IPP et clopidogrel (9)

La mode en médecine, depuis déjà quelques années est d’élaborer et de suivre des référentiels. Il est de notre devoir d’être référentovigilant afin de mieux soigner nos patients. D’où l’émergence d’une nouvelle science, la référentologie. Pourquoi encore une autre science? Et bien tout d’abord pour permettre l’émergence de nouveaux experts, et aussi car tout n’est pas si transparent dans le monde du référentiel.

Je vais vous montrer un exemple en posant une simple question banale, qui se pose presque tous les jours notamment en service de cardiologie:

Quel Inhiteur de la Pompe à Protons (IPP) prescrire à un patient déjà sous clopidogrel ?

On part bien entendu du principe que le patient en question nécessite bien la prescription d’un IPP et de clopidogrel.

Le praticien lambda qui ne connaît pas particulièrement les subtilités ineffables de l’inhibition du CYP2C19 va donc regarder dans sa base de données préférée.

On va donc faire un petit tour d’horizon.

D’abord la BCB car c’est celle que j’utilise préférentiellement (de facto car le CHU et la clinique l’utilisent, et je l’ai sur iPhone). Voilà ce que dit la BCB Hôpital dans le paragraphe interactions du PLAVIX® (clopidogrel), au sujet des IPP:

Inhibiteurs de la pompe à protons :

Bien que la démonstration de l’inhibition du CYP2C19 varie au sein de la classe des inhibiteurs de la pompe à protons, les études cliniques suggèrent une interaction entre le clopidogrel et potentiellement tous les médicaments de cette classe. En conséquence, l’association avec un inhibiteur de la pompe à protons doit être évitée, sauf en cas de nécessité absolue. Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

En somme, on ne peut pas prescrire d’IPP, sauf nécessité absolue. Pas simple.

Que dit Vidal Online?

Inhibiteurs de la Pompe à Protons (IPP):

L’administration de 80 mg d’oméprazole en une prise par jour, soit en même temps que le clopidogrel, soit à 12 heures d’intervalle, a diminué l’exposition au métabolite actif de 45% (à la dose de charge) et de 40% (à la dose d’entretien). L’inhibition de l’agrégation plaquettaire a également diminué, de 39% (à la dose de charge) et de 21% (à la dose d’entretien). Une interaction similaire est attendue avec l’ésoméprazole.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’association d’oméprazole ou d’ésoméprazole doit être déconseillée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Il n’existe pas de donnée concluante sur une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et les autres IPP.

Une diminution moins prononcée de l’exposition au métabolite actif a été observée avec le pantoprazole ou le lansoprazole.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20% (à la dose de charge) et de 14% (à la dose d’entretien) lors de l’association de 80 mg de pantoprazole en une prise par jour. L’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire a également diminué de 15% et 11%, respectivement. Ces résultats indiquent que le pantoprazole peut être associé au clopidogrel.

Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 (à l’exception de la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

Bon, là, par contre on peut prescrire un IPP, tant que ce n’est ni de l’oméprazole ou de l’ésoméprazole. La notice dit qu’on ne sait pas trop pour les autres IPP (retenez la phrase en gras), mais est plutôt rassurante pour le pantoprazole.

Bon, on va prescrire du pantoprazole!

Que dit Thésorimed, la base de données mise en avant par le défunt site MedicFrance (le machin qui avait été 

lancé en grande pompe par Roselyne Bachelot, si vous voulez rigoler, relisez son discours)?

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) : dans une étude clinique en cross-over, le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg par jour) a été administré seul ou en association avec l’oméprazole (80 mg en prise simultanée avec le clopidogrel) pendant 5 jours. Lors de l’administration concomitante de clopidogrel et d’oméprazole, l’exposition au métabolite actif du clopidogrel a diminué de 45% à J1 et de 40% à J5 et l’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire avec 5 µM d’ADP a diminué de 39% à J1 et de 21% à J5. Une autre étude a montré que la prise de clopidogrel et d’oméprazole à 12 heures d’intervalle n’évite pas cette interaction qui est probablement liée à l’effet inhibiteur de l’oméprazole sur le CYP2C19. Une interaction similaire est attendue avec l’ésoméprazole.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’association d’oméprazole ou d’ésoméprazole doit être déconseillée (voir rubrique « Mises en garde et précautions d’emploi »). Il n’existe pas de donnée concluante sur une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et les autres IPP.

Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 (à l’exception de la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

On se rapproche donc de la version du Vidal Online, mais aucune mention du lansoprazole ou du pantoprazole. 

Pas d’oméprazole ou d’ésoméprazole, pour les autres IPP, on sait pas. Bon qu’est-ce que je prescris?

Petite remarque qui n’a rien à voir, mais que l’on soit écolier, bachelier, étudiant en Médecine, ou que l’on fasse partie d’une autorité de régulation, ce qui se conçoit bien s’énonce clairement et en général plus un texte est long et alambiqué, et moins on maîtrise le sujet. Ici, ce n’est pas un problème de compétence, simplement que le sujet est particulièrement complexe.

Que dit la base Thériaque?

Je vais vous éviter une quatrième lecture rébarbative d’une portion du paragraphe 4.5 du RCP, Thériaque dit exactement la même chose que Thésorimed.

Quatre bases de données, 3 versions différentes du RCP du Plavix®, avec des implications directes sur la prise en charge du patient. Il ne s’agit pas de simples variations stylistiques.

Quelle est la bonne version? Quelle est la référence?

Et bien, aucune des quatre.

Le seul texte faisant foi est le dernier RCP disponible ici, sur le site de l’EMA.

La dernière mise à jour est toute récente, puisqu’elle date du 15/06/2011.

Voici la partie qui nous intéresse dans le paragraphe 4.5, celui des interactions:

L’administration de 80 mg d’oméprazole en une prise par jour, soit en même temps que le clopidogrel, soit à 12 heures d’intervalle, a diminué l’exposition au métabolite actif de 45% (à la dose de charge) et de 40% (à la dose d’entretien). L’inhibition de l’agrégation plaquettaire a également diminué, de 39% (à la dose de charge) et de 21% (à la dose d’entretien). Une interaction similaire est attendue avec l’ésoméprazole.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’association d’oméprazole ou d’ésoméprazole doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).

Une diminution moins prononcée de l’exposition au métabolite actif a été observée avec le pantoprazole ou le lansoprazole.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20% (à la dose de charge) et de 14% (à la dose d’entretien) lors de l’association de 80 mg de pantoprazole en une prise par jour. L’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire a également diminué de 15% et 11%, respectivement. Ces résultats indiquent que le pantoprazole peut être associé au clopidogrel.

Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 (à l’exception de la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

La version du Vidal Online est donc la plus conforme, à l’exception curieuse de la phrase en gras qui a été rajoutée au RCP officiel (cette phrase apparaît aussi dans les bases Thésorimed et Thériaque). La BCB n’est pas bonne sur le coup, alors qu’en général, elle ne s’en sort pas trop mal.

La conformité au texte de référence, le RCP est donc pour cet exemple précis un concept éminemment variable en fonction des bases de données.

D’où la nécessité d’être référentovigilant.

La boucle est bouclée.

(Mouhahahaha)

(Mouhahahaha bis)

Encore une preuve de l’utilité de la certification dans le domaine de la Santé…

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Les recherches sur les 4 bases de données ont été effectuées entre hier et aujourd’hui. Par ailleurs, j’ai utilisé à dessein les 4 versions en ligne des bases pour être certain d’obtenir les dernières mises à jour.

Voici les copies d’écrans de chaque base:

  • BCB:


  • Vidal Online:


  • Thériaque:


  • Thésorimed:


Merci à celle qui se reconnaîtra pour la capture d’écran du Vidal Online <3.

Pour ceux que ça intéresse, un petit historique de l’histoire de l’interaction IPP/clopidogrel. J’avais un peu laissé la piste en mars 2010, mais j’ai dû la reprendre récemment.

IPP et clopidogrel (8)

Je vais vous la faire à la « One more Thing ».

L’EMA a publié le 17 mars ce communiqué qui annonce une nouvelle modification du RCP du Plavix® (clopidogrel).

Cette modification devrait partiellement revenir en arrière par rapport à celle d’août dernier.

Les seuls IPP fortement déconseillés en association avec le clopidogrel ne seraient donc plus que l’omeprazole et l’esomeprazole.

(merci à Orso)

IPP et clopidogrel (7)

Theheart.org consacre un article à un papier et son éditorial, non encore publiés dans Circulation.

Le papier constate dans une population de 18565 patients extraits de 3 cohortes rétrospectives une augmentation non significative du critère combiné décès et infarctus du myocarde dans le groupe de patients prenant des IPP et du clopidogrel, par rapport au groupe uniquement sous clopidogrel.

L’éditorial, écrit par David N Juurlink (l’auteur du papier du CMAJ de mars 2009) résume très bien la situation, la met en perspective et propose une conduite à tenir aux cliniciens:

« 1. Evaluate the necessity of PPI therapy. Although PPIs are necessary for some patients, many others take the drugs for dubious indications. In these patients, treatment with a histamine H2 antagonist or antacid may suffice.

2. Consider using pantoprazole when a PPI is indicated. This suggestion stems from the observation that pantoprazole is less likely than omeprazole to inhibit CYP2C19,21 does not appear to attenuate the pharmacodynamic response to clopidogrel, and displayed no association with recurrent myocardial infarction in a large observational study of patients receiving clopidogrel. Other PPIs may also be relatively safe, but more data are needed. Lansoprazole is the most potent CYP2C19 inhibitor and is probably best avoided.

[NDLR: ce point est en contradiction avec la modification des RCP du clopidogrel qui déconseille la coprescription de ce dernier et de tous les IPP (pantoprazole compris), « sauf en cas de nécessité absolue ».]

3. Stagger the dosing of medications. This is perhaps the most important strategy and exploits the rapid metabolism of clopidogrel and the transient nature of PPI-mediated CYP2C19 inhibition. When dual therapy is necessary, taking a PPI at least 4 hours after clopidogrel should minimize the risk of interaction. »

Enfin, c’est une vision plutôt optimiste de l’éditorial, car en fait le doute persiste.

Il persiste d’autant plus que Juurlink revient carrément sur sa troisième proposition de conduite à tenir dans son entretien avec theheart.org:

« Juurlink said he has changed his stance somewhat on one particular issue following last week’s FDA alert. « In my editorial, I suggest—as have many others—that staggering of the doses of clopidogrel and PPIs would mitigate the effect of the interaction. » But he now maintains there are unpublished data that « I can’t speak to the source of, » to suggest that this approach is not correct. »

Il existe des données « cachées » qui sont en cours d’analyse, et qui vont sensiblement changer la donne dans les prochains mois:

« People sometimes have the reflex belief that the FDA are behind the curve, or that they are wrong. In this instance, they are not. I think we are going to see a lot more on this interaction in the next six to 12 months, and hear more from the FDA. They have a lot better handle on this than most people appreciate, » he said.

Donc, comme toujours dans cette histoire, wait and see there’s more to come.


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Lisa Nainggolan. Keep clopidogrel/PPI interaction in perspective; expert predicts more to come from FDA. theheart.org. [Clinical Conditions > Clinical cardiology > Clinical cardiology]; Nov 26, 2009. Accessed at http://www.theheart.org/article/1029183.do on Nov 27, 2009.


Rassen JA, Choudhry NK, Avorn J, et al. Cardiovascular outcomes and mortality in patients using clopidogrel with proton pump inhibitors after percutaneous coronary intervention or acute coronary syndrome. Circulation 2009; 120:2322-2329.


Juurlink DN. Proton pump inhibitors and clopidogrel. Putting the interaction into perspective. Circulation 2009; 120:2310-2312.

