Recommandations ESC sur la fibrillation auriculaire: encore un tour de manège

Ce midi, j’ai déjeuné avec l’excellent @Echocardioblog (du non moins excellent blog Echocardioblog). Il m’a tancé sur mon manque d’activité sur mon blog et m’a donné une idée de note.

Nous nous sommes demandés, entre le plat principal et le café, ce qu’étaient devenus les auteurs des recommandations ESC 2010 sur la prise en charge de la fibrillation auriculaire. La question est intéressante, car ces recommandations avaient consacré l’utilisation d’une molécule anti-arythmique alors à peine commercialisée, la dronédarone de Sanofi, qui a eu quelques mois plus tard le destin que tout le monde connait.

Sachant qu’environ 36% des auteurs (auteurs+relecteurs+CPG-je ne sais toujours pas ce que c’est-) de ces recommandations 2010 mangeaient chez Sanofi, nous nous sommes demandés quel pouvait bien être leur destin.

Nous nous demandions aussi comment l’ESC avait réagi devant ce fiasco qui mettait en exergue les relations entre ses experts et l’industrie.

Pour ceux qui ne se souviennent pas de l’histoire, voici quelques liens vers les notes où j’en avais parlé:

L’ESC a publié cette année une mise à jour des recommandations 2010. J’ai donc repris les déclarations d’intérêts (DOI en anglais) des auteurs de 2010 et 2012, et je les ai comparées:

Ces déclarations sont disponibles ici.

Je me suis particulièrement intéressé aux intérêts suivants: Sanofi (Multaq®/dronédarone), Bayer (Xarelto®/rivaroxaban), BMS (Eliquis®/Apixaban) et Boehringer-Ingelheim (Pradaxa®/dabigatran). J’ai aussi noté l’absence de lien d’intérêt.

Je me suis intéressé à Sanofi, comme bruit de fond (Mouhahahahaha), et les autres car les trois nouveaux anticoagulants cités sont la grande nouveauté des recommandations 2012.

Soixante-six personnes ont contribué à la rédaction des recommandations en 2010, ils n’étaient plus que 50 en 2012. Néanmoins 37 auteurs ont été reconduits dans leurs fonctions, et la version 2012 a vu l’arrivée de 13 nouveaux experts. Un seul sur les treize a déclaré l’absence de liens d’intérêt.

En 2010, 22 auteurs ne décrivaient pas de liens d’intérêts avec l’objet des recommandations, soit 33%. En 2012, ils étaient 5 sur 50, soit 10%.

En 2010, 23 auteurs sur 66 émargeaient chez Sanofi, soit 35%. Ils étaient 16 sur 50, soit 32% en 2012.

En 2010, 4/66 (6%) émargeaient chez Bayer. Ils étaient 21/50 (42%) en 2012.

En 2010, 12/66 (18%) émargeaient chez Boehringer-Ingelheim. Ils étaient 19/50 (38%) en 2012.

En 2010, 5/66 (8%) émargeaient chez BMS. Ils étaient 13/50 (26%) en 2012

Conclusions ?

« Étonnamment », les liens d’intérêt des auteurs des recommandations de l’ESC sur la prise en charge de la fibrillation auriculaire en 2010 et 2012 se font avec les laboratoires dont les molécules sont mises en exergue. En 2010, c’était Sanofi et la dronédarone et en 2012, Bayer/Boehringer-Ingelheim/BMS pour les nouveaux anticoagulants. Sanofi se maintient bien, néanmoins.

« Malheureusement », la notion d’indépendance des experts semble être une parfaite terra incognita à l’ESC, puisque la proportion des auteurs sans aucun lien d’intérêt est passée de 33% à 10% entre 2010 et 2012.

Les recommandations de l’ESC continuent à être rédigées par des experts qui ont très majoritairement des liens financiers avec l’industrie.

Est-ce satisfaisant ?

Peut-on avoir confiance en elles?

Rien n’a changé, donc, business as usual.

C’est bien dommage.

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Si vous voulez vous aussi vous amuser avec l’ESC (faire des petits graphiques, vérifier mes calculs…), le fichier Excel 2007 utilisé est téléchargeable ici: recos ACFA.

