Rapport de l’Igas sur l’affaire du Mediator

Le rapport de l’Igas est disponible au téléchargement ici.

Les annexes le seront un peu plus tard.

Je suis impressionné par la qualité de l’écriture, la synthèse est notamment remarquable.

Pour le fond, ce rapport est impitoyable envers l’Afssaps, la pharmacovigilance et les laboratoires Servier, et d’un point de vue un peu plus général sur la proximité des agences sanitaires et des firmes. Par moment, j’ai cru lire Prescrire.

Pour motiver les flemmards, ou ceux qui ne sont pas trop intéressés par le sujet (mais c’est vraiment dommage), voici l’intégralité de la conclusion qui reflète bien la tonalité globale de ce rapport:


CONCLUSION

Parvenue au terme de son travail, la mission, avant même de présenter quelques enseignements et pistes de réflexion, tient à mettre en avant les éléments les plus importants du constat dressé dans ce rapport :

  • Le déroulement des événements relatés dans ce rapport est très largement lié au comportement et à la stratégie des laboratoires Servier qui, pendant 35 ans, sont intervenus sans relâche auprès des acteurs de la chaîne du médicament pour pouvoir poursuivre la commercialisation du MEDIATOR® et pour en obtenir la reconnaissance en qualité de médicament anti-diabétique. Pour reprendre une expression revenue à plusieurs reprises dans les témoignages recueillis par la mission, elle a « anesthésié » ces acteurs de la chaîne du médicament et même, selon deux anciens présidents de commission d’AMM, elle les a « roulés dans la farine » ;

  • A aucun moment pendant cette longue période, aucun des médecins experts pharmacologues, internes ou externes à l’Agence, n’a été en mesure de conduire un raisonnement pharmacologique clairvoyant et d’éclairer ainsi les choix des directions générales successives ;

  • Surchargée de travail, empêtrée dans des procédures juridiques lourdes et complexes, en particulier à cause de l’articulation de ses travaux avec l’Agence européenne, bridée par la crainte des contentieux avec les firmes, l’Agence est apparue à la mission, dans le cas étudié, comme une structure lourde, lente, peu réactive, figée, malgré la bonne volonté et le travail acharné de la plupart de ses agents, dans une sorte de bureaucratie sanitaire ;

  • Un certain nombre d’anomalies majeures de fonctionnement ont été identifiées, en particulier la confirmation à la firme d’une autorisation de mise sur le marché en 1997, contraire à la décision prise quelques mois auparavant, notification qui n’a pu être prise que sur l’instruction d’un des responsables de la direction de l’évaluation ;

  • Le dispositif de pharmacovigilance a failli à sa mission, qui est d’identifier et d’instruire, dans un délai raisonnable, et afin d’éclairer la décision des responsables sanitaires, les cas d’effets indésirable graves liés à l’usage du médicament. La raison principale de cet échec collectif est à rechercher dans l’insuffisance de culture de santé publique et en particulier dans un principe de précaution fonctionnant à rebours ;

  • Dans ces conditions, il n’est guère surprenant que l’alerte dans cette affaire soit venue de l’extérieur : de la revue Prescrire, du Dr Irène Frachon, de Catherine Hill et du Dr Alain Weil, pour ce qui concerne la dangerosité du médicament, ce qui a permis son retrait ; et de Flore Michelet et du Dr Gérard Bapt, pour ce qui concerne l’impact en termes de mortalité ;

  • La multiplicité des instances sanitaires chargées du médicament, leur cloisonnement et la complexité de leur fonctionnement rendent le système lent, peu réactif et contribuent à une dilution des responsabilités ;

  • Quant à la politique de remboursement des médicaments dont sont responsables les ministres, elle apparaît sous un jour paradoxal : c’est pour des raisons telles que la défense des prescripteurs et des patients que la politique de déremboursement a été étalée sur presque une décennie. La réalité veut, dans le cas présent, que cet objectif allégué ait conduit au résultat inverse.

Même si la seconde partie de son travail sera consacrée à définir et à présenter les grandes lignes d’un système de pharmacovigilance rénovée, la mission tient d’ores et déjà à mettre l’accent sur quelques enseignements qui lui paraissent essentiels :

  • La sécurité sanitaire est un métier difficile et exigeant. La vigilance sanitaire est une responsabilité fatigante, usante, qui conduit à travailler chaque jour sous la pression. Être vigilant suppose d’être informé, d’être réactif, d’avoir la disponibilité d’esprit nécessaire, de savoir entendre et écouter les opinions minoritaires et d’être capable d’admettre que l’on s’est trompé ou que l’on se fourvoie dans un raisonnement convenu. C’est pourquoi la mobilité des personnes est indispensable dans ce domaine ;

  • L’exercice de ce métier est fortement influencé par l’environnement intellectuel et médiatique. Or, depuis plusieurs années se sont multipliées les prises de position publiques pour dénoncer une hypothétique « tyrannie du principe de précaution ». Dans cette affaire comme dans d’autres passées et malheureusement à venir, ce n’est pas l’excès de principe de précaution qui est en cause mais le manque de principe de précaution ;

  • La chaîne du médicament fonctionne aujourd’hui de manière à ce que le doute bénéficie non aux patients et à la santé publique mais aux firmes. Il en va ainsi de l’autorisation de mise sur le marché qui est conçue comme une sorte de droit qu’aurait l’industrie pharmaceutique à commercialiser ses produits, quel que soit l’état du marché et quel que soit l’intérêt de santé publique des produits en question. La réévaluation du bénéfice/risque est considérée comme une procédure exceptionnelle. La prise en compte du risque nécessite de fortes certitudes scientifiques, l’existence d’un bénéfice étant, elle, facilement reconnue. Dans ces conditions, le retrait d’une AMM est perçu comme une procédure de dernier recours et comme une sorte de dédit pour la commission qui a accordé l’autorisation ;

  • L’Agence est trop souvent caractérisée dans son fonctionnement, par, pour reprendre une expression entendue plusieurs fois, une « accoutumance au risque ». Cette accoutumance est incompatible avec l’exercice d’une mission de sécurité sanitaire ;

  • Le fonctionnement des commissions de l’AMM et de la pharmacovigilance est marqué par la recherche d’un consensus scientifique, ce qui conduit en l’occurrence à un allongement des délais nécessaires à la prise de décision. Le rôle des demandes successives d’études pour alimenter ce processus a des effets pervers graves. C’est particulièrement frappant dans le cas du MEDIATOR® où les laboratoires Servier ont multiplié ce type de démarches. A ceci s’ajoute un légalisme qui, concernant une agence qui prend 80 000 décisions par an, conduit à un enlisement de trop de dossiers ;

  • S’ajoute à ceci, malgré les progrès accomplis dans ce domaine depuis 1993, le poids des liens d’intérêt des experts contribuant aux travaux de l’AFSSAPS (annexe n°). Il s’agit des liens d’intérêts financiers ou d’autres natures tels qu’ils devraient être signalés à l’Agence, ce qui n’est pas à l’heure actuelle systématiquement le cas, selon les déclarations mêmes de l’actuel président de la commission d’AMM. Or ces règles procédurales ont été établies dès 1993 lors de la création de l’Agence. Il n’est que temps de les faire appliquer « sans faille et sans exception » pour reprendre l’expression de Jean Marimbert, directeur général de l’AFSSAPS. Aux yeux de la mission, cette conception des liens d’intérêt doit être élargie. Elle doit d’abord être envisagée dans le temps. Deux des responsables les plus importants de l’Agence, au moins, ont ainsi contracté, après avoir quitté leurs fonctions respectives, des liens financiers avec les laboratoires Servier. Dans ces 2 cas, il s’agissait de professeurs des universités-praticiens hospitaliers, médecins dont le statut les met pour l’heure à l’abri de la commission de déontologie, qui s’est déclarée en 2000 incompétente en la matière. Ceci souligne, et c’est la seconde priorité, la nécessité d’élargir le champ actuel des situations imposant la déclaration de liens d’intérêt. La mission pense souhaitable que tous les agents publics ayant à connaître des questions liées aux médicaments soient tenus de déclarer de tels liens. Il doit en être en particulier ainsi pour les membres des cabinets ministériels. C’est là un point important que devra traiter la Commission de réflexion pour la prévention des conflits d’intérêts dans la vie publique. De manière plus globale, l’AFSSAPS, qui est une agence de sécurité sanitaire, se trouve à l’heure actuelle structurellement et culturellement dans une situation de conflit d’intérêt. Pas en raison de son financement qui s’apparente à une taxe parafiscale, mais par une coopération institutionnelle avec l’industrie pharmaceutique qui aboutit à une forme de coproduction des expertises et des décisions qui en découlent. A cet égard, la présence encore aujourd’hui d’un représentant institutionnel du LEEM (Les entreprises du médicament) dans les commissions, et parfois les groupes de travail, parait inacceptable.

