clopidogrel et PON1

J’adore Twitter car on peut vraiment tout en faire.

On peut très bien lire que untel ou untel s’est compté les poils de 12h à 12h30.

Mais on peut aussi suivre l’actualité scientifique la plus récente:

https://twitter.com/#!/PUautomne/status/23827715975024640

 

https://twitter.com/#!/PUautomne/status/23831616195403776

 

(merci à l’auteur!)

Le fameux schéma est celui-là:

La PON1 (paraoxonase 1) est une estérase qui semble jouer un rôle prépondérant dans le métabolisme du clopidogrel à la suite de la phase dépendante des cytochromes, notamment le CYP2C19.

Certains variants génétiques de la PON1 induisent dans une étude de cas-témoins un sur-risque de thrombose d’endoprothèse coronaire chez les patients qui en sont porteurs.

Par rapport aux patients porteurs du gène non modifié RR192, les patients hétérozygotes QR192 ont un risque de thrombose d’endoprothèse coronaire environ 4 fois supérieur. Le risque est un peu supérieur à 12 pour les patients hétérozygotes QQ192.

Cet article est intéressant à 2 titres.

Primo car il étudie des critères cliniques pertinents, c’est à dire des thromboses d’endoprothèses, et pas seulement de mesures in vitro de l’activité plaquettaire dont on ne sait jamais trop quoi faire.

Secundo, car il livre une seconde grille de lecture, qui vient se sur-ajouter à celle du CYP2C19 qui ne pouvait en aucun cas à elle toute seule expliquer les résultats très contradictoires retrouvés dans les études récentes de pharmacologie portant sur le clopidogrel et les inhibiteurs du CYP2C19 .

Or, ces études sont très à la mode en ce moment, mais leurs résultats très divergents troublent singulièrement toute tentative de synthèse.

Enfin bref, une nouvelle dimension qui va peut-être enfin clarifier (paradoxalement) les choses sur le sujet.

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Bouman HJ, Schömig E, van Werkum JW, Velder J, Hackeng CM, Hirschhäuser C, Waldmann C, Schmalz HG, Ten Berg JM, Taubert D. Paraoxonase-1 is a major determinant of clopidogrel efficacy. Nature Medicine 17,110–116(2011)doi:10.1038/nm.2281

Topol EJ, Schork NJ. Catapulting clopidogrel pharmacogenomics forward. Nature Medicine 17,40–41(2011)doi:10.1038/nm0111-40

Nacht und Nebel, immer wieder.

La détermination du génotype du CYP2C19 chez les patients sous clopidogrel promettait beaucoup il n’y a, ne serait-ce que quelques mois.

La FDA avait même modifié le RCP du clopidogrel en ce sens:

The Boxed Warning in the drug label will include information to:

  • Warn about reduced effectiveness in patients who are poor metabolizers of Plavix. Poor metabolizers do not effectively convert Plavix to its active form in the body.
  • Inform healthcare professionals that tests are available to identify genetic differences in CYP2C19 function.
  • Advise healthcare professionals to consider use of other anti-platelet medications or alternative dosing strategies for Plavix in patients identified as poor metabolizers.

La cardiologie allait enfin rentrer de plain-pied dans l’ère de la pharmacogénétique (Y a pas de raison, on n’est pas plus bêtes que les autres…).

Après l’ère des blockbusters et du one fits all, la pharmacogénétique allait nous permettre d’adapter une thérapeutique à chacun de nos patients.

Le Vanderbilt University Medical Center teste même assez systématiquement ses patients.

Mais pour l’instant, la faute probablement à l’absence de grandes études, une myriade de petites séries vient sensiblement brouiller le message en déconnectant génotype et phénotype (ce qui embêtant du point de vue du pharmacogénéticien, on peut le concevoir…).

La dernière est résumée dans un article de theheart.org.

Même le grand Topol en perd son latin:

« OK, so the platelet results and the genomic results don’t always correlate. But does that mean we should deny the benefit of the knowledge that we have today? »

Ce qui est drôle, c’est que malgré cela, des commentateurs utilisent le génotype du CYP2C19, comme si ils en maîtrisaient parfaitement le fin mécanisme pour analyser des études cliniques qui ne comportent même pas de génotypage, ici dans une énième exégèse de COGENT:

De plus, la population étudiée étant à 94 % de race blanche, la prévalence attendue d’un gène homozygote codant le cytochrome P-450 CYP2C19 n’était que de 2 à 3 %. Or chez ces sujets homozygotes, les IPP pourraient réduire d’avantage le taux des métabolites actifs du clopidogrel, conduisant à un niveau trop bas pour préserver son efficacité. Seule une étude plus vaste comportant un génotypage pourrait lever cette ambiguïté.

Je veux, mon neveu!

Vivement la sortie du brouillard.

