La disparition (2)

Je vais la faire courte, vous avez compris que lors du dernier congrès ESC, il n’y a eu aucune étude de 19102 patients parue dans le NEJM, défavorable à l’ivabradine.

Après « le Cardiologue », c’est « Cardiologie Pratique » qui le confirme ici et ici:

Mon ESC 2014

 

La disparition

Je viens juste de recevoir le supplément ESC 2014 de la revue du SNSMCV, « Le Cardiologue ».

couverture le cardiologue

Évidement, je me suis jeté dessus pour savoir ce qu’il fallait retenir de cette ESC.

En fait, je me suis surtout jeté dessus pour savoir ce que la revue disait de l’étude SIGNIFY.

Détail important, depuis au moins 2010 (je n’ai pas d’accès avant), cette revue publie des suppléments spéciaux sur le congrès annuel de l’ESC, réalisés avec le soutien des laboratoires Servier. 

serviersynd1

À chaque fois, l’ivabradine est bien mise en vedette, alors même qu’aucune étude originale la concernant est présentée au congrès (je ne parle pas des méta-analyses, études post-hoc…).

Par exemple ce numéro du 3 septembre 2013 est assez représentatif puisqu’il va chercher deux posters et un abstract (!!) pour pouvoir parler de l’ivabradine sur trois paragraphes avant la pièce de résistance qui remet encore une couche sur l’importance d’avoir une fréquence cardiaque basse grâce à l’ivabradine.

2014 étant a priori une année capitale pour l’ivabradine avec SIGNIFY, j’ai pensé juste avant l’ESC que « Le Cardiologue » et Servier allaient nous faire un orgasme.

Mais SIGNIFY a été un échec (en tout cas jusqu’à la prochaine analyse post-hoc positive).

Je me suis alors demandé comment allait être présentée la chose.

Première surprise , Servier n’est plus partenaire de ce supplément qui n’est d’ailleurs plus quotidien.

Deuxième surprise, de taille, celle-là, ce spécial « Best-of » ne mentionne même pas SIGNIFY:

sommaireEn novembre 2013, un des auteurs du supplément ESC de la revue « Le Cardiologue » est donc arrivé à écrire un paragraphe  entier sur un poster (favorable) étudiant l’effet de l’ivabradine sur des paramètres échographiques et la capacité à l’effort de 30 (je dis bien trente) patients porteurs d’insuffisance cardiaque à fonction systolique préservée (poster 3324).

En septembre 2014, le même auteur n’est pas arrivé à écrire un seul mot sur une étude de morbi-mortalité randomisée multicentrique de 19102 patients parue dans le NEJM,  défavorable à l’ivabradine.

Je suis perplexe.

Mais l’auteur devait s’attendre à ma surprise, car il en parle dans son édito:

choisir2

Notez que je ne fais pas de reproche, je suis perplexe.

Imaginons  que j’ai eu l’idée saugrenue de ne confier ma FMC qu’à la revue « le Cardiologue ».

Je sais, c’est fou, mais imaginons.

Et bien , je ne saurais même pas que SIGNIFY a été publiée et je continuerais à prescrire larga manu de l’ivabradine à mes patients car ça a bien marché sur le TRIV de 30 patients en insuffisance cardiaque diastolique.

pour mémoire

« …dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche… »

Mouhahahahahahahaha…

Je me répète, mais l’ivabradine, c’est magique.

SIGNIFY, la semaine d’après…

Bon, je suis quand même un peu déçu par le manque d’entrain qu’on montré les gens pour défendre l’ivabradine.

Mais tout le monde n’est pas encore rentré, Cardiologie Pratique et Le Cardiologue sont encore en congés, j’ai encore un peu d’espoir. Ma veille a quand même ramené quelques (maigres) perles.

Je suis d’abord allé voir une source fiable d’informations, le site officiel de l’essai signify-study.com .

Pas de panique, aucune raison pour l’EMA de réévaluer l’efficacité de l’ivabradine, l’effet est « neutre ».