  • Toutes ces considérations ne doivent pas faire oublier la place décisive qui est celle des diverses communautés scientifiques et médicales dans la construction des décisions publiques. Toutes les décisions prises au sein de l’Agence, mais aussi par la Haute autorité de santé, sont préparées par des experts qui rendent leurs avis. Tous ces médecins sont associés très étroitement au processus de décision. Là aussi de très graves défaillances, pour certaines d’entre elles incompréhensibles, ont été relevées par la mission. Pour prendre l’exemple du MEDIATOR®, il est inadmissible d’avoir programmé en décembre 2010 une table ronde sur « benfluorex et valvulopathies », dans le cadre des journées européennes de cardiologie, présidée par les Prs. G. Derumeaux et B. Iung. Ces deux experts, un an auparavant, avaient été mandatés pour représenter les laboratoires Servier au sein de la Commission nationale de pharmacovigilance et de la commission d’AMM de l’AFSSAPS portant sur le MEDIATOR® (benfluorex). Les présidents de cette table ronde ont depuis décidé de ne pas y participer.

La mission à l’issue de cette première phase, malgré ses critiques sévères à l’égard du système de gestion du médicament, élaborées encore une fois à partir d’un cas particulier, tient à souligner que le système de notification des cas par les professionnels de santé aurait pu permettre le retrait du MEDIATOR® dès 1999 si le principe de précaution s’était appliqué. A ce stade, la mission insiste sur le rôle essentiel des professionnels de santé et des patients qui doivent être davantage associés à ces démarches, pas seulement en ce qui concerne la déclaration des cas. Rappelons que dans d’autres domaines de la santé publique, les patients sont représentés au niveau des conseils d’administration des institutions. La mission s’attachera également, dans sa deuxième étape à mieux caractériser et fiabiliser notamment les outils de la pharmacovigilance, avec une attention particulière apportée aux bases de données disponibles. Malgré les très lourds constats de cette première étape, elle espère pouvoir contribuer à la mise en œuvre d’un système entièrement tourné vers les intérêts du patient et de la santé publique.


Le spectre de l’Exanta, et considérations sur la sécurité clinique post AMM

J’adore ce genre de titre très pompeux qui couronne une note écrite à l’arraché sur un coin de table un samedi matin, c’est à dire sans beaucoup d’analyse.

Alors, soyez déçus!

L’Exanta (Ximélagatran) est un inhibiteur direct de la thrombine qui devait  enfin remplacer les AVK au début des années 2000. C’était donc un immense espoir pour tout le monde, et bien entendu pour la firme qui le commercialisait, Astra-Zeneca.

Son AMM a été octroyée en France le 23/12/2003.

Patatras, le 14/02/2006, la firme demande de son propre chef son retrait du marché mondial devant la découverte d’un cas d’hépatite grave dans un essai clinique post-AMM demandé pour une extension de cette dernière (EPAR de février 2006)

Vous allez me dire qu’il est étonnant de retirer un médicament devant un seul cas d’hépatite, même grave. Mais je crois que le ximélagatran avait déjà provoqué quelques inquiétudes dans des essais précédents puisque son RCP de l’époque précisait:

Insuffisance hépatique et anomalies des transaminases EXANTA 24 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique et/ou si le taux d’ALAT est supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale avant traitement. Un dosage des ALAT doit être effectué avant l’intervention chirurgicale.

Dans le cas de la dronédarone (Multaq®), la FDA a publié hier cette alerte faisant état de plusieurs incidents hépatiques, dont 2 ont conduit à des transplantations chez des patients sous dronédarone depuis 4.5 et 6 mois.

Bon, pour l’instant, il y a un doute, et je présume que tous les cas sont en cours d’analyse pour affirmer ou non l’imputabilité de la dronédarone.

