement dans le traitement de l’hypertension artérielle mais aussi dans la prise en charge du risque cardiovasculaire absolu. Son indication est le patient hypertendu essentiel sans étiologie secondaire, sans insuffisance rénale sévère, non contrôlé par une trithérapie maximale comprenant un traitement diurétique. […]

Il est important de préciser que M. M… est sorti avec un traitement inchangé. Nous avons expliqué au patient, à sa famille et à son cardiologue que, pour l’instant, le suivi permettrait sans doute de diminuer le traitement, mais pas immédiatement.

Pourquoi SYMPLICITY HTN-3 n’a pas montré des résultats similaires à ses deux prédécesseurs ?

Tout simplement car cet essai, réalisé à la demande de la FDA avait une méthodologie rigoureuse, notamment avec un vrai groupe placebo, qui a permis d’éliminer tout un tas de biais (régression à la moyenne, effet Hawthorne, biais de suivi…) et un mode de recueil de la TA plus rigoureux (par MAPA). Par ailleurs, Oh divine surprise, on a découvert que de nombreux patients hypertendus résistants ne l’étaient pas, car leur traitement n’était pas adapté (absence de spironolactone, absence de suivi hygiéno-diététique…), ou tout simplement par manque de compliance.

En 2010, après SYMPLICITY, la cause semblait pourtant être entendue (Focus sur l’AHA  2010 sur medical-congress.com):

dénervationAHA2010😉 

Rassurez-vous pour la dénervation rénale, il reste encore une bonne demi-douzaine d’indications où cette procédure a des potentialités d’être révolutionnaire (Cardiologie Pratique du 15 décembre 2013):

Depuis les premières procédures réalisées aux États-Unis en 2008, la dénervation rénale est apparue comme une alternative thérapeutique prometteuse dans la prise en charge de l’hypertension artérielle résistante. Son bénéfice pourrait toutefois ne pas se limiter au seul traitement de l’hypertension artérielle.[…]

Les résultats préliminaires de la dénervation rénale dans différentes pathologies cardiovasculaires, telles que l’insuffisance cardiaque, les troubles du métabolisme glucidique, les néphropathies chroniques, les arythmies auriculo-ventriculaires ou le syndrome d’apnée du sommeil, laissent à penser que le bénéfice de ce type de procédure pourrait s’étendre au-delà de la prise en charge de l’hypertension artérielle résistante. Il convient toutefois d’interpréter ces données préliminaires avec prudence, en attendant les résultats d’études prospectives de grande ampleur qui devraient nous permettre de disposer d’informations plus robustes à court terme.

Que retenir de cette histoire?

Trois choses fondamentales qu’il ne faut jamais oublier en analysant un essai clinique, pour limiter les risques de mal l’interpréter:

  • La méthodologie,
  • la méthodologie
  • et la méthodologie

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Pour en savoir plus:

Pivotal Medtronic Trial For ‘Breakthrough’ Blood Pressure Device Goes Down The Tubes (Forbes). Un excellent (comme toujours) article de Larry Husten.

Dénervation rénale : les leçons de SYMPLICITY HTN-3 (un bon article de Medscape.fr).

Renal Denervation Fails in SYMPLICITY HTN-3 (un autre bon article de Medscape.com)

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Aucun rapport, mais dans medical-congress.com, toujours dans les compte-rendu de l’AHA 2010, je suis tombé là-dessus.

lafindesAVKJ’ai souri

(aucun commentaire, SVP).