Ca devient dur, la vie de médecin…

Avant, c’était simple de prescrire un médicament.

Il suffisait à l’époque de choisir un médicament dont l’AMM recouvrait la pathologie du patient.

La médecine, c’est simple comme un moteur de recherche.

Exemple, j’ai une patiente hypertendue et coronarienne devant moi, je pense à lui prescrire un bêta-bloquant:

Sectral 200® (Acébutolol).

Indications thérapeutiques:

  • Hypertension artérielle
  • Prophylaxie des crises d’angor d’effort

Traitement au long cours après infarctus du myocarde (l’acébutolol diminue le risque de récidive d’infarctus du myocarde et la mortalité, particulièrement la mort subite).

  • Traitement de certains troubles du rythme: supraventriculaires (tachycardie, flutter et fibrillation auriculaires, tachycardie jonctionnelle) ou ventriculaires (extrasystolie ventriculaire, tachycardie ventriculaire).

C’est le passé, maintenant, la vie devient très difficile pour nous.

Les indications, dont chaque mot est pesé, car chaque mot vaut quelques milliers de patients, collent parfaitement aux études réalisées pour le dossier d’AMM. Ils y collent même tellement bien que les critères de l’AMM deviennent, pardonnez-moi le terme, parfaitement imbitables et non mémorisables.

C’est bien de prescrire en ayant derrière soit la présence rassurante d’une étude scientifique, c’est même très bien (RIP l’âge d’or Servier). Mais est-ce que le patient que j’ai devant moi aurait pu faire partie de la population de l’étude qui a conduit les autorités de santé à délivrer l’AMM?

Cette question est double.

Premier volet: peut-on généraliser l’étude à mon patient? Exemple typique, l’âge. Les patients âgés, très âgés sont rarement inclus dans les essais cliniques.

Deuxième volet: est-ce que la maladie présentée par mon patient recoupe l’AMM?

J’ai pris l’exemple d’un bon vieux beta-bloquant, où les choses sont simples. Regardons maintenant les indications du Pradaxa® (dabigatran) dans la fibrillation auriculaire:

Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique (ES) chez les patients adultes présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs des facteurs de risque suivants :

  • Antécédent d’AVC, d’accident ischémique transitoire ou d’embolie systémique
  • Fraction d’éjection ventriculaire gauche < 40 %
  • Insuffisance cardiaque symptomatique, classe ≥ 2 New York Heart Association (NYHA)
  • Age ≥ 75 ans
  • Age ≥ 65 ans associé à l’une des affections suivantes : diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle

Euh, ça commence à faire beaucoup de conditions pour prescrire un simple anti-thrombotique, non? Et je n’ai regardé que les indications!

Et tout ça de tête, derrière son bureau, au cabinet, avec une salle d’attente pleine!

Autre exemple, imaginons, soyons fous, on peut tout faire dans une note de blog, que je souhaite prescrire à ce patient présentant une fibrillation auriculaire du Multaq® (dronédarone).

Je dis soyons fous, car primo je n’aurais jamais l’idée saugrenue de prescrire de la dronédarone, et secundo, il y a une belle interaction entre dabigatran et cette dernière.

L’indication actuelle de la dronédarone est la suivante:

MULTAQ est indiqué chez les patients adultes cliniquement stables présentant un antécédent de
fibrillation auriculaire (FA) ou actuellement en FA non permanente, afin de prévenir les récidives de
FA ou de ralentir la fréquence cardiaque (voir rubrique 5.1).

Mais bientôt ça va changer car hier l’EMA a encore taillé les oreilles en pointes de la dronédarone.

Et là, quand il faudra essayer de discerner si le patient rentre dans les clous du nouveau libellé de l’AMM, ça va être coton…

Pour Sanofi, et la bourse, les choses sont heureusement bien plus simples. Cette décision de l’EMA est une « confirmation du rapport risque-bénéfice du Multaq® ».

« Nous étions au bord du gouffre, et nous avons fait un grand pas en avant en effectuant une retraite stratégique ».

Je pourrais être communiquant pour Sanofi, non?