Bien entendu, tout le monde se demande si ces cas vont conduire à un retrait de la dronédarone, ce qui ne serait pas une grosse perte d’un point de vue thérapeutique, mais qui serait un nouveau coup de canif dans l’évaluation des risques par les agences de régulation sanitaire.

Le RCP de la dronédarone ne mentionne aucun effet secondaire hépatique, et si elle est contre-indiquée chez les patients insuffisants hépatiques, elle l’est par manque de données:

Hepatic impairment MULTAQ is contraindicated in patients with severe hepatic impairment because of the absence of data (see section 4.3). No dose adjustment is required in patients with mild or moderate hepatic impairment (see section 5.2).

Donc aucun signal qui pointe vers le foie, même en cours d’investigation.

Par contre, si on regarde la fiche de transparence de la HAS, on découvre ce petit paragraphe:

Les événements indésirables les plus fréquemment observés au cours de ces études ont été les suivants : troubles gastro-intestinaux (diarrhée, nausées) troubles électrocardiographiques (bradycardie, allongement du QT), oedème périphérique, dyspnée, toux, vertiges, élévations des transaminases, élévation du taux de créatinine sérique.

Elévation des transaminases! Pourquoi cela n’apparait nulle part ailleurs?

Je présume que c’est parce que les experts de la HAS ont regardé les pourcentages d’effets secondaires uniquement dans le groupe dronédarone, sans les comparer avec le groupe placebo/amiodarone, donc sans les pondérer (ce n’est en aucun cas une critique!).

En effet, lorsque l’on consulte les données de sécurité de la FDA (page 119), on retrouve des anomalies hépatiques, mais pas significativement plus fréquentes que dans le groupe placebo:

Laboratory evaluation: Liver enzymes were measured in 4 studies in AF/AFL patients: DAFNE, EURIDIS, ADONIS, and ERATO (enzymes not collected in ATHENA). Overall, the percentages of patients with abnormalities in laboratory hepatic tests (ALT or AST >2 ULN, >3 ULN, or >5 ULN; or ALP >1.5 ULN; or total bilirubin ≥ 34 μmol/L) were similar in the dronedarone 400 mg BID and placebo groups. At the proposed therapeutic dose of dronedarone (400 mg BID), the mean changes from baseline in ALT and AST were similar to those observed in the placebo group.

Adverse events: The overall incidences of TEAEs, serious TEAEs and TEAEs leading to permanent study drug discontinuation reported in the MedDRA SOC “hepatobiliary disorders” and in the HLT “liver function analyses” were similar in the dronedarone 400 mg BID (1.6%) and the placebo (1.5%) groups. Among the hepatobiliary disorders in the “hepatocellular damage and hepatitis” HLT, two cases were reported as SAEs with an outcome of death, one case of hepatitis toxic (preferred term) in the dronedarone 400 mg BID group with ALT >3ULN and Total Bilirubin >2ULN suggestive of autoimmune acute hepatitis, and one case of cytolytic hepatitis in a context of severe cardiac disease was reported in the placebo group. Pooled data from five AF/AFL studies showed similar incidence of specific hepatic events included in the SOC ‘Hepatobiliary disorders’ and the standard MedDRA query (SMQ) “Liver related investigation signs and symptoms” in the dronedarone 400 mg BID (2.9%) and the placebo (2.5%) groups.

…ou dans le groupe amiodarone dans DIONYSOS:

The incidence of serious TEAEs of the “Hepatobiliary disorders” SOC was 0.8% (2 patients) in both treatment groups. Two cases presented with ALT>3 ULN and Total Bilirubin >2ULN were reported in the dronedarone group: one case of acute hepatocellular injury suspected to be due to hepatic ischemia secondary to transient low cardiac output and one case of mixed liver injury occurring in the context of pancreatic cancer leading to death. In the amiodarone group, one case of cholangitis and one case of acute cholecystitis were reported as serious TEAEs.

