IPP et clopidogrel (6 et demi)

Uhuhuhuhuhuh, j’ai quand même oublié de citer l’étude de O’Donoghue, publiée dans le Lancet du 19/09/09.

Ce papier étudie les interactions entre IPP et clopidogrel dans deux séries publiées comparant le clopidogrel et le prasugrel :  et TRITON-TIMI 38.

(J’adore ces acronymes, on dirait des noms de méchants dans San Ku Kaï)

O’Donoghue et coll. constate en effet in vitro une augmentation du nombre de non répondeurs au clopidogrel et au prasugrel (uniquement à 15 jours pour ce dernier) dans la série de PRINCIPLE-TIMI 44:


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Par contre, in vivo, l’étude de la série de TRITON-TIMI 38 ne montre aucune interaction:

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Bon, ce n’est pas de l’allocation aléatoire pour l’utilisation des IPP, et c’est de l’analyse a posteriori.

La discussion du papier soulève aussi une hypothèse intéressante, celle d’une hétérogénéité de réponse aux IPP en fonction du polymorphisme du CYP2C19.

Mais ce travail fait quand même un argument de plus pour l’absence d’interaction clinique.

« Artefact in vitro, veritas in vivo »?

 😉

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Michelle L O’Donoghue et coll. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor:an analysis of two randomised trials. Lancet 2009; 374: 989–97.

 

IPP et clopidogrel (6)

J’aime beaucoup le titre de la note (et la note en elle-même) que Stéphane consacre au sujet des interactions IPP/clopidogrel.

Parce que c’est exactement ça, une histoire sans fin.

Par contre, Stéphane, tu t’es coupé l’herbe sous le pied, comment va s’appeler ta prochaine note sur le sujet, car il y en aura nécessairement une prochaine: « L’histoire sans fin, la suite », « L’histoire sans fin, le retour »?

😉

Sauf que là, en ce qui concerne notre histoire, il n’y a pas de méchants, pas de gentils, mais un océan de doutes.

On aurait donc pu appeler ce nouvel épisode « L’histoire sans fin à Orlando » (image surréaliste, n’est-ce pas?), car c’est à l’AHA qu’on en a beaucoup parlé.

LA FDA a donc emboité le pas à l’EMEA en publiant une alerte sur l’association clopidogrel et oméprazole. Je vous rappelle toutefois que l’EMEA a été beaucoup plus large en incluant tous les IPP, et pas seulement l’oméprazole.

Que dit cette alerte de la FDA?


« Public Health Advisory: Updated Safety Information about a drug interaction between Clopidogrel Bisulfate (marketed as Plavix) and Omeprazole (marketed as Prilosec and Prilosec OTC)

[11/17/2009]

The U.S. Food and Drug Administration (FDA) has new data showing that omeprazole (Prilosec/Prilosec OTC)—a medicine used to reduce stomach acid—reduces the anti-blood clotting effect of clopidogrel (Plavix) by almost half when these two medicines are taken by the same patient. Patients at risk for heart attacks or strokes who use clopidogrel to prevent blood clots will not get the full effect of this medicine if they are also taking omeprazole. This effect is called a drug interaction and it occurs because omeprazole blocks the conversion of clopidogrel into its active form.

Since clopidogrel can cause bleeding in the stomach, medications like omeprazole may be used in combination to reduce the production of stomach acid, and prevent stomach bleeding. Omeprazole is available by prescription and as an over-the-counter (OTC) medication to treat frequent heartburn

FDA wants to emphasize the following information for patients using clopidogrel:

* Patients using clopidogrel should consult with their healthcare provider if they are currently taking or considering taking omeprazole, including Prilosec OTC.

* Both clopidogrel and omeprazole can provide significant benefits to patients, and patients should always consult with their healthcare professional before starting or stopping any medication.

* It is very important that patients talk with their healthcare professional about any over-the-counter (OTC) drugs they are taking before starting or while using clopidogrel

Patients who use clopidogrel and need a medication to reduce stomach acid can use antacids (such as Maalox or Mylanta) and most acid reducers, such as Zantac (ranitidine), Pepcid (famotidine), or Axid (nizatidine) because the FDA does not believe that these medicines will interfere with the anti-clotting activity of clopidogrel. However, Tagamet and Tagamet HB (cimetidine) should not be used. Ranitidine and famotidine are available by prescription and OTC and antacids are available OTC.

The manufacturers of clopidogrel have agreed to look at other possible drug interactions with clopidogrel. In the meantime, the clopidogrel label will be updated with new warnings on omeprazole and other drugs that could interact with clopidogrel in the same way. When more information becomes available, FDA will communicate any additional recommendations or conclusions on the use of clopidogrel. »


Les cardiologues réunis à l’AHA sont bien évidemment très surpris par cette annonce. Nous autres, européens, nous le sommes donc un peu moins étant donné le courrier du 02/11/2009.

Enfin, pour clore ce tout petit chapitre, un abstract pourrait venir renforcer notre méfiance sur l’ensemble des IPP puisqu’il s’agit d’une analyse d’évènements cliniques sur l’ensemble de la classe thérapeutique et non pas d’une étude ex vivo. Mais, mais, il y a toujours un mais, cette étude est tirée encore une fois d’un registre.

Nacht und Nebel.

Immer wieder.

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Sue Hughes. Cardiologists shocked by new FDA alert on clopidogrel-PPI interaction . theheart.org. [Clinical Conditions > Clinical cardiology > Clinical cardiology]; Nov 17, 2009. Accessed at http://www.theheart.org/article/1025121.do on Nov 18, 2009


Nathaniel L Hall et coll. Abstract 997: Cardiovascular Risk Associated With Concurrent Proton Pump Inhibitor and Clopidogrel Therapy: How Much? How Specific? Circulation. 2009;120:S422

IPP et clopidogrel (5)

Hier, je reçois un courrier de Sanofi et BMS, m’informant de modifications du RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit) du Plavix® (clopidogrel).

Ces modifications intègrent les dernières données scientifiques, c’est à dire la notion de variation d’efficacité en fonction du polymorphisme du CYP2C19 et des interactions avec les médicaments inhibiteurs de ce même cytochrome.

J’avoue que j’étais pressé, et qu’après avoir lu l’encadré en haut de page, j’ai vite balancé ce papier à la poubelle.

Que disait cet encadré?

« La prise concomitante de PLAVIX® (clopidogrel) et d’inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée, sauf en cas de nécessité absolue. Le clopidogrel peut être moins efficace chez les patients prenant cette association. »

Je me suis dit, tiens, c’est curieux, COGENT et FAST-MI n’ont pas trop rassuré…

Mais je n’ai pas élaboré plus loin.

Puis, dans la soirée, je tombe sur un tweet des auteurs du blog de la Santé:


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Je me suis dit, « tiens, c’est intéressant », puis la seconde d’après, « tiens, je suis débile », puisque le courrier d’information qui en parle sur trois page est maintenant dans la poubelle d’un secrétariat inaccessible.

Je recherche alors fébrilement l’information sur la toile.

Premier réflexe: le site de Sanofi, rien. (j’ai oublié d’aller sur le site de BMS, mais il n’y a rien non plus)

Second réflexe: l’AFSSAPS, rien depuis le 01/06/2007 .

Troisième réflexe: l’HAS, rien.

Ensuite, j’ai cherché via Google, notamment en restreignant la plage de recherche, en associant différents mots clefs… Rien.

Je suis allé me couché, frustré.

Ce matin, je me suis fait ouvrir le secrétariat (en fait, j’en avais les clefs…). J’ai fouillé la poubelle et retrouvé ce que je cherchais.

Le courrier est daté du 29 octobre, et si l’on fait abstraction des données sur le polymorphisme génétique qui sont encore de peu d’utilité en pratique courante, j’ai surtout retenu la nouvelle mention suivante:


« Bien que la démonstration de l’inhibition du CYP2C19 varie au sein de la classe des inhibiteurs de la pompe à protons, les études cliniques suggèrent une interaction entre le clopidogrel et potentiellement tous les médicaments de cette classe. En conséquence, l’association avec un inhibiteur de la pompe à protons doit être évitée, sauf en cas de nécessité absolue. Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel. »


et les recommandations suivantes qui sont émises dans le courrier:


« Recommandations aux professionnels de santé, dans l’attente de données nouvelles

  • Ils doivent être avertis du risque d’interaction entre le clopidogrel et les IPP, à l’origine d’une diminution de l’activité du clopidogrel, et des interactions potentielles avec les autres médicaments inhibant le CYP2C19.
  • Les patients doivent continuer à prendre PLAVIX® conformément à leur prescription.
  • Les IPP et les médicaments inhibant le CYP2C19 doivent être évités chez les patients prenant des médicaments contenant du clopidogrel (PLAVIX®), sauf en cas de nécessité absolue. Si un traitement gastro-protecteur est nécessaire, il faut rappeler qu’il n’y a pas d’élément, métabolique ou épidémiologique, suggérant l’existence d’une telle interaction avec les autres substances réduisant l’acidité gastrique, tels que les antagonistes des récepteurs H2 (hormis la cimétidine) ou les antiacides. »


D’accord.

Donc plus d’IPP associé au clopidogrel, sauf une mystérieuse « nécessité absolue » (Un Zollinger-Ellison?).

Je regarde la date de révision du RCP: août 2009. Le 28 août, pour être exact, si l’on se réfère à ce document de l’EMEA.


Et entre la décision de l’EMEA le 28/08 et le 29/10, que s’est-il passé?


Pourtant, sauf journée chargée, je m’intéresse au sujet, mais je n’ai rien vu passer « d’officiel ». Et vous?

Le pourtant très affuté « Quotidien du Médecin » n’en fait aucune mention. (mouarff).

Est-ce que la visite médicale en a parlé? Je présume que oui.

J’ai donc refait un petit tour de la toile francophone, cette fois-ci, via Google, en ayant le document en main afin d’en trouver quelques traces en combinant divers mots clefs.

J’ai obtenu un lien vers la vague mise en garde de l’EMEA du 29/05/2009, un autre bien plus intéressant vers une page de l’Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (Belgique) et surtout une page de Santé Canada (devinez le pays!) qui demande aux médecins d’éviter la co-prescription clopidogrel/IPP dès août 2009.

En France, rien de pertinent.

J’ai recherché alors des informations via le grandiose portail du gouvernement, Medic-France (j’ai vraiment cherché partout!). J’ai négligé les liens vers l’AFSSAPS et la HAS, déjà explorés, et j’ai essayé le peu intuitif GIE SIPS. Et j’ai obtenu le tableau suivant:


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J’avoue ne pas trop savoir pourquoi on obtient 6 réponses pour deux médicaments (PLAVIX® 300 et 75), mais j’ai finalement obtenu tout un tas de données. (il faut s’inscrire pour avoir accès à la page)

Chouette!!

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Je me suis alors  rué sur la section « Interactions médicamenteuses » qui devrait encore sentir l’encre chaude. Et bien non, il n’y a pas un mot, ni sur les inhibiteurs de la pompe à protons, ni sur le polymorphisme du CYP2C19.

J’ai recherché sans succès une date de mise à jour de cette page pour savoir de quand dataient ces informations.

Or, le site du GIE-SIPS est certifié HONCode, et l’absence de datation sur une page est une violation du principe numéro 4 qui précise pourtant clairement « La source des données diffusées sur le site est explicitement citée avec, si possible, un hyperlien vers cette source. La date de la dernière modification doit apparaître clairement sur la page Web (par exemple: en bas de chaque page). »

(je connais bien le problème, car il m’a un temps pas mal tracassé)

J’ai donc cliqué sur « données économico-administratives », où j’ai pu enfin trouver un historique. La date de dernière mise à jour date semble-t-il à la dernière modification de l’AMM, c’est à dire le 26/01/2009, il y a donc 10 mois.

C’est alors que mon iPhone m’a cligné de l’œil et m’a susurré « glisse ton doigt dans ma BCB » :


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C’est bien la dernière mise à jour, la seule valide. (on n’est jamais déçu par son iPhone).

Résumé des courses ?

  • Aucun site officiel français n’a à ce jour et à ma connaissance rapporté la modification majeure du RCP du Plavix® datant du 28/08/09 (n’hésitez pas à rectifier en cas d’erreur).
  • Je n’ai vu pas vu passer de notification/mention/allusion à ce changement de RCP entre le 28/08 et hier où j’ai reçu le courrier de Sanofi/BMS (idem). Aucun confrère n’en a parlé.
  • Le site du GIE-SIPS ne vaut même pas le coût de l’électricité dépensée pour le consulter notamment car sa base de données est dans ce cas particulier obsolète.

 

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La copie de ce courrier est disponible sur le site de l’Afssaps sur cette page.

(édition du 06/11/2009)

 

IPP et clopidogrel (4)

Un registre, FAST-MI et une étude randomisée, COGENT semblent montrer que l’association d’omeprazole et clopidogrel n’a aucun impact clinique, contrairement à ce que suggéraient plusieurs études rétrospectives et analyses d’agrégation ex-vivo (Cf. ici).

Par ailleurs, dans COGENT, le groupe clopidogrel seul faisait plus d’évènements gastro-intestinaux que le groupe clopidogrel+omeprazole.

Il s’agit d’une étude scientifiquement solide, avec une allocation aléatoire des traitements, en double aveugle et prospective sur 3627 patients suivis sur 133 jours. Ensuite, les critères étudiés étaient cliniques et pertinents.

Petite particularité quand même, cette étude aurait dû inclure 5000 patients, mais elle a été interrompue à cause de la faillite du promoteur.

Est-ce la fin de la discussion et le retour à la normale, comme avant?


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Pascale Solère. Dans FAST-MI comme dans COGENT la combinaison IPP-clopidogrel n’a pas d’impact clinique. theheart.org. [International Editions > Édition française > Sections > Actualités]; 2 oct. 2009. Consulté à http://www.theheart.org/article/1010139.do le 4 oct. 2009.



Shelley Wood. COGENT: No CV events but significant GI benefits of PPI omeprazole. theheart.org. [Clinical Conditions > Clinical cardiology > Clinical cardiology]; Sep 24, 2009. Accessed at http://www.theheart.org/article/1007145.do on Oct 4, 2009