Pour en revenir au début de la note, heureusement qu’à la fac nous sommes sélectionnés pour notre mémoire.

Je viens juste d’en comprendre le sens.


Qu’auriez-vous fait?

J’adore les Clinical Update de Circulation qui apportent toujours un regard intéressant sur une situation clinique courante en partant d’un cas clinique. Évidemment, les rédacteurs sont toujours de haut niveau (pour écrire dans Circulation, il ne suffit pas d’être médiocre).

Parfois, les options choisies, en partie parce que le journal reflète une vision très nord-américaine de la cardiologie, sont surprenantes, voire carrément discutables. Encore une fois, même si on est pas d’accord, la discussion est toujours enrichissante.

Le Clinical Update d’avant-hier porte sur la fibrillation auriculaire. Un patient de 68 ans, coronarien, hypertendu, non-insulino dépendant présente une fibrillation auriculaire pauci-symptomatique, bien ralentie par un bêta-bloquant qu’il a dans son traitement habituel. L’échographie cardiaque ne montre pas d’altération structurelle significative, mais une hypertrophie ventriculaire gauche qui paraît simplex. Le bilan et l’interrogatoire ne retrouvent pas de cause déclenchante (euthyroïdie, pas de prise de drogue…) Le patient est sous aspirine à dose nord-américaine (325 mg/j) et clopidogrel pour une endoprothèse coronaire implantée il y a 4 mois.

Les auteurs optent d’abord pour contrôler la fréquence de la fibrillation plutôt que proposer une cardioversion d’emblée. Depuis AFFIRM, les deux options se discutent, et on ne dégaine plus comme avant ses palettes de défibrillateur (ou son amiodarone). C’est ce que j’aurais fait.

Pour prévenir le risque thrombo-embolique, ils classent le patient selon les critères de CHADS2 et CHA2DS2VASc. Les scores obtenus sont respectivement de 2 et 4. Donc anticoagulation. Ils optent pour le dabigatran. Bon, pour l’instant, ce produit n’a pas d’AMM en France dans cette indication, ça devrait venir. Si il l’avait eue, l’aurais-je préféré à un classique AVK? Excellente question. Je pense que ça se discute vraiment, notamment avec le patient.

Maintenant, le point le plus discutable, le choix d’un antiarythmique.

Primo, fallait-il en initier un, étant donné que les auteurs ont opté pour un contrôle de la fréquence de la fibrillation ? On pourrait dire que plutôt oui, car un rythme sinusal, dont l’obtention serait une heureuse surprise favorisée par un bon antiarythmique, est toujours souhaitable. Mais on pourrait aussi dire que non, puisqu’on a choisi de respecter la fibrillation.

Secundo, ils ont opté pour de la dronédarone.

Là, je suis tombé de ma chaise.

Ce choix est pourtant logique si l’on se fie aux recommandations européennes et américaines. Maintenant, quelle confiance peut-on leur accorder ?

La dronédarone est sur une planche particulièrement savonneuse, notamment chez nous, étant donné son rapport risque/bénéfice particulièrement ténu, voire négatif. Quelqu’un qui suit l’actualité de ce produit, même d’un œil lointain et sans être dans le secret des dieux ne le proposerait vraisemblablement pas en première intention. Pourquoi pas rien (ce serait mon option) ou cette bonne vieille amiodarone avec tous ses vilains défauts? Quitte à instaurer un traitement et en accepter les effets secondaires, autant qu’il soit efficace.

Ce qui m’a aussi achevé est la soupe de sorcière que nous ont concocté les auteurs:

  • clopidogrel 75 mg
  • aspirine 325 puis 81 mg
  • dronédarone
  • dabigatran 150*2

Il existe une interaction bien embêtante entre dronédarone et dabigatran puisque cette première augmente d’un facteur de presque 2 les taux sériques de cette dernière. En plus les auteurs le disent!:

Dronedarone increases dabigatran levels by 1.7 to 2-fold.

Opter pour du dabigatran par rapport à un AVK, notamment car ça fait moins saigner puis créer une interaction qui devrait faire plus saigner in fine, cela ne me paraît pas très intelligent.