Donc rien de bien palpitant…

Si l’on regarde maintenant encore un peu plus en amont, c’est à dire chez l’animal, on ne retrouve pas non plus de problème hépatique particulier (à dose thérapeutique):

Liver changes: Hepatic effects (isolated increases in transaminases and/or alterations in bilirubin as well as histopathological changes essentially in the biliary tract) were seen at high doses in short term studies in the rat and the dog. These were considered to be secondary to high dose toxicity as they did not occur in isolation but as part of a spectrum of signs of general toxicity and health deterioration. In addition in the rat these signs were observed at doses causing death or exceeding the maximal tolerated dose (MTD). The biochemical changes did not correlate with the histopathological findings which were considered to be linked more to the physicochemical properties of the compound. At lower doses and longer term treatment no consistent hepatic changes were observed and when present showed a lack of dose response and time dependency, with in addition, the presence of similar changes in control animals on certain studies.

Que c’est-il passé depuis que la dronédarone a eu son AMM, notamment aux Etats-Unis?

Ben, d’un point de vue hépatique, jusqu’à l’alerte de la FDA, rien à ma connaissance.

Par exemple, le relevé des effets secondaires publié par les chiens de garde de The Institute for Safe Medication Practice en novembre 2010, on ne trouve pas de problème hépatique.

Alors?

Si les insuffisances hépato-cellulaires rapportées sont en effet liées à la dronédarone, serons-nous confrontés à une nouvelle faillite de l’évalutation pré-AMM?

Je ne le crois pas, car toute évaluation d’un médicament avant sa commercialisation se heurte à un vice de forme parfaitement infranchissable, celui des statistiques.

Page 137 du rapport de la FDA, débute le très fastidieux tableau de l’évaluation de sécurité. Les comparaisons s’effectuent principalement entre deux groupes, dronédarone et placebo.

Regardons les effectifs: 3383 patients par an dans le groupe placebo, 3684 dans le groupe dronédarone 400mg*2.

Ces populations sont relativement importantes car le programme mis en place par Sanofi est assez conséquent. Mais elles sont parfaitement ridicules par rapport au nombre de gens qui ont pris de la dronédarone depuis sa sortie aux Etats-Unis il n’y a que six mois:

Dronedarone is a drug used to treat abnormal heart rhythm in patients who have had an abnormal heart rhythm (atrial fibrillation or atrial flutter) during the past 6 months. Dronedarone can reduce the risk of being hospitalized for these heart problems. Since dronedarone’s approval in July 2009 through October 2010, around 492,000 dronedarone prescriptions were dispensed and around 147,000 patients filled dronedarone prescriptions at outpatient retail pharmacies in the United States.

492000 lignes de prescription pour 147000 patients!

Il est donc évident qu’avec une telle population, on va mettre en évidence des problèmes de sécurité qui vont être parfaitement indétectables en pré AMM (si les études animales, les études PK/PD… n’ont rien montré).

Dans le cas du ximélagatran, des petits indices pré-cliniques et surtout la « chance » d’avoir mis en évidence une hépatite au cours d’un essai ont ainsi permis d’éviter une trop longue commercialisation.

Il est aussi parfaitement évident qu’avec une telle loupe (mais qui est en fait la « vie réelle »), les problèmes de sécurité vont rapidement prendre une ampleur importante, « médiatique », si j’ose dire.

Rien de dépisté en plusieurs années d’études pré-AMM mais déjà potentiellement deux transplantations hépatiques en 6 mois de commercialisation!

D’où l’intérêt fondamental de la pharmacovigilance en post AMM, et mon attitude de praticien qui ne prescris un nouveau traitement que primo si il est efficace, (quand même!) et secundo, si il a déjà plusieurs mois de mise sur le marché derrière lui. Évidemment, ce dernier point ne me semble pas de mise en cas d’absence d’alternative thérapeutique pour une pathologie grave, mais ce cas reste rare (du moins en cardio ces dernières années).

Enfin dernière remarque qui m’énerve beaucoup.

L’alerte de la FDA date d’hier, et je présume qu’elle ne concerne pas que les patients américains sous dronédarone. A cette heure, toujours rien sur les sites de l’Afssaps et de l’EMA.

Euuhh, les gars, il faudrait peut-être un peu vous réveiller et au minimum répercuter cette alerte vers les prescripteurs, même si à l’heure actuelle, il ne s’agit que d’un doute. On est à l’heure d’internet, pas du télégraphe Chappe et tous les praticiens européens et a fortiori français ne suivent pas le compte Twitter de la FDA, sans même parler de lire l’anglais:


https://twitter.com/#!/FDA_Drug_Info/status/25921518953304064



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