La section Results ne parle pas du tout de la sur-morbimortalité observée dans un sous-groupe de 12049 patients, mais je le comprends, car:

  • C’est une analyse en sous-groupe et ces analyses doivent être considérées avec circonspection.
  • Il n’y avait plus de place sur le site ouèbe.
  • Le rédacteur a été tué par une chute de météorite contenant de la kryptonite et il n’y a que lui qui avait les codes.

Signify ResultsPour ceux qui veulent vraiment en savoir plus, le site propose tout en bas de la page un lien vers des diapos ou le site du NEJM.

Signify results 1Sur les diapos, on parle un peu du fameux sous groupe, on arrive même à discerner un espoir soulevé par la prescription d’ivabradine (qui-devra-faire-l’objet-d’une-étude-pour-confirmer-ces-résultats-encourageants):

Signify diapoDans le sous-groupe en question, on observe une augmentation de la mobi-mortalité et une amélioration des symptômes et une diminution du nombre de revascularisations.

L’ivabradine reste donc le bon médicament qu »il a toujours été.

Ceux qui ont de bonnes lunettes ont peut-être une vague inquiétude sur cette vague histoire de morbimortalité qui serait peut-être augmentée, enfin bref…

Et bien non, car cet article indique clairement que les auteurs ont dit que ce sur-risque était non significatif:

Signify internal Med News

Le NEJM ne dit pas pareil (p=0,02), mais bon, les stats c’est compliqué, et il ne faut pas se noyer dans les détails. Non?

Les auteurs sont quand même un peu gênés aux entournures par les résultats de SIGNIFY (allez savoir pourquoi). Et ils ont plein de bonnes raisons pour expliquer l’effet « neutre » de l’ivabradine (huhuhu, j’adore vraiment cet adjectif: François Hollande a actuellement une popularité neutre, Thomas Thévenoud a eu un effet neutre sur le budget de l’État…):

A number of hypotheses may explain the SIGNIFY findings.

« It is possible that ivabradine decreased the heart rate too much or that there may be a J-shaped curve for the relationship between heart rate and outcome, » the investigators said, explaining that « ivabradine may have unintended effects (e.g., adjustment of the doses of other heart-rate lowering agents) that may have affected the potential benefits of the lowering of heart rate with ivabradine. »

Further, heart rate-reducing antianginal agents may have no effect on outcomes in patients with stable coronary artery disease, they said.

The findings may also reflect the fact that an elevated heart rate is due to different pathophysiological mechanisms in those with heart failure and those with stable coronary artery disease, they noted.

« Given that the primary cardiovascular effect of ivabradine is to reduce heart rate, these results suggest that an elevated heart rate is only a marker of risk – but not a modifiable determinant of outcomes- in patients who have stable coronary artery disease without clinical heart failure, » they concluded.

On va reprendre un peu plus doucement car il y a quelques points que je ne comprends pas du tout.

La FC ne serait donc pas un déterminant du pronostic. Cela, je ne le comprends pas, car depuis BEAUTIFUL, tous les leaders d’opinions nous disaient exactement l’inverse:

Caducee 2caducee 1

  • Consensus Online. Juillet 2012

consensus online

Medscape.frSi je regarde le papier du NEJM sur SIGNIFY (peut-être ne devrais-je pas), je constate justement que la FC du groupe sous ivabradine est exactement dans la cible indiquée:

At 3 months, the mean heart rate was reduced to 60.7±9.0 beats per minute with ivabradine and to 70.6±10.1 beats per minute with placebo.

Pourquoi alors parler de courbe en J alors qu’une analyse post-hoc de BEAUTIFUL et plein d’experts disent depuis 2009 qu’une fréquence cardiaque basse est un excellent marqueur pronostique?