Nous, on déconseille.

En plus, vous aurez remarqué le clopidogrel et l’aspirine qui sont en coprescription et qu’on ne pourra pas arrêter de sitôt (endoprothèse ative récente). Et enfin, le patient est hypertendu, a priori équilibré, mais une TAS>160 (chiffre pas impossible à atteindre chez un hypertendu) fait partie du score de saignement HAS-Bled, de même qu’un âge ≥ 65 ans.

Le patient n’a pas saigné, mais il avait vraiment tout pour…

[Mises à jour: Je ne l’ai vraiment pas fait exprès, mais la nouvelle de l’arrêt de PALLAS vient juste de tomber. Conséquence, l’Afssaps demande aux confrères d’arrêter toute utilisation de Multaq® dans la fibrillation auriculaire (FA) permanente.]

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08/07/11: petites modifications stylistiques et ajout du lien vers l’article de Sanjay Kaul.

Re-Ly: pour une poignée de patients de plus…

Le NEJM du 4 novembre comporte une correspondance très intéressante (profitez-en, elle est en accès libre) sur l’étude Re-Ly dont j’avais parlé ici.

Cette étude est gigantesque, avec 18113 patients suivis sur 2 ans.

Une donnée de sécurité avait fait lever le sourcil des autorités de régulations,, notamment la FDA, ainsi que d’un groupe de surveillance indépendant.

On observait en effet un sur-risque statistiquement significatif et inattendu d’infarctus du myocarde dans le groupe dabigatran 150 par rapport au groupe warfarine:

The rate of myocardial infarction was 0.53% per year with warfarin and was higher with dabigatran: 0.72% per year in the 110-mg group (relative risk, 1.35; 95% CI, 0.98 to 1.87; P = 0.07) and 0.74% per year in the 150-mg group (relative risk, 1.38, 95% CI, 1.00 to 1.91; P = 0.048).

Le p est significatif est à 0.048. le risque relatif est à 1.38, le risque absolu à 0.74% par an. La réduction relative de risque de la warfarine par rapport au dabigatran est donc de 38%. Autrement dit le sur-risque relatif de présenter un épisode coronarien est de 38% dans le groupe dabigatran.

Dit comme cela, il y a de quoi se poser des questions sur la sécurité du dabigatran.

Mais il faut regarder l’écart type au sein duquel le risque relatif vrai a 95% de chances de se situer: 1 à 1.91.

Le risque relatif vrai pourrait tout aussi bien être 1, c’est à dire pas de sur-risque  coronarien du dabigatran ou 1.91, c’est à dire un risque relatif pas très loin de 2.

L’interprétation de ces données est toujours délicate, d’autant plus que le pourquoi du comment (effet protecteur de la warfarine…) reste largement inconnu.

Les auteurs, sous la pression de la FDA, ont donc réanalysé les données.

Ils ont identifiés 81 évènements supplémentaires chez 80 patients (sur 18113, je le rappelle).

Parmi ces 81 évènements, on comptait 4 nouveaux infarctus du myocarde, « oubliés » et 28 nouveaux cas d’infarctus silencieux non reportés par les différents investigateurs.

La répartition de ces nouveaux cas au sein des 3 groupes de l’essai fait disparaître la significativité du risque coronarien du dabigatran 150 mg: risque relatif à 1.27 (0.94–1.71) p=0.12.

Étonnant et instructif, une poignée de cas répartis sur 3 groupes dans une énorme étude change drastiquement une donnée importante.

J’ai un énorme conflit d’intérêt, mais je vous suggère vivement la lecture de cette page web qui donne accès librement au support de cours de mon DU de statistiques rédigé par Michel Cucherat, notamment ces deux chapitres qui traitent de ce point précis soulevé par cette réinterprétation de Re-Ly:

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Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Medicine 2009; DOI:10.1056.NEJM0a0905561.


