Twitter, aliskirène et JAMA

Je vais faire une note brève pour parler de trois sujets n’ayant pas de point commun entre eux, enfin si, un, faire partie d’une même note.

Un, l’aliskirène s’est encore lamentablement plantée dans un essai présenté aujourd’hui à l’ACC. L’article publié dans le JAMA est disponible gratuitement ici.

Deux, le JAMA veut faire branché, comme les autres copains, en permettant de partager un article sur Twitter:

shareJAMA

Le problème est qu’ils n’ont toujours pas compris qu’un tweet est limité à 140 caractères, et non à 239..

JAMA

Trois, si vous voulez suivre un  grand congrès de cardiologie sans passer sur une publication/retransmission financée de façon directe et désintéressée par Servier/Bayer…, voici quelques comptes Twitter à suivre:

@theheartorgFR

@theheartorg

@ShelleyWood2

@HeartNews

@cardiobrief (véritablement indépendant et pertinent, mon chouchou)

@garyschwitzer

Tomber de haut (2)

Je ne suis pas le seul à être tombé de haut lorsque la révélation de résultats intermédiaires de l’étude ALTITUDE ont conduit à cette réaction des agences de sécurité sanitaire, comme l’Afssaps.

J’avais parlé de ALTITUDE ici, enfin, pour être exact, j’avais mis en parallèle le superbe plan marketing de lancement de l’aliskiren qui s’annonçait être une merveille, toutes les belles choses qui avaient été dites par des experts et la dure confrontation avec des résultats assez inquiétants de cette étude.

Je vous conseille vivement la lecture de ce commentaire très récent sur ce sujet, écrit par quelqu’un qui connaît très bien le sujet. Le texte pose les bonnes questions, notamment celle, cruciale, des critères de jugement des études cliniques sur lesquelles s’appuient les dossiers d’AMM.

Ne doit-on pas exiger dorénavant d’avoir au moins une étude de morbi-mortalité bien conduite dans le dossier d’AMM d’une molécule ayant pour but annoncé de diminuer cette dernière?

(La réponse paraît évidente, mais des tas de gens se la posent encore sérieusement, quelques-uns répondent même non)

Je pense que tout le monde s’est un peu trop reposé sur le syllogisme « la molécule A améliore le paramètre B, améliorer B permet de diminuer la morbi-mortalité, donc A améliore la morbi-mortalité ». Des tas d’études ont montré que ce raisonnement a des failles. En cardiologie, CAST en est l’exemple le plus connu.

Bon, ça c’était pour faire le sérieux, maintenant, je vais vous montrer comment pirater le site de « Réalités Cardiologiques« .

On ne rigole pas, s’il vous plaît!

Vous allez voir, c’est digne des Anonymous.

Imaginons que je souhaite lire l’article « Evaluation de l’ischémie myocardique par l’échographie de stress« . 

Pour le lire, il faut s’inscrire au site puis souscrire à l’offre « Premium gratuite » (??) en donnant, pour les médecins par exemple, son numéro d’ordre.

Mais il y a bien plus rapide et bien plus simple.

Vous tapez Evaluation de l’ischémie myocardique par l’échographie de stress dans Google et vous obtenez cela:

L’occurrence numéro 3 est le fichier PDF de l’article.

Bisous, 😉

Ça marche aussi pour le groupe Consensus.

Mouhahahahahaha.

Tomber de haut

J’ai failli tomber de très haut, tout mon système de référence aurait pu s’écrouler à cause de cette lettre aux professionnels de santé envoyée récemment par l’Afssaps à la suite des résultats intermédiaires de ALTITUDE.

Tenez-vous bien, l’aliskiren (Rasilez®) pourrait être dangereux chez certains patients, les diabétiques qui reçoivent déjà un IEC ou un ARA2 en majorant par rapport au placebo les risques suivants:

  • infarctus cérébral non fatal
  • complications rénales
  • hyperkaliémie
  • hypotension

Bon, je n’en ai jamais prescrit à mes patients, je n’ai donc pas eu à contacter l’un d’eux.

Pourtant j’aurais pu y croire.

Les prescripteurs ne pouvaient en effet qu’y croire:

Vous allez me dire que c’est facile d’être ironique a posteriori, alors que de nouvelles données sont disponibles. C’est très vrai. Mais n’est-ce pas le rôle des experts d’être prudents dans leurs jugements, voire d’essayer de prévoir l’avenir d’un nouveau médicament, afin d’éclairer leurs confrères moins clairvoyants? Sinon à quoi bon être expert si on se contente de recopier texto les conclusions des études sans les critiquer? N’importe qui peut le faire.

Par ailleurs, ça fait pas mal de temps que je m’amuse à tailler les oreilles en pointe de l’aliskiren.

Sur le papier, l’aliskiren a pourtant des propriétés pharmacologiques époustouflantes. Vous nous rendez compte, c’est le premier inhibiteur de la rénine, ce n’est pas rien! C’est une vraie innovation thérapeutique, comme le LEEM les aime tant.

Et ça agit de façon quasi miraculeuse sur des tas de paramètres intermédiaires, par exemple sur le ratio albuminurie/créatinine qu’il diminue de 20% (p<0.001) dans AVOID.

Impressionnant, non? 20%!

Heureusement, j’ai bêtement appris à un DU qu’il fallait se méfier des critères intermédiaires et privilégier des critères cliniques pertinents:

Tout d’abord, il est nécessaire de réinsister sur le fait qu’un critère intermédiaire, même fortement lié avec les mécanismes physiopathologiques de la maladie et les mécanismes d’action du traitement n’est pas forcément un critère de substitution. La notion de facteur de substitution reste assez conceptuelle, car, en particulier un critère de substitution ne prendra jamais en compte les effets délétères spécifiques des molécules à venir (cf. exemple du fluorure de sodium). Seul un essai sur critère clinique vérifie que les éventuels effets délétères d’un nouveau traitement ne contrebalancent pas le bénéfice découlant du résultat obtenu sur le critère de substitution.

Mais c’est un petit DU de province.

A Paris, dans un centre d’excellence, dans les trois dernières diapos de cette Lecture critique des grands essais sur l’HTA, on nous dit même un peu l’inverse:

Les résultats des essais de morbi-mortalité ne devraient pas être le seul critère permettant de différencier les médicaments antihypertenseurs.

Déstabilisant, non?

En fait non.

Il suffit de se rappeler de deux ou trois choses pour ne pas être déstabilisé et essayer de prescrire ce qu’il y a de mieux à ses patients:

  • Primum, non nocere. Donc rester prudent sur les effets secondaires possibles des innovations thérapeutiques, qui par définition ne sont pas tous connus au lancement de ces dernières. Ne prescrire « rapidement » après l’obtention de l’AMM qu’en cas de vraie avancée pour le patient (aucun intérêt de se jeter comme un mort de faim sur le 317ième traitement anti HTA). En général, ne pas prescrire de médicaments qui n’ont pas démontré leur intérêt sur des critères cliniques pertinents.

  • Toujours de faire sa propre opinion à partir de sources indépendantes. Il y en a peu, mais il y en a (par exemple la Revue Prescrire)

Ceux qui suivent ce blog doivent penser que je radote, ça fait en effet des années que je raconte toujours les mêmes choses.

Mais très régulièrement, une nouvelle innovation thérapeutique et surtout les sirènes commerciales qui l’entourent, montrent que l’industrie utilise inlassablement les mêmes ficelles pour nous faire prescrire des molécules qui au final sont susceptibles d’être inefficaces, voire nocives.

Peut-être que l’aliskiren n’est nocif que sur une population de patients, celle de ALTITUDE, mais cela ne me donne pas du tout envie de le prescrire au reste des hypertendus alors qu’il existe des alternatives, qui elles, ont montré une diminution de la morbi-mortalité.

Attention, d’un point de vue plus général, toutes les nouveautés ne sont pas à jeter à la poubelle, loin de là. Il faut se garder de tomber d’un excès à l’autre. Par définition, toutes les molécules que nous utilisons, j’espère à raison, ont été des nouveautés!

Mais il est de la responsabilité de chaque médecin d’essayer de trier le bon grain de l’ivraie afin de prescrire en conscience le traitement le plus adapté à ses patients.

Un article pivot

La nouvelle vient de tomber dans mon Google Alert!

J’adresse mes sincères félicitations à Capital Santé, Amgen et GSK pour cet article princeps sur le denosumab (Prolia®), qui vient d’être publié dans la plus grande revue scientifique française, Paris-Match. En effet, jusqu’à présent, la Bonne Nouvelle n’était fort injustement reprise que dans des journaux régionaux de troisième catégorie.

Néanmoins, je n’oublie pas le reviewer, la journaliste, dont les questions pointues ont su pousser l’auteur principal dans ses derniers retranchements. Je la remercie aussi au nom de tous les patients ostéoporotiques, lecteurs de Paris-Match, aimable paraphrase.

Rappelons-nous avec émotion ce précédent maintenant illustre, le fameux article sur l’aliskiren (Rasilez®) qui a permis à la France de découvrir cette merveilleuse molécule dont l’efficacité et le caractère innovant ont permis à des millions d’hypertendus de ne pas mourir.


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On s’associe?

Je ne suis pas un grand fanatique de l’aliskiren, (Rasilez®) ce n’est pas un secret (comme je ne l’étais pas de l’ivabradine jusqu’il y a 45 minutes…), mais je suis néanmoins son actualité.

L’aliskiren est une molécule anti HTA innovante (premier inhibiteur de la rénine à obtenir une AMM) sortie aux EU en mars 2007 et chez nous depuis août 2007.

Son caractère innovant et sa puissance, qui auraient dû révolutionner le traitement de l’HTA selon Paris-Match, devraient donc logiquement largement suffire en monothérapie.

Pourtant, le laboratoire qui le commercialise a déjà demandé et obtenu 3 AMM aux EU et 1 en Europe pour des associations comportant cette molécule:

  • aliskiren+hydrochlorothiazide (Rasilez HCT ® en Europe)
  • aliskiren+valsartan
  • aliskiren+amlodipine

Cette dernière association vient tout juste d’être approuvée aux EU.

Étonnante, quand même, cette frénésie d’association, trois en trois ans, un peu comme si l’aliskiren n’était pas très efficace en monothérapie (je n’ose l’envisager).

J’ai jeté un coup d’œil au RCP et je suis tombé sur des résultats d’études qui ont permis d’obtenir cette AMM.

Ces études sont assez intéressantes.

Il suffit de démontrer que l’association A+B est plus efficace sur la tension artérielle que A et B en monothérapie et qu’un placebo pour obtenir une AMM.

Simple comme bonjour.

Prenons une courbe au hasard (page 3):

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En ordonnée, la probabilité d’atteindre une pression systolique inférieure à 140 mm Hg. En abscisse, la pression artérielle initiale.

Bien entendu, plus la TA de départ est élevée, et plus la probabilité d’atteindre l’objectif tensionnel est faible. Par ailleurs, l’ association de 300 mg d’aliskiren+ 10 mg d’amlodipine fait mieux que 300 mg d’aliskiren, 10 mg d’amlodipine isolément et mieux que le placebo.

Mais ce qui est drôle, c’est que sur cette courbe, et sur toutes les autres, l’amlodipine 10 mg fait systématiquement mieux que l’aliskiren 300 mg. Ces doses sont les posologies maximales usuelles de ces deux molécules.

L’amlodipine a obtenu sa première AMM le 21/08/1990, 17 ans avant l’aliskiren, et est actuellement génériquée.

Le coût mensuel d’un traitement par amlodipine 10mg est de 8.82€, celui de l’aliskiren 300 est de 24.67€ soit environ 2.8 fois plus.

Je vous rappelle par ailleurs que la HAS a logiquement publié en septembre 2009 une fiche de bon usage du médicament peu glorieuse pour l’aliskiren.

Méditons encore une fois sur les fortes paroles de Christian Lajoux:

«Enfin, Christian Lajoux, président du Leem (Les Entreprises du médicament), interrogé par notre confrère « le Quotidien du Pharmacien », estime que l’attitude de « Que choisir » constitue «un rejet de l’innovation thérapeutique qui revient à considérer qu’il faut traiter les patients avec des médicaments d’occasion».


Et avec un diurétique en plus?

Je viens de recevoir au courrier une plaquette m’informant de la mise sur le marché de trois associations fixes d’aliskiren+hydrochlorothiazide:

  • Rasilez HCT® 150 mg/12.5 mg
  • Rasilez HCT® 300 mg/12.5 mg
  • Rasilez HCT® 300 mg/25 mg

Je me suis toujours demandé pourquoi on commercialisait plus ou moins rapidement (ici rapidement) après la sortie d’un nouvel anti-hypertenseur censé révolutionner la prise en charge de la tension artérielle, une ou plusieurs associations fixes avec un diurétique.

Je m’étais déjà fait la remarque pour les ARA2. Ils ont été lancé avec une telle fanfare que j’ai été surpris qu’il puisse encore y avoir des HTA, résistantes sous ARA2, nécessitant l’adjonction d’un diurétique. Je pensais au contraire que les labos allaient plutôt proposer au patients des pantalons anti-G tellement leur efficacité a été vantée.

Treize ans après la première AMM de l’irbésartan (Aprovel® 75 mg), et oui, ça passe vite, est donc sorti le merveilleux aliskiren, puis ses associations fixes.

L’histoire se répète donc, la dernière merveille ne fait pas mieux que les autres et le nombre de patients non stabilisés est suffisant pour justifier la commercialisation d’une association fixe.

Voici un schéma simple pour recadrer le problème:

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Ce schéma est tiré de EUROASPIRE et je l’avais déjà évoqué ici.

Que voit-on? Qu’il y a au fil du temps de plus en plus de coronariens (ici européens) traités pour une hypertension, mais sans amélioration sensible sur le contrôle de cette dernière.

Depuis 1995, de plus en plus de patients sont traités avec des molécules censées être de plus en plus efficaces (révolutionnaires). Logiquement, le nombre de patients dont l’HTA est contrôlée devrait être beaucoup plus important, non?

Le problème est ailleurs, probablement en partie au niveau des apports sodés et de l’activité physique.

Ça bouge beaucoup  en ce moment Outre-Atlantique sur ce sujet (ici, ici, ici…).

Bon, cette association n’a pas fait rêver non plus la HAS malgré un prix de vente relativement modéré (24,67€ la boite de 30, tous dosages confondus):

ll existe de nombreuses alternatives médicamenteuses ayant montