Une cible loupée

La FDA a très récemment retoquée à l’unanimité une demande d’extension d’AMM du telmisartan basée sur l’étude ONTARGET. Le comité ne lui a accordé qu’une indication par défaut, en cas d’intolérance aux IEC.

J’avais parlé de cette étude dans cette note en pointant le problème d’interprétation des études dites « de non infériorité ». Si cette approche statistique est valable et se justifie, elle a été très utilisée récemment par les firmes pharmaceutiques pour pondre à la chaîne des essais « positifs » pour leurs dernières molécules.

A l’époque, ce qui m’avait énervé, c’est le raccourci simplet mais au combien vendeur qu’avait pris le gentil monsieur sur la photo qui illustrait un article d’avril 2008,  titré « Ontarget, le telmisartan est équivalent au ramipril », tiré de la une d’une très très grande revue française, voire mondiale, voire au delà,  « Consensus Cardio News ».

Et bien, la FDA, après pas mal de tergiversations a trouvé ce raccourci trop simplet, voire faux.

C’est aussi vrai que TRANSCEND, publié plus tard avait été un gros échec pour le telmisartan face à un placebo chez les patients à haut risque cardio-vasculaire.

L’article de theheart.org qui relate ce refus de la FDA est comme souvent très complet, et permet de se faire une idée en laissant la parole à l’ensemble des protagonistes. J’ai aussi appris que le sponsor de ONTARGET et la FDA n’étaient pas arrivés à un arrangement sur le choix de la borne de non-infériorité qui est, comme vous le savez, cruciale.

La FDA voulait 8%, le sponsor 13%.

ONTARGET a été « positive » à 13%, elle aurait été négative à 8%.

Cette petite histoire montre combien il faut se méfier des compte-rendus d’études que nous fournissent gentiment l’industrie pharmaceutique et par « la voix de son maître », les leaders d’opinion.

Lire une étude dans le texte et l’interpréter demande du temps et un minimum de connaissances statistiques. Écouter ou lire un résumé sur une plaquette publicitaire est bien plus rapide et simple. Mais comme vous pouvez le constater régulièrement, cette rapidité se fait parfois aux dépens de la vérité, et in fine du bien être de nos patients.

Heureusement que Prescrire existe…

(et j’ai eu beaucoup de chance de rencontrer des gens qui m’ont un peu initié à la subtilité des biostatistiques, et à qui je peux toujours demander des précisions)

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Michael O’Riordan. Limited new indication for telmisartan a reasonable choice given the data, says FDA panel. theheart.org. [Clinical Conditions > Clinical cardiology > Clinical cardiology]; Jul 30, 2009. Accessed at http://www.theheart.org/article/989391.do on Jul 31, 2009

Amplifier l’inexistant.

J’ai parcouru récemment deux histoires un peu similaires sur deux molécules radicalement différentes.

Dans les deux cas, tout l’enjeu est pour les industriels qui commercialisent ces produits de faire croire qu’ils sont efficaces dans les indications étudiées.

Première histoire, le dernier avatar de la carrière médiatique d’une merveilleuse molécule qui guérit tout et tous, l’ivabradine.

La revue d’un syndicat de cardiologues (auquel je ne suis pas affilié, mais que je reçois quand même. Devinez d’où vient l’argent qui me permet de recevoir cette revue d’un très haut niveau scientifique?) est accompagnée ce mois-çi d’un tiré à part à la gloire de cette nouvelle panacée.

Le tiré à part est bien entendu « réalisé grâce au soutien de Biopharma ».

De grands noms de la cardiologie y disent tout le bien qu’ils pensent de ce produit.

Je vous rappelle que l’essai BEAUTIFUL qui a étudié cette molécule est négative, c’est à dire que pour le critère principal de l’étude, le seul intéressant, l’ivabradine ne fait pas mieux que le placebo (j’en avais déjà parlé ici, ici, et ici). C’est aussi le cas pour les 8 (!) critères secondaires dans la population générale.

Dans un sous groupe pré-spécifié (les patients dont la fréquence cardiaque est supérieure à 70 bpm), l’ivabradine ne fait pas mieux non plus pour le critère principal. Par contre, elle fait mieux que le placebo pour trois critères secondaires : admission à l’hôpital pour infarctus du myocarde, admission à l’hôpital pour infarctus du myocarde fatal ou non ou angor instable et revascularisation coronaire.

Bien entendu, toute la communication du labo passe pudiquement sur les échecs répétés du produit, notamment sur les critères principaux pour se concentrer sur les succès « majeurs » observés dans un sous groupe, pour des critères secondaires.

A Waterloo, un de nos braves grognards a terrassé un anglais tuberculeux en combat singulier. Victoire totale!


Deuxième histoire: les mésaventures du telmisartan.

TRANSCEND a étudié son intérêt contre un placebo comme alternative aux IEC chez les patients intolérants à ces derniers.

La conclusion des auteurs est la suivante:

Telmisartan was well tolerated in patients unable to tolerate ACE inhibitors. Although the drug had no significant effect on the primary outcome of this study, which included hospitalisations for heart failure, it modestly reduced the risk of the composite outcome of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke.

De mon point de vue, critère principal négatif, intérêt « modeste » sur un critère secondaire, donc pas d’intérêt comparé au placebo.

Cette étude aurait pu avoir un enterrement discret, mais c’était encore trop pour certains commentateurs du « Lancet » qui contestent même la notion d’effet « modeste ».

Theheart.org résume cette controverse qui peut paraître un peu technique, mais qui sur le fond est fondamentale.

En effet, elle fait s’interroger sur la pertinence de certaines conclusions publiées, conclusions que souvent les médecins se contentent de lire, et sur la pertinence clinique d’un résultat d’essai thérapeutique.


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Lisa Nainggolan. Lancet correspondence questions TRANSCEND reporting . theheart.org. [Clinical Conditions > Hypertension > Hypertension]; Feb 12, 2009. Accessed at http://www.theheart.org/article/941369.do on Feb 14, 2009