Steve Stiles. New dabigatran safety data from RE-LY unveiled as watchdog group seeks answers. theheart.org. [Clinical Conditions > Arrhythmia/EP > Arrhythmia/EP]; Dec 8, 2010. Accessed at http://www.theheart.org/article/1161057.do on Dec 9, 2010

Nouvelles recommandations pour la prise en charge de l’ACFA

Les nouvelles recommandations européennes sur la prise en charge de la fibrillation auriculaire sont disponibles depuis peu sur cette page.

Je me suis jetté sur le chapitre4.1 (pages 11-24) qui concerne le traitement antithrombotique.

Les auteurs confirment l’importance du score CHADS2, mais souhaitent l’affiner en rajoutant de nouveaux paramètres dans les cas difficiles, par exemple dans les cas ou ce score est à 0 ou 1.

Ce score affiné s’appelle, prenez votre respiration, le CHA2DS2-VASc.

Vous en trouverez les composantes page 14.

Mais on peut aussi très bien suivre le diagramme suivant:

OAC c’est pour Oral AntiCoagulant, ce qui ménage la place aux nouvelles molécules.

Je suis aussi allé voir comment s’était intégrée la dronédarone dans ces recommandations.

De façon un peu surprenante, pas mal:

HT: hypertension, CAD: Coronary Artery Disease, LVH: Left ventricular Hypertrophy.

Bonne lecture!

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un excellent article de synthèse:

Dr Walid Amara. Les nouvelles recommandations européennes sur la FA « collent à la pratique ». theheart.org. [International Editions > Édition française > Sections > Actualités > Rythmologie]; 30 août 2010. Consulté à http://www.theheart.org/article/1115165.do le 30 août 2010 . 

 

Nouveaux anticoagulants et interactions médicamenteuses

Theheart.org m’a fait découvrir un article intéressant sur les interactions à surveiller lorsque nous prescrirons/prescrivons les nouveaux anticoagulants tels que le rivaroxaban, l’apixaban et le dabigatran.

Profitez-en, l’article cité est actuellement en accès libre.

Comme toujours, mieux vaut prévenir que guérir.

Prenons le cas du dabigatran (Pradaxa®).

Le dabigatran n’influence pas in vitro l’activité du cytochrome P450 (CYP450), c’est très bien.

Le métabolisme du dabigatran ne passe pas par le CYP450, c’est encore mieux.

Donc on élimine pas mal d’interactions potentielles.

Par contre, le dabigatran est un substrat de la P-glycoprotéine, (P-gp) et il existe quelques molécules qui agissent sur cette protéine de transport.

Donc méfiance avec l’amiodarone, le vérapamil et la clarithromycine qui inhibent la P-gp, et qui risquent donc d’augmenter l’effet du dabigatran, c’est à dire le risque hémorragique. La quinidine qui est un inhibiteur puissant de la P-gp  est même contre-indiquée.

Or, on a souvent tendance à retrouver sur une même ordonnance un anticoagulant et des antiarythmiques tels que l’amiodarone, le vérapamil ou la quinidine…

L’EMA précise même:

La posologie de Pradaxa doit être réduite à 150 mg/jour chez les patients traités à la fois par dabigatran etexilate et amiodarone ou vérapamil (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traités de façon concomitante par
dabigatran etexilate et vérapamil, une diminution de la posologie de Pradaxa à 75 mg par jour doit être envisagée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Uhmmm, en pratique, j’espère que les services commerciaux du laboratoire vont lourdement insister sur ce point car je subodore des situations scabreuses, du genre un patient depuis longtemps sous dabigatran,  chez qui on décide de débuter un traitement par amiodarone ou vérapamil, pire si il est devenu insuffisant rénal dans l’intervalle etc.

Du côté des inducteurs de la P-gp, qui risquent donc de diminuer l’activité du dabigatran, on trouve par exemple la rifampicine et le Millepertuis.

Donc attention à l’anticoagulation chez les dépressives légères adeptes de l’automédication et de la médecine douce!

Enfin, pas vraiment de rapport, mais je crois que ce point va être crucial, le dabigatran a une élimination rénale prédominante, donc attention à la fonction rénale des patients, notamment les sujets âgés!

On risque de se retrouver dans une situation proche de celle des HBPM qui ont provoqué pas mal d’hémorragies chez des patients à fonction rénale altérée.