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Sue Hughes. Double-dose clopidogrel helpful for some patients with high platelet reactivity on normal dose . theheart.org. [Clinical Conditions > Interventional/Surgery > Interventional/Surgery]; Oct 22, 2010. Accessed at http://www.theheart.org/article/1139647.do on Oct 26, 2010

La bioéquivalence en pratique

Un des principaux reproches fait par les adversaires des génériques est l’apparemment très large fourchette de tolérance (entre 80 et 125%) acceptée par les autorités sanitaires françaises lors de la détermination de la bioéquivalence d’un générique et d’un princeps.

Je n’ai jamais trouvé d’explications bien satisfaisantes sur ces limites. Pourquoi elles et pas d’autres ?

La plupart des documents sont soit non explicatifs, soit tellement techniques que je n’y comprends strictement rien.

Mais on va quand même essayer d’éclaircir un peu les choses.

Premièrement, ce n’est pas l‘action qui varie entre 80 et 125%, mais la biodisponibilité.

PhotobucketByers JP, Sarver JG. Pharmacokinetic Modeling. In Hacker M, Bachmann K, Messer W. Pharmacology Principles and Practice. London: Academic Press; 2009. p. 202.


Par exemple, pour le clopidogrel, si tant est que l’on puisse mesurer son action autrement que par des critères cliniques ce serait par un test d’agrégabilité plaquettaire. Sa biodisponibilité est mesurée notamment par l’aire sous la courbe (ASC en français, AUC en anglais) des concentrations plasmatiques de clopidogrel en fonction du temps (AUC 0-t).

La biodisponibilité est censée être un reflet de l’efficacité. Tout le système de la bioéquivalence repose sur cette approximation. Après, on peut s’écharper sans fin pour savoir quelle est l’exactitude de cette approximation. Je ne vais pas rentrer dans ce débat.

Deuxièmement, et cela me semble bien plus important, ces bornes sont des bornes maximales d’acceptabilité.

C’est à dire qu’elles ne reflètent pas du tout la différence de biodisponibilité effectivement constatée entre un générique et un princeps.

Je vais prendre un exemple « chaud », un essai de bioéquivalence entre le Plavix® et le clopidogrel Mylan® qui a permis à ce dernier d’obtenir une AMM européenne.

Ce princeps et ce générique contiennent des sels différents: chlorydrate pour le générique et hydrogène sulfate pour le princeps. Mais dans les deux cas, c’est bien la biodisponibilité du clopidogrel que l’on mesure (petit rappel sur le métabolisme du clopidogrel ici).

Cet essai est disponible ici, à partir de la page 10.

Je ne vais pas décrire le protocole qui est le même pour la plupart des essais de bioéquivalence. Ici, on a étudié 96 sujets sains.

Les résultats sont les suivants (page 12) et représentent la disponibilité du clopidogrel dans le plasma:


Comme ça, ça fait peur, mais en fait, ce n’est pas si compliqué que cela.

On va se contenter de regarder la première colonne, c’est à dire l’aire sous la courbe entre t0 et un instant t: AUC 0-t.

Test, c’est le générique, Reference le princeps.

Ratio, c’est le rapport entre l’aire sur la courbe du test sur celle de la référence. C’est ce ratio dont l’intervalle de confiance doit se situer entre 80% et 125%. Ici, ce ratio est de 100% avec un intervalle de confiance de 90-110% On est donc parfaitement au sein des bornes.

PhotobucketBM Davit et al. Ann. Pharmacother., Oct 2009; 43: 1583 – 1597.


 

On va regarder très rapidement les autres colonnes: les Cmax (la concentration maximale de clopidogrel), Tmax (le temps mis pour arriver à la Cmax), et la demi-vie sont sensiblement les mêmes pour le générique et le princeps.

Voici deux autres exemples de ratios observés pour AUC 0-t:

  • clopidogrel Sandoz®: 90.43%

     

  • clopidogrel Qualimed®: 100%

     

Maintenant, vous allez me dire que ce ne sont que 3 exemples.

J’en conviens parfaitement.

Mais il y a des gens qui ont regardé de près cette fameuse différence effective. Ils ont étudié 2070 essais de bioéquivalence déposés depuis 12 ans devant la FDA.

La différence moyenne observée entre les aires sous la courbe du princeps et du générique est de…3.56%.

Dans 98% des cas, cette différence était inférieure à 10%. Le résumé de cette étude publiée dans Annals of Pharmacotherapy est ici.

Un argument des adversaires des génériques souligne que l’aspect du générique peut troubler les patients. Mais je pense qu’un peu de pédagogie peut le plus souvent améliorer les choses.

Enfin, ils accusent parfois les autorités sanitaires de ne pas analyser les génériques avec la même rigueur que les princeps.