IPP et clopidogrel (6 trois quarts)

Pendant que j’y suis, et dans la lignée des grands affrontements (Titans contre Dieux, Troyens contre Achéens, Carthaginois contre Romains, Yorks contre Lancastres, Capulets contre Montaigus…), voici les forces en présence, du moins celles connues à ce jour dans la grande guerre qui voit s’affronter ceux qui croient à l’interaction clinique IPP/clopidogrel, et ceux qui n’y croient pas.

On pourrait l’appeler la guerre de la Rose contre le Réséda…

Voici les forces du Réséda, ceux qui y croient:


  • Gilard M, Arnaud B, Le Gal G, Abgrall JF, Boschat J. Influence of omeprazol on the antiplatelet action of clopidogrel associated to aspirin. J Thromb Haemost 2006; 4: 2508–09.
  • Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 256–60.
  • Sibbing D, Morath T, Stegherr J, et al. Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel. Thromb Haemost 2009; 101: 714–19.
  • Nathaniel L Hall et coll. Abstract 997: Cardiovascular Risk Associated With Concurrent Proton Pump Inhibitor and Clopidogrel Therapy: How Much? How Specific? Circulation. 2009;120:S422
  • Clopidogrel Medco Outcomes (non publié)
  • Juurlink DN et coll. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ. 2009 Mar 31;180(7):713-8.
  • P. Michael Ho; Thomas M. Maddox; Li Wang; Stephan D. Fihn; Robert L. Jesse; Eric D. Peterson; John S. Rumsfeld. Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome. JAMA 2009;301(9):937-944.


 

Voici maintenant le camp de la Rose, ceux qui n’y croient pas:


  • Michelle L O’Donoghue et coll. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor:an analysis of two randomised trials. Lancet 2009; 374: 989–97.
  • Simon T, Quandalle PH, Machecourt J et coll. Proton pump inhibitors and clopidogrel response on cardiovascular major events in patients after acute myocardial infarction. Data from the FAST-MI registry of the french society of cardiology. p2121; ESC 2009. Eur Heart J 2009 30, 335.
  • COGENT-1 (non publié)

Comme cela, le combat peut paraître assez déséquilibré, mais cette énumération ne prend pas en compte la valeur effective de chaque papier, qui est très variable de l’un à l’autre.

A Cannes, les Carthaginois étaient presque deux fois moins nombreux que les Romains, mais ils étaient bien plus motivés et commandés par des chefs brillants (« Autre chose a échappé à ton regard, Gisgon, d’encore bien plus incroyable, c’est que malgré toute cette multitude, il n’y en ait aucun qui s’appelle Gisgon ! »). A Gaugamèles, le rapport de force était encore plus impressionnant.

Si vous constatez une omission, n’hésitez surtout pas à me le faire savoir!


IPP et clopidogrel (6 et demi)

Uhuhuhuhuhuh, j’ai quand même oublié de citer l’étude de O’Donoghue, publiée dans le Lancet du 19/09/09.

Ce papier étudie les interactions entre IPP et clopidogrel dans deux séries publiées comparant le clopidogrel et le prasugrel :  et TRITON-TIMI 38.

(J’adore ces acronymes, on dirait des noms de méchants dans San Ku Kaï)

O’Donoghue et coll. constate en effet in vitro une augmentation du nombre de non répondeurs au clopidogrel et au prasugrel (uniquement à 15 jours pour ce dernier) dans la série de PRINCIPLE-TIMI 44:


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Par contre, in vivo, l’étude de la série de TRITON-TIMI 38 ne montre aucune interaction:

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Bon, ce n’est pas de l’allocation aléatoire pour l’utilisation des IPP, et c’est de l’analyse a posteriori.

La discussion du papier soulève aussi une hypothèse intéressante, celle d’une hétérogénéité de réponse aux IPP en fonction du polymorphisme du CYP2C19.

Mais ce travail fait quand même un argument de plus pour l’absence d’interaction clinique.