Un collègue, fou ou drogué ou plus probablement les deux m’a dit que rétrospectivement cela aurait été un « argument marketing du labo pour nous faire prescrire de l’ivabradine »

Revue med suisse

Pauvre Kim Fox, ces résultats l’ont tout retourné:

Kim Fox Signify

Mais il n’y a pas que lui…

Hier j’ai croisé dans les couloirs la visiteuse médicale de Servier avec son supérieur.

Après la bise polie de rigueur, je me suis éloigné, comme d’habitude, car je ne reçois pas la visite médicale.

J’ai quand même eu envie de la taquiner un peu:

-Moi: je suis un peu occupé, mais c’est dommage j’aurais eu envie de parler de SIGNIFY!

Elle m’a regardé.

Je l’ai regardé de loin, elle était floue car je suis myope.

-Elle: mais ce n’est pas possible, vous ne recevez pas la visite médicale!

Je l’ai regardé en forçant, je n’en croyais pas mes oreilles.

Bref, la visiteuse médicale de Servier venait de me rappeler les termes de la charte Non merci de La Revue Prescrire.

L’ivabradine, c’est magique.

Et hop, le lapinch, il est plous là!

Il n’a pas fallu attendre beaucoup plus d’une heure pour avoir les premières réactions minimisant les résultats de SIGNIFY.

Deux jolies contorsions sont visibles dans cet article de Medscape.com:

« Although this is a subgroup of an overall neutral trial, it is a group of more than 12 000 patients, who were studied where the therapy is approved and in use outside the United States, » write Drs E Magnus Ohman and Karen P Alexander (Duke University, Durham, NC).

(On ne dit pas negative chez le sponsor, mais neutral. On ne dit pas non plus positive mais a breakthrough result of a landmark trial )

et

We should be very cautious in interpreting subgroup results, » observe Ohman and Alexander. « The next natural step would be to carry out a second study . . . to ascertain whether this angina subgroup is really one in which we should exercise caution. »

(Les sous-groupes, il faut vraiment s’en méfier…)

Huhuhuhuhu…

SIGNIFY et ivabradine, it’s a Kind Of Magic!

L’ivabradine va encore vous captiver, vous faire tourner la tête, vous éblouir, bref vous donner envie de la prescrire à vos patients.

L’ivabradine est une des vedettes du congrès de l’ESC 2014 grâce à l’étude SIGNIFY.

Cette étude compare l’ivabradine à un placebo chez des patients coronariens stables, non insuffisants cardiaques. J’ai déjà parlé en long et en large de l’ivabradine ici.

Pour résumer, BEAUTIFUL a montré que l’ivabradine n’apportait rien chez le patient porteur d’une coronaropathie et d’une dysfonction ventriculaire gauche.

J’ai déjà pointé plusieurs fois que cette étude négative a été rendue « positive » en mettant sous les projecteurs la positivité de critères secondaires dans un sous groupe et loin en arrière, cachée derrière le rideau sous un seau à Champagne, la négativité du critère principal dans l’ensemble de la population.

beautifulcapital

dailymirrorEt ça, c’est très fort.

It’s a Kind Of Magic…

Autant dire que chez Les Laboratoires Servier, Monsieur Sous-groupe est l’employé du mois du service commercial depuis des années.

beautiful1Ce qui est aussi très fort, c’est que la conclusion de BEAUTIFUL mentionne cette positivité. Retenez ce détail, on en reparlera à la fin de cette note:

Beautiful conclusionSHiFT a montré un (petit) intérêt de l’ivabradine chez le patient insuffisant cardiaque avec FEVG inférieure à 35%, hospitalisé pour insuffisance cardiaque dans les 12 mois précédents.

Cette fois-ci, dans SIGNIFY, l’ivabradine a été testée chez des coronariens stables, mais sans insuffisance cardiaque.

Avant de rentrer dans le vif du sujet, cette étude a fait parler d’elle en mai-juin 2014 quand l’EMA et l’ANSM ont haussé un sourcil (ici pour l’EMA et ici pour l’ANSM) devant une majoration de la morbi-mortalité d’un sous-groupe de patients sous ivabradine dans SIGNIFY.