Le problème est que de nombreuses autorités sanitaires, et non des moindres (EMA, FDA, autorités sanitaires japonaises, australiennes, sud-africaines, canadiennes) utilisent grosso modo les mêmes limites 80-125 et les mêmes protocoles d’études de pharmacovigilance.

Admettons que l’Afssaps (qui suit les protocoles de l’EMA, mais admettons quand même) soit aux ordres de Roselyne qui veut faire des économies à tout prix sur le dos des patients, j’arrive plus difficilement à comprendre que notre brillante Ministre ait une telle influence au niveau mondial. Dans le même ordre d’idées, j’ai du mal à imaginer une telle unanimité autour de protocoles qui seraient si peu rigoureux.

Peut-être un complot mondial concocté par un groupe de génériqueurs qui tire les ficelles du fond de leur base secrète édifiée sous le volcan Eyjafjöll ?

(c’est en réalisant un essai clinique de bioéquivalence de l’ExforgeHCT® qu’ils auraient accidentellement provoqué la fameuse éruption)

Je n’y crois pas trop.


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EPARs for authorised medicinal products for human use (lettre C, pour Clopidogrel)

CPMP. Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence.


CHMP. Guideline on the Investigation of Bioequivalence.

History of Bioequivalence for Critical Dose Drugs. Gary Buehler, R. Ph. Acting Deputy Director Office of Pharmaceutical Science FDA. April 13, 2010 (présentation PPT).


Barbara M Davit, Patrick E Nwakama, Gary J Buehler, Dale P Conner, Sam H Haidar, Devvrat T Patel, Yongsheng Yang, Lawrence X Yu, and Janet Woodcock. Comparing Generic and Innovator Drugs: A Review of 12 Years of Bioequivalence Data from the United States Food and Drug Administration. Ann. Pharmacother., Oct 2009; 43: 1583 – 1597.


Rapport du CNOM sur le médicament générique, 4 février 2010.


Bioavailability and Bioequivalence. Jake J. Thiessen. Site de l’IUPHAR.

 

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16/06/10,  17/06/10 et 20/06/10: pas mal de petites modifications, c’est confirmé, j’ai besoin de vacances!

26/07/10: ré-actualisation en fonction du nouveau site de l’EMA

09/12/10: modification de la note

les génériques du Plavix.

@pharmalot m’a fait découvrir un document passionnant issu de l’Autorité de la Concurrence qui concerne une plainte déposée par le génériqueur Teva contre Sanofi-Aventis.

Teva accuse Sanofi de s’être livrée à une campagne systématique de dénigrement des génériques de Plavix® en axant sa communication sur deux points très précis:

  • l’absence d’AMM « syndrome coronarien aigu » pour certains génériques du clopidogrel
  • la différence de sels entre le princeps et les génériques.

Bien entendu, Sanofi n’a pas dénigré son propre générique, bien au contraire.

La plainte est en cours, et j’ai hâte d’en connaître l’issue.

Mais ce document de 21 pages mérite vraiment la lecture pour avoir une idée de la guerre que se font les génériqueurs d’un côté, et les firmes commercialisant des princeps de l’autre.

Il décrypte de façon fine les arguments des uns et des autres, et notamment l’utilisation magistrale des sous-entendus et des demi-vérités pour influencer la prescription par le médecin et la délivrance par le pharmacien d’officine.

Ce document confirme parfaitement l’ensemble coordonné de « bruits » que j’ai pu collecter sans trop de problème en ville et des articles pseudo scientifiques vilipendant les génériques du clopidogrel dans des revues médicales de troisième ordre, et publiés très opportunément à la sortie de ceux-ci.

J’ai franchement la flemme en ce moment, mais il faudra qu’un de ses jours je fasse une synthèse sur la législation des génériques et la notion de bioéquivalence, qui sont deux sujets tout à fait passionnants.

Rappel de lots de génériques du clopidogrel

Pas bon pour la crédibilité des fabricants de médicaments génériques: l’EMA recommande le retrait préventif de certains lots de 3 médicaments génériques du clopidogrel:

  • Clopidogrel Ratiopharm 75 mg
  • Clopidogrel ISOmed 75 mg,
  • Clopidogrel Sandoz 75 mg

Ces lots sont issus d’une chaîne de fabrication située en Inde où ont été constatés « plusieurs manquements aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments« .

Source Afssaps.

Cytochromes et clopidogrel (2)

La FDA vient de publier une alerte intégrant la notion qu’une partie de la population (2% des caucasiens, 4% des sujets noirs et 14% des sujets asiatiques) présente un variant du CYP2C19 rendant en partie ces individus « résistants » au clopidogrel.

Cette alerte suggère aussi aux cliniciens de pratiquer des tests afin d’identifier ces « poor metabolizers« .

Ces données reposent sur l’étude RESPOND qui vient juste d’être publiée dans Circulation.