« Artefact in vitro, veritas in vivo »?

 😉

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Michelle L O’Donoghue et coll. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor:an analysis of two randomised trials. Lancet 2009; 374: 989–97.

 

IPP et clopidogrel (6)

J’aime beaucoup le titre de la note (et la note en elle-même) que Stéphane consacre au sujet des interactions IPP/clopidogrel.

Parce que c’est exactement ça, une histoire sans fin.

Par contre, Stéphane, tu t’es coupé l’herbe sous le pied, comment va s’appeler ta prochaine note sur le sujet, car il y en aura nécessairement une prochaine: « L’histoire sans fin, la suite », « L’histoire sans fin, le retour »?

😉

Sauf que là, en ce qui concerne notre histoire, il n’y a pas de méchants, pas de gentils, mais un océan de doutes.

On aurait donc pu appeler ce nouvel épisode « L’histoire sans fin à Orlando » (image surréaliste, n’est-ce pas?), car c’est à l’AHA qu’on en a beaucoup parlé.

LA FDA a donc emboité le pas à l’EMEA en publiant une alerte sur l’association clopidogrel et oméprazole. Je vous rappelle toutefois que l’EMEA a été beaucoup plus large en incluant tous les IPP, et pas seulement l’oméprazole.

Que dit cette alerte de la FDA?


« Public Health Advisory: Updated Safety Information about a drug interaction between Clopidogrel Bisulfate (marketed as Plavix) and Omeprazole (marketed as Prilosec and Prilosec OTC)

[11/17/2009]

The U.S. Food and Drug Administration (FDA) has new data showing that omeprazole (Prilosec/Prilosec OTC)—a medicine used to reduce stomach acid—reduces the anti-blood clotting effect of clopidogrel (Plavix) by almost half when these two medicines are taken by the same patient. Patients at risk for heart attacks or strokes who use clopidogrel to prevent blood clots will not get the full effect of this medicine if they are also taking omeprazole. This effect is called a drug interaction and it occurs because omeprazole blocks the conversion of clopidogrel into its active form.

Since clopidogrel can cause bleeding in the stomach, medications like omeprazole may be used in combination to reduce the production of stomach acid, and prevent stomach bleeding. Omeprazole is available by prescription and as an over-the-counter (OTC) medication to treat frequent heartburn

FDA wants to emphasize the following information for patients using clopidogrel:

* Patients using clopidogrel should consult with their healthcare provider if they are currently taking or considering taking omeprazole, including Prilosec OTC.

* Both clopidogrel and omeprazole can provide significant benefits to patients, and patients should always consult with their healthcare professional before starting or stopping any medication.

* It is very important that patients talk with their healthcare professional about any over-the-counter (OTC) drugs they are taking before starting or while using clopidogrel

Patients who use clopidogrel and need a medication to reduce stomach acid can use antacids (such as Maalox or Mylanta) and most acid reducers, such as Zantac (ranitidine), Pepcid (famotidine), or Axid (nizatidine) because the FDA does not believe that these medicines will interfere with the anti-clotting activity of clopidogrel. However, Tagamet and Tagamet HB (cimetidine) should not be used. Ranitidine and famotidine are available by prescription and OTC and antacids are available OTC.

The manufacturers of clopidogrel have agreed to look at other possible drug interactions with clopidogrel. In the meantime, the clopidogrel label will be updated with new warnings on omeprazole and other drugs that could interact with clopidogrel in the same way. When more information becomes available, FDA will communicate any additional recommendations or conclusions on the use of clopidogrel. »


Les cardiologues réunis à l’AHA sont bien évidemment très surpris par cette annonce. Nous autres, européens, nous le sommes donc un peu moins étant donné le courrier du 02/11/2009.

Enfin, pour clore ce tout petit chapitre, un abstract pourrait venir renforcer notre méfiance sur l’ensemble des IPP puisqu’il s’agit d’une analyse d’évènements cliniques sur l’ensemble de la classe thérapeutique et non pas d’une étude ex vivo. Mais, mais, il y a toujours un mais, cette étude est tirée encore une fois d’un registre.