Encore un sous-groupe…

Or, en avril 2014, Amgen, qui souhaite commercialiser l’ivabradine aux Etats-Unis a demandé une procédure d’acceptation accélérée auprès de la FDA.

Vous imaginez donc assez aisément les enjeux qui tournent autour de SIGNIFY…

Je vais vous la faire courte, SIGNIFY est une belle étude de 19102 patients, et malheureusement pour les Laboratoires Servier, elle est négative.

En voici la conclusion:

Conclusion SIGNIFYComment cette étude sera rendue « positive »?

Car je n’ai pas de doute qu’elle le sera.

It’s a Kind Of Magic.

J’imagine que la magie opérera, comme chaque fois, sous-tendue par quelques petits astuces de magicien:

  • S’assurer que l’environnement est amical: à la lecture de l’ubiquité de la présence du sponsor de l’étude dans le programme du congrès, et du nombre de grands leaders d’opinion qui participent aux symposia maison, ça, c’est fait.

  • Demander à ces grands noms de la cardiologie française et européenne de minimiser ce résultat, somme toute finalement plutôt positif: posologie utilisée pas usuelle, population pas tout à fait représentative, sous/sur utilisation des bêtabloquants, conjonction lunaire défavorable… En conclusion, on va dire que cette étude n’était pas si bien conçue que cela et qu’il ne faut pas la prendre en compte.

  • Et si on parlait finalement pas trop de SIGNIFY au cours de cette ESC? Il y  plein d’autres trucs sympas, par exemple le LCZ696… Non? Un peu plus de Champagne? Savez-vous que nous allons publier une étude post-hoc inédite de SHiFT? N’en parlez pas, ça reste entre nous… Un petit peu de tapenade?

  • Clamer urbi et orbi que l’étude est positive car elle balaye de façon définitive les inquiétudes totalement infondées des autorités sanitaires puisqu’il n’y a pas de différence de morbi-mortalité entre l’ivabradine et le placebo dans l’ensemble de la population étudiée (19102 patients, quand même). Le rapport bénéfice/risque reste donc largement en faveur de la prescription d’ivabradine à tout le monde.

  • Dans quelques mois, sortira une grande étude post-hoc que commentera un ancien grand nom de la cardiologie parisienne dans le journal d’un grand syndicat de cardiologues: l’ivabradine augmente le nombre de naissances dans le sous-groupe des hommes roux, ayant entre 67,3 ans et 68,2 ans dont la fréquence cardiaque est comprise entre 68 et 70 pour une classe CSS à 2, 65. Il faudra faire (un jour) une étude pour généraliser ces résultats impressionnants à l’ensemble de la population.

On accompagne tout cela par un flot de symposia et d’EPU, et dans 3 semaines, tous les cardiologues se rappelleront de SIGNIFY comme d’une très belle étude positive.

Sauf que, sauf que…

L’analyse des sous-groupes met bien en évidence, comme l’EMA et l’ANSM l’avaient constaté, une sur-morbimortalité dans un sous-groupe, en défaveur de l’ivabradine:

SIGNIFY Sous groupesCe sous-groupe représente tout de même 12049 patients. L’excès de morbi-mortalité est en moyenne de 18%.

Pourquoi, comment, je ne sais pas trop, mais je suis certain d’une chose, c’est que les communicants du labo vont se mettre à trouver tout un tas de défauts à l’analyse en sous-groupes.

Ils vont se mettre à citer du Michel Cucherat dans le texte et des passages entiers de La Revue Prescrire qui  pointent les tas de défauts et les risques de l’analyse en sous-goupes.

D’ailleurs, cela commence dès la conclusion de SIGNIFY qui ne mentionne même pas ce détail mineur à 12049 patients…

Conclusion SIGNIFYCurieux qu’une analyse de sous-groupe positive dans un essai négatif (BEAUTIFUL) soit citée en conclusion, et pas une analyse négative (et inquiétante) dans un essai négatif, non?

