clopidogrel et PON1

J’adore Twitter car on peut vraiment tout en faire.

On peut très bien lire que untel ou untel s’est compté les poils de 12h à 12h30.

Mais on peut aussi suivre l’actualité scientifique la plus récente:

https://twitter.com/#!/PUautomne/status/23827715975024640

 

https://twitter.com/#!/PUautomne/status/23831616195403776

 

(merci à l’auteur!)

Le fameux schéma est celui-là:

La PON1 (paraoxonase 1) est une estérase qui semble jouer un rôle prépondérant dans le métabolisme du clopidogrel à la suite de la phase dépendante des cytochromes, notamment le CYP2C19.

Certains variants génétiques de la PON1 induisent dans une étude de cas-témoins un sur-risque de thrombose d’endoprothèse coronaire chez les patients qui en sont porteurs.

Par rapport aux patients porteurs du gène non modifié RR192, les patients hétérozygotes QR192 ont un risque de thrombose d’endoprothèse coronaire environ 4 fois supérieur. Le risque est un peu supérieur à 12 pour les patients hétérozygotes QQ192.

Cet article est intéressant à 2 titres.

Primo car il étudie des critères cliniques pertinents, c’est à dire des thromboses d’endoprothèses, et pas seulement de mesures in vitro de l’activité plaquettaire dont on ne sait jamais trop quoi faire.

Secundo, car il livre une seconde grille de lecture, qui vient se sur-ajouter à celle du CYP2C19 qui ne pouvait en aucun cas à elle toute seule expliquer les résultats très contradictoires retrouvés dans les études récentes de pharmacologie portant sur le clopidogrel et les inhibiteurs du CYP2C19 .

Or, ces études sont très à la mode en ce moment, mais leurs résultats très divergents troublent singulièrement toute tentative de synthèse.

Enfin bref, une nouvelle dimension qui va peut-être enfin clarifier (paradoxalement) les choses sur le sujet.

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Bouman HJ, Schömig E, van Werkum JW, Velder J, Hackeng CM, Hirschhäuser C, Waldmann C, Schmalz HG, Ten Berg JM, Taubert D. Paraoxonase-1 is a major determinant of clopidogrel efficacy. Nature Medicine 17,110–116(2011)doi:10.1038/nm.2281

Topol EJ, Schork NJ. Catapulting clopidogrel pharmacogenomics forward. Nature Medicine 17,40–41(2011)doi:10.1038/nm0111-40

Auteur : Jean-Marie Vailloud

Cardiologue de formation, je suis aussi l'administrateur du blog Grange Blanche.

10 thoughts on “clopidogrel et PON1”

  1. Je suis d’accord c’est un très très bon article, il montre surtout qu’on peut par une approche biochimique high through put identifier de nouvelles voies métaboliques et en remontant au gène identifier des polymorphismes relevant. Il va falloir que les résultats soient répliqués, ce qui ne va pas tarder.
    Ce qui est fou quand on y pense c’est que personne avant eux ne se soit vraiment intéressé aux voies métaboliques du clopidogrel. Un truc vachement intéressant à voir serait qu’ils testent dans leur système de biosynthèse in-vitro des génériques pour voir si le fait que le sel soit différent à réellement un impact.
    Tous les cardiologues doivent lire ce papier.
    En plus vous remarquerez que non seulement il y a de la biochimie de haut vol mais en plus un essai clinique derrière de bonne facture méthodologique sur une période de un an avec une question claire à la quelle les auteurs répondent. C’est vraiment un article top niveau indispensable pour bien commencer l’année.

  2. Rien à ajouter sur le billet lui même, mais 1er commentaire = « blogging pas mort » et 2nd commentaire = « stéphane dit : « . Donc, 3eme commentaire = « non rien » (mais c’est vraiment pas beau de bouder).

  3. Comme vous le verrez bientôt dans Nature Medicine, la paraoxonase 1 (PON1) hydrolyse bien le 2-oxo-clopidogrel, mais en un thiol endo, un isomère du métabolite actif, qui lui est bien fabriqué par une ouverture en 2 étapes du 2-oxo-clopidogrel, d’abord la formation P450 dépendante par oxydation-hydrolyse d’un acide sulfénique, qui est ensuite réduit en cis-thiol, le métabolite actif.

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