Nacht und Nebel.

Immer wieder.

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Sue Hughes. Cardiologists shocked by new FDA alert on clopidogrel-PPI interaction . theheart.org. [Clinical Conditions > Clinical cardiology > Clinical cardiology]; Nov 17, 2009. Accessed at http://www.theheart.org/article/1025121.do on Nov 18, 2009


Nathaniel L Hall et coll. Abstract 997: Cardiovascular Risk Associated With Concurrent Proton Pump Inhibitor and Clopidogrel Therapy: How Much? How Specific? Circulation. 2009;120:S422

IPP et clopidogrel (5)

Hier, je reçois un courrier de Sanofi et BMS, m’informant de modifications du RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit) du Plavix® (clopidogrel).

Ces modifications intègrent les dernières données scientifiques, c’est à dire la notion de variation d’efficacité en fonction du polymorphisme du CYP2C19 et des interactions avec les médicaments inhibiteurs de ce même cytochrome.

J’avoue que j’étais pressé, et qu’après avoir lu l’encadré en haut de page, j’ai vite balancé ce papier à la poubelle.

Que disait cet encadré?

« La prise concomitante de PLAVIX® (clopidogrel) et d’inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée, sauf en cas de nécessité absolue. Le clopidogrel peut être moins efficace chez les patients prenant cette association. »

Je me suis dit, tiens, c’est curieux, COGENT et FAST-MI n’ont pas trop rassuré…

Mais je n’ai pas élaboré plus loin.

Puis, dans la soirée, je tombe sur un tweet des auteurs du blog de la Santé:


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Je me suis dit, « tiens, c’est intéressant », puis la seconde d’après, « tiens, je suis débile », puisque le courrier d’information qui en parle sur trois page est maintenant dans la poubelle d’un secrétariat inaccessible.

Je recherche alors fébrilement l’information sur la toile.

Premier réflexe: le site de Sanofi, rien. (j’ai oublié d’aller sur le site de BMS, mais il n’y a rien non plus)

Second réflexe: l’AFSSAPS, rien depuis le 01/06/2007 .

Troisième réflexe: l’HAS, rien.

Ensuite, j’ai cherché via Google, notamment en restreignant la plage de recherche, en associant différents mots clefs… Rien.

Je suis allé me couché, frustré.

Ce matin, je me suis fait ouvrir le secrétariat (en fait, j’en avais les clefs…). J’ai fouillé la poubelle et retrouvé ce que je cherchais.

Le courrier est daté du 29 octobre, et si l’on fait abstraction des données sur le polymorphisme génétique qui sont encore de peu d’utilité en pratique courante, j’ai surtout retenu la nouvelle mention suivante:


« Bien que la démonstration de l’inhibition du CYP2C19 varie au sein de la classe des inhibiteurs de la pompe à protons, les études cliniques suggèrent une interaction entre le clopidogrel et potentiellement tous les médicaments de cette classe. En conséquence, l’association avec un inhibiteur de la pompe à protons doit être évitée, sauf en cas de nécessité absolue. Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel. »


et les recommandations suivantes qui sont émises dans le courrier:


« Recommandations aux professionnels de santé, dans l’attente de données nouvelles

  • Ils doivent être avertis du risque d’interaction entre le clopidogrel et les IPP, à l’origine d’une diminution de l’activité du clopidogrel, et des interactions potentielles avec les autres médicaments inhibant le CYP2C19.
  • Les patients doivent continuer à prendre PLAVIX® conformément à leur prescription.
  • Les IPP et les médicaments inhibant le CYP2C19 doivent être évités chez les patients prenant des médicaments contenant du clopidogrel (PLAVIX®), sauf en cas de nécessité absolue. Si un traitement gastro-protecteur est nécessaire, il faut rappeler qu’il n’y a pas d’élément, métabolique ou épidémiologique, suggérant l’existence d’une telle interaction avec les autres substances réduisant l’acidité gastrique, tels que les antagonistes des récepteurs H2 (hormis la cimétidine) ou les antiacides. »


D’accord.