Non, It’s a Kind Of Magic!

Maintenant, asseyez-vous confortablement, sortez les cacahouètes, nous allons voir comment va réagir le petit monde de la cardiologie française et européenne à la publication de SIGNIFY.

Je pense que nous allons assister à un beau spectacle de magie et de contorsionnistes.

Encore un autre tour de manège: recos ESC 2012 sur l’insuffisance cardiaque

Un de mes lecteurs (il se reconnaîtra) m’a suggéré de regarder les déclarations publiques d’intérêt des auteurs/relecteurs des recommandations ESC 2012 concernant l’insuffisance cardiaque.

Ces recommandations ont été marquées notamment par l’arrivée de l’ivabradine dans l’arsenal thérapeutique:

ESC 2012 nouv

Je me suis alors demandé quelle était la proportion d’auteurs/relecteurs de ces recommandations qui:

  • primo sont liés financièrement aux laboratoires Servier
  • secundo sont liés financièrement aux laboratoires Servier pour un travail (essai clinique/représentation…) lié à l’ivabradine
  • tertio sont liés à aucun laboratoire

Sur 63 rédacteurs/relecteurs, 24 sont liés financièrement aux laboratoires Servier (38%), 31 sont liés à un laboratoire autre que Servier (49%), et 8 (13%) n’ont aucun lien d’intérêt.

Parmi les 24 auteurs/relecteurs ayant un lien d’intérêt avec Servier, 16 ont été rétribués pour un travail scientifique ou de représentation directement lié à l’ivabradine, ce qui représente 25% de la totalité des auteurs/relecteurs.

ESC 2012 2

Rigolo, non?

Comment peut-on avoir confiance en des recommandations rédigées et relues par des experts ayant de tels liens d’intérêt?

A ce niveau, l’argument (discutable) que les seuls bons experts sont ceux qui ont des liens avec l’industrie ne tient même plus.

Comment ne pas sourire et réfléchir en relisant le communiqué victorieux publié par les laboratoires Servier à la suite de la sortie de ces recommandations?

Qui recommande quoi?

On ne sait même plus.

esc2012munichCongrès ESC 2012

sfcCongrès SFC 2013

°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°

Le fichier Excel 2007 utilisé pour colliger ces données est ici.

Je n’ai pas fait de distinction entre les types de liens d’intérêt (personnels/institutionnels). On pourrait aussi faire le même travail avec les fabricants de stimulateurs/défibrillateurs.

The Wonder Pill (2)

Il y a vraiment un truc que j’aime pas, c’est de ne pas trouver une info, notamment sur internet.

Depuis tout à l’heure, aussi un peu aiguillonné par @GastonCestBon, j’essaye de trouver l’origine des statistiques brillantes avancées par Cowie dans cet article.

J’ai écumé PubMed, sans succès.

Puis, à force de tourner autour du pot (de torturer Google), je suis tombé là-dessus:

Je n’arrive pas à afficher la page de l’article de theheart.org en tant que cache, mais il semble bien qu’une première version ait été publiée, puis éditée.

Mais Big Google qui passait par là en a gardé un souvenir. Concentrons-nous sur le cinquième paragraphe de l’article actuel:

« The regulator decided it wanted to concentrate on mortality benefit. Within that subsection, the benefits are enormous, » he observes. « Total mortality is reduced by 17%, heart-failure mortality is down by 39%, and that’s on top of really good ACE-inhibitor and beta-blocker therapy. It’s very impressive. That’s what’s caught the media’s attention. »

D’accord?

Maintenant, regardons le fragment donné par le cache de Google:

« I know it’s post hoc, but total mortality is reduced by 17%, heart-failure mortality is down by 39%, and that’s on top of really good ACE-inhibitor and beta-blocker therapy.

Rigolo, non?

I know it’s post hoc, but a été supprimé.

En torturant encore un peu plus le cache Google, je trouve que ce petit bout de phrase était placé entre he observes et Total mortality:

Je n’en tire strictement conclusion sur la rédaction de l’article qui me semble de toute façon très discutable. Ne me faites pas dire ce que je n’ai pas dit.

Par contre, les mystérieuses statistiques ont été tirées d’une analyse post hoc. Et ça, c’est intéressant.

Primo, car je ne suis pas certain que cette analyse ait été publiée. Je parierais volontiers sur l’analyse d’un sous-groupe basé sur la fréquence cardiaque de repos initiale, genre FC>75 ou FC>77. Bien entendu, ce critère exclurait de facto une bonne partie (la majeure selon ce papier que j’ai déjà cité) des centaines de milliers de patients qui auraient pu bénéficier de ces 17 et 39% de diminution de mortalité. Donc l’estimation de 39000 vies épargnées et de 100 millions de livres sterling économisées par an, me semble parfaitement fantaisiste.

Secundo, car dans mon esprit, il s’agit d’une grosse restriction dans l’interprétation des résultats.

Le service commercial de Servier est friand des analyses post-hoc, j’en avais déjà parlé ici.

En gros, ré-assembler un essai clinique après sa réalisation, c’est à dire analyser des sous groupes qui n’ont même pas forcément été pré-spécifiés dans le plan de l’étude n’a qu’une valeur exploratoire qui demande confirmation.

C’est ce que dit ma référence en statistiques

Les analyses en sous-groupes décidées après le recueil des données sont des analyses « post-hoc » dont la valeur est purement exploratoire : l’expérience servant au recueil des données a eu un autre objectif que celui de l’analyse en sous groupe ; aucune hypothèse préalable n’a été formulée; aucun calcul de nombre de sujets nécessaires n’a été réalisé pour garantir une puissance suffisante. Le problème méthodologique provient du fait que les analyses « post-hoc » génèrent à la fois l’hypothèse et la vérification de l’hypothèse. Cette situation tautologique ne peut pas être utilisée comme preuve mais seulement pour générer de nouvelles hypothèses. Les analyses exploratoires exposent ainsi au risque d’ériger un artefact en loi. Il convient ainsi de faire la distinction entre les hypothèses formulées a priori (« prior hypothesis » et les hypothèses dérivées des données (« data-derived hypothesis »). Il est souhaitable de ne pas calculer de valeur de p pour les hypothèses non définies a priori car en général ces valeurs de p ne sont pas retrouvées quand l’hypothèse est testée de façon indépendante dans une autre étude. La définition a priori, dans le protocole de l’essai, des analyses en sous-groupes pressenties ne suppriment que partiellement ces réserves méthodologiques. La multiplication des tests persiste.

La formulation I know it’s… montre bien que Cowie, qui est un garçon brillant, a parfaitement conscience de ces limitations.

Malgré tout cela, Servier a, comme toujours, réussi à faire qu’un résultat médiocre, voire même une étude négative (comme Beautiful), soit magnifiquement montés en épingle par les médias, qu’ils soient médicaux ou non.

Et là dessus, ils sont brillamment imbattables.

Encore une chose.

Quand j’ai écrit ma note précédente, je disais que cette histoire ne nous concernait pas tellement, car elle se déroulait en Grande-Bretagne.

Et bien depuis, elle a traversé la Manche, et vient susurrer suavement à nos oreilles combien l’ivabradine est un produit merveilleux.

Vous remarquerez les sigles NHS en haut de l’article et dans le titre.

Curieux…

Ça laisserait presque à penser que cette vénérable institution cautionne le texte dithyrambique de l’article.

Je doute néanmoins que le NHS relaye les gros titres de médiocres médias britannique annonçant la venue sur terre d’une nouvelle panacée.

D’ailleurs, une rapide recherche sur le site du NHS ramène un in progress

Je vous l’avais dit, Servier, c’est magique…