SIGNIFY, la semaine d’après…

Bon, je suis quand même un peu déçu par le manque d’entrain qu’on montré les gens pour défendre l’ivabradine.

Mais tout le monde n’est pas encore rentré, Cardiologie Pratique et Le Cardiologue sont encore en congés, j’ai encore un peu d’espoir. Ma veille a quand même ramené quelques (maigres) perles.

Je suis d’abord allé voir une source fiable d’informations, le site officiel de l’essai signify-study.com .

Pas de panique, aucune raison pour l’EMA de réévaluer l’efficacité de l’ivabradine, l’effet est « neutre ».

La section Results ne parle pas du tout de la sur-morbimortalité observée dans un sous-groupe de 12049 patients, mais je le comprends, car:

• C’est une analyse en sous-groupe et ces analyses doivent être considérées avec circonspection.
• Il n’y avait plus de place sur le site ouèbe.
• Le rédacteur a été tué par une chute de météorite contenant de la kryptonite et il n’y a que lui qui avait les codes.

Pour ceux qui veulent vraiment en savoir plus, le site propose tout en bas de la page un lien vers des diapos ou le site du NEJM.

Sur les diapos, on parle un peu du fameux sous groupe, on arrive même à discerner un espoir soulevé par la prescription d’ivabradine (qui-devra-faire-l’objet-d’une-étude-pour-confirmer-ces-résultats-encourageants):

Dans le sous-groupe en question, on observe une augmentation de la mobi-mortalité et une amélioration des symptômes et une diminution du nombre de revascularisations.

L’ivabradine reste donc le bon médicament qu »il a toujours été.

Ceux qui ont de bonnes lunettes ont peut-être une vague inquiétude sur cette vague histoire de morbimortalité qui serait peut-être augmentée, enfin bref…

Et bien non, car cet article indique clairement que les auteurs ont dit que ce sur-risque était non significatif:

Le NEJM ne dit pas pareil (p=0,02), mais bon, les stats c’est compliqué, et il ne faut pas se noyer dans les détails. Non?

Les auteurs sont quand même un peu gênés aux entournures par les résultats de SIGNIFY (allez savoir pourquoi). Et ils ont plein de bonnes raisons pour expliquer l’effet « neutre » de l’ivabradine (huhuhu, j’adore vraiment cet adjectif: François Hollande a actuellement une popularité neutre, Thomas Thévenoud a eu un effet neutre sur le budget de l’État…):

A number of hypotheses may explain the SIGNIFY findings.

« It is possible that ivabradine decreased the heart rate too much or that there may be a J-shaped curve for the relationship between heart rate and outcome, » the investigators said, explaining that « ivabradine may have unintended effects (e.g., adjustment of the doses of other heart-rate lowering agents) that may have affected the potential benefits of the lowering of heart rate with ivabradine. »

Further, heart rate-reducing antianginal agents may have no effect on outcomes in patients with stable coronary artery disease, they said.

The findings may also reflect the fact that an elevated heart rate is due to different pathophysiological mechanisms in those with heart failure and those with stable coronary artery disease, they noted.

« Given that the primary cardiovascular effect of ivabradine is to reduce heart rate, these results suggest that an elevated heart rate is only a marker of risk – but not a modifiable determinant of outcomes- in patients who have stable coronary artery disease without clinical heart failure, » they concluded.

On va reprendre un peu plus doucement car il y a quelques points que je ne comprends pas du tout.

La FC ne serait donc pas un déterminant du pronostic. Cela, je ne le comprends pas, car depuis BEAUTIFUL, tous les leaders d’opinions nous disaient exactement l’inverse:

• Consensus Online. Septembre 2009
• Caducee.net. 31 août 2008
  

• Consensus Online. Juillet 2012

• Medscape.fr. Septembre 2009

Si je regarde le papier du NEJM sur SIGNIFY (peut-être ne devrais-je pas), je constate justement que la FC du groupe sous ivabradine est exactement dans la cible indiquée:

At 3 months, the mean heart rate was reduced to 60.7±9.0 beats per minute with ivabradine and to 70.6±10.1 beats per minute with placebo.

Pourquoi alors parler de courbe en J alors qu’une analyse post-hoc de BEAUTIFUL et plein d’experts disent depuis 2009 qu’une fréquence cardiaque basse est un excellent marqueur pronostique?

Un collègue, fou ou drogué ou plus probablement les deux m’a dit que rétrospectivement cela aurait été un « argument marketing du labo pour nous faire prescrire de l’ivabradine »…

• Revue médicale suisse. 2011

Pauvre Kim Fox, ces résultats l’ont tout retourné:

Mais il n’y a pas que lui…

Hier j’ai croisé dans les couloirs la visiteuse médicale de Servier avec son supérieur.

Après la bise polie de rigueur, je me suis éloigné, comme d’habitude, car je ne reçois pas la visite médicale.

J’ai quand même eu envie de la taquiner un peu:

-Moi: je suis un peu occupé, mais c’est dommage j’aurais eu envie de parler de SIGNIFY!

Elle m’a regardé.

Je l’ai regardé de loin, elle était floue car je suis myope.

-Elle: mais ce n’est pas possible, vous ne recevez pas la visite médicale!

Je l’ai regardé en forçant, je n’en croyais pas mes oreilles.

Bref, la visiteuse médicale de Servier venait de me rappeler les termes de la charte Non merci de La Revue Prescrire.

L’ivabradine, c’est magique.