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Michael O’Riordan. Be wary of food and drug interactions with emerging oral anticoagulants: Review. theheart.org. [Clinical Conditions > Clinical cardiology > Clinical cardiology]; Jun 7, 2010. Accessed at http://www.theheart.org/article/1086067.do on Jun 8, 2010.

Walenga JM, Adiguzel C. Drug and dietary interactions of the new and emerging oral anticoagulants. Int J Clin Pract 2010; 64:956-967.

EMA. RCP du Pradaxa 75 mg.

RE-COVER

J’ai finalement lu RE-COVER, l’étude qui comparait le dabigatran et la warfarine dans le traitement des thromboembolies d’origine veineuse.

Je suis toujours très gêné pour interpréter une étude de non-infériorité, ce qu’est RE-COVER.

1274 patients ont été inclus dans le groupe dabigatran, 1265 dans le groupe warfarine.

Dans le groupe dabigatran, 30 patients ont eu une récidive thromboembolique (le critère primaire), contre 27 dans le groupe warfarine sur une durée de 6 mois.

Des saignements majeurs sont survenus chez 20 patients du groupe dabigatran (1.6%), contre 24 dans le groupe warfarine (1.9%).

Si l’on considère l’ensemble des saignements (les majeurs et les autres), on observe une diminution de 29% dans le groupe dabigatran.

Ce dernier est donc plutôt non inférieur pour le critère primaire et plutôt meilleur pour le nombre de saignements.

Pas de souci côté hépatique, que des dyspepsies à déplorer du côté du dabigatran (3% quand même).

Donc c’est plutôt pas mal,

Mais l’étude m’a plutôt pas fait rêver.

Par contre, j’ai grappillé quelques infos/remarques intéressantes au cours de ma lecture:


  • Âge médian de 55 ans dans le groupe warfarine et 56 ans dans le groupe dabigatran, quasi des gamins à l’aune de la cardiologie! Quid des « vieux » dont la thrombose veineuse profonde est quand même une pathologie élective?


  • L’immense majorité (un peu plus de 94%) des patients avait une clairance de créatinine supérieure à 50. D’ailleurs, une clairance inférieure à 30 était un facteur d’exclusion car le dabigatran est excrété par le rein. Même remarque que pour l’âge, quid des personnes âgée qui ont physiologiquement une clairance abaissée?


  • Conséquence des deux remarques précédentes, je prédis un taux d’hémorragies majeures bien plus important que 1.6% lorsque le dabigatran sera prescrit aux patients de la vie réelle, ceux qui font souvent des thromboembolies, les personnes âgées. Je présume en effet que le labo restera certainement discret sur ce sujet.


  • D’un autre côté, seulement 60% des INR des patients du groupe warfarine, jeunes et hyper-surveillés ont été dans la fourchette thérapeutique de 2.0-3.0. Ce chiffre est concordant avec ce qui est habituellement observé dans la littérature. C’est dire que dans la vie réelle, ce doit être terrible…


  • Plus d’INR à surveiller, ce serait quand même génial….


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Schulman, Sam, Kearon, Clive, Kakkar, Ajay K., Mismetti, Patrick, Schellong, Sebastian, Eriksson, Henry, Baanstra, David, Schnee, Janet, Goldhaber, Samuel Z., the RE-COVER Study Group. Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2009 361: 2342-2352.

Pascale Solère. Le dabigatran fait ses preuves face aux AVK dans la thrombose veineuse profonde. theheart.org. [International Editions > Édition française > Sections > Actualités > Risque CV/Prévention]; 8 déc. 2009. Consulté à http://www.theheart.org/article/1032451.do le 12 déc. 2009.

Zosia Chustecka. RECOVER: Dabigatran beats warfarin in VTE. theheart.org. [heartwire > Medscape Medical News]; Dec 7, 2009. Accessed at http://www.theheart.org/article/1031821.do on Dec 12, 2009

ASH 2009- Phlébite et anticoagulants : l’INR pourrait bientôt ne plus porter sur les nerfs. Le blog santé de Jean-Daniel Flaysakier. Lundi 7 décembre 2009.