Les réactions sont assez variables, notamment car ces fameux tests pour identifier les variants du CYP2C19 ne sont pas de pratique courante. Quoiqu’il en soit, cette alerte fait rentrer la cardiologie dans l’ère de la pharmacogénétique, c’est à dire l’optimisation individuelle d’un traitement selon le génotype.

Autre question cruciale: à qui les faire? A tous ceux qui ont un test d’aggrégabilité anormal ?

Ça paraît séduisant, mais une petite série récente semble montrer que ce ne sera peut-être pas si simple que cela.

Autre solution, que commencent à utiliser certains correspondants: prescrire du prasugrel, en attendant d’avoir le ticagrelor, à la place du clopidogrel. D’autres doublent la posologie du clopidogrel durant les 3 premières semaines après implantation d’une endoprothèse.

A suivre, donc…

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Paul A. Gurbel, Kevin P. Bliden, Kathleen Butler, Mark J. Antonino, Cheryl Wei, Renli Teng, Lars Rasmussen, Robert F. Storey, Tonny Nielsen, John W. Eikelboom, Georges Sabe-Affaki, Steen Husted, Dean J. Kereiakes, David Henderson, Dharmendra V. Patel, and Udaya S. Tantry. Response to Ticagrelor in Clopidogrel Nonresponders and Responders and Effect of Switching Therapies. The RESPOND Study. Circulation published March 1, 2010, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.919456


Sue Hughes. RESPOND: Ticagrelor improves platelet inhibition in both clopidogrel responders and nonresponders . theheart.org. [Clinical Conditions > Thrombosis > Thrombosis risk]; Mar 10, 2010. Accessed at http://www.theheart.org/article/1053891.do on Mar 13, 2010


Robert Lowes. Clopidogrel receives boxed warning for reduced benefit in poor metabolizers . theheart.org. [heartwire > News]; Mar 12, 2010. Accessed at http://www.theheart.org/article/1054441.do on Mar 13, 2010


A Black-Box Warning for Plavix. Confusion May Follow. By Jonathan D. Rockoff. March 12, 2010. WSJ’s Health Blog.

Cytochromes et clopidogrel

Le Circulation de cette semaine est riche en articles traitant des antiagrégants plaquettaires.

Le « moins » intéressant est un papier allemand qui a mis en évidence un sur-risque hémorragique chez les patients porteurs d’un variant génétique du CYP2C19, le CYP2C19*17. Ce sur-risque ne s’accompagne malheureusement pas d’une meilleure efficacité sur les accidents ischémiques.

L’éditorial qui se rapporte à ce papier est par contre très bien, puisqu’il fait un peu le tour du très complexe métabolique du clopidogrel et de ses déterminants, génétiques ou environnementaux.

Tout cela pour dire que rien n’est simple, et que la réponse d’un individu au clopidogrel est dépendante d’une multitude de facteurs dont aucun n’est prépondérant. Cela compromet un peu le pourtant très séduisant concept d’adapter le traitement en fonction du génotype de chaque patient.

Je me suis amusé à faire un petit schéma du métabolisme hépatique du clopidogrel, dont seulement 2% de la quantité ingérée se fixe in fine sous sa forme active sur les plaquettes. Les pourcentages correspondent pour chaque étape aux parts respectives d’activité de chaque enzyme. Le 2C19 a une part importante, ce qui explique que l’on s’intéresse beaucoup à lui (j’ai déjà parlé du variant 2C19*2).

Photobucket

Un peu plus loin, un article de synthèse fait le point sur toutes les associations possibles d’antiagrégants avec à chaque fois une revue de la littérature.

Je profite là aussi pour piquer ce superbe dessin publié dans le NEJM dans un éditorial de septembre dernier sur le ticagrelor:

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Dirk Sibbing, Werner Koch, Daniela Gebhard, Tibor Schuster, Siegmund Braun, Julia Stegherr, Tanja Morath, Albert Schömig, Nicolas von Beckerath, and Adnan Kastrati. Cytochrome 2C19*17 Allelic Variant, Platelet Aggregation, Bleeding Events, and Stent Thrombosis in Clopidogrel-Treated Patients With Coronary Stent Placement. Circulation. 2010;121:512-518; published online before print January 18 2010, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.885194


Steven R. Steinhubl. Genotyping, Clopidogrel Metabolism, and the Search for the Therapeutic Window of Thienopyridines. Circulation. 2010;121:481-483; published online before print January 18 2010, doi:10.1161/CIR.0b013e3181d1e0e1


Paul A. Gurbel and Udaya S. Tantry. Combination Antithrombotic Therapies. Circulation. 2010;121:569-583, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.853085


Schomig A. Ticagrelor — Is There Need for a New Player in the Antiplatelet-Therapy Field? N Engl J Med 361:1108, September 10, 2009.