Donc plus d’IPP associé au clopidogrel, sauf une mystérieuse « nécessité absolue » (Un Zollinger-Ellison?).

Je regarde la date de révision du RCP: août 2009. Le 28 août, pour être exact, si l’on se réfère à ce document de l’EMEA.


Et entre la décision de l’EMEA le 28/08 et le 29/10, que s’est-il passé?


Pourtant, sauf journée chargée, je m’intéresse au sujet, mais je n’ai rien vu passer « d’officiel ». Et vous?

Le pourtant très affuté « Quotidien du Médecin » n’en fait aucune mention. (mouarff).

Est-ce que la visite médicale en a parlé? Je présume que oui.

J’ai donc refait un petit tour de la toile francophone, cette fois-ci, via Google, en ayant le document en main afin d’en trouver quelques traces en combinant divers mots clefs.

J’ai obtenu un lien vers la vague mise en garde de l’EMEA du 29/05/2009, un autre bien plus intéressant vers une page de l’Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (Belgique) et surtout une page de Santé Canada (devinez le pays!) qui demande aux médecins d’éviter la co-prescription clopidogrel/IPP dès août 2009.

En France, rien de pertinent.

J’ai recherché alors des informations via le grandiose portail du gouvernement, Medic-France (j’ai vraiment cherché partout!). J’ai négligé les liens vers l’AFSSAPS et la HAS, déjà explorés, et j’ai essayé le peu intuitif GIE SIPS. Et j’ai obtenu le tableau suivant:


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J’avoue ne pas trop savoir pourquoi on obtient 6 réponses pour deux médicaments (PLAVIX® 300 et 75), mais j’ai finalement obtenu tout un tas de données. (il faut s’inscrire pour avoir accès à la page)

Chouette!!

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Je me suis alors  rué sur la section « Interactions médicamenteuses » qui devrait encore sentir l’encre chaude. Et bien non, il n’y a pas un mot, ni sur les inhibiteurs de la pompe à protons, ni sur le polymorphisme du CYP2C19.

J’ai recherché sans succès une date de mise à jour de cette page pour savoir de quand dataient ces informations.

Or, le site du GIE-SIPS est certifié HONCode, et l’absence de datation sur une page est une violation du principe numéro 4 qui précise pourtant clairement « La source des données diffusées sur le site est explicitement citée avec, si possible, un hyperlien vers cette source. La date de la dernière modification doit apparaître clairement sur la page Web (par exemple: en bas de chaque page). »

(je connais bien le problème, car il m’a un temps pas mal tracassé)

J’ai donc cliqué sur « données économico-administratives », où j’ai pu enfin trouver un historique. La date de dernière mise à jour date semble-t-il à la dernière modification de l’AMM, c’est à dire le 26/01/2009, il y a donc 10 mois.

C’est alors que mon iPhone m’a cligné de l’œil et m’a susurré « glisse ton doigt dans ma BCB » :


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C’est bien la dernière mise à jour, la seule valide. (on n’est jamais déçu par son iPhone).

Résumé des courses ?

  • Aucun site officiel français n’a à ce jour et à ma connaissance rapporté la modification majeure du RCP du Plavix® datant du 28/08/09 (n’hésitez pas à rectifier en cas d’erreur).
  • Je n’ai vu pas vu passer de notification/mention/allusion à ce changement de RCP entre le 28/08 et hier où j’ai reçu le courrier de Sanofi/BMS (idem). Aucun confrère n’en a parlé.
  • Le site du GIE-SIPS ne vaut même pas le coût de l’électricité dépensée pour le consulter notamment car sa base de données est dans ce cas particulier obsolète.

 

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La copie de ce courrier est disponible sur le site de l’Afssaps sur cette page.

(édition du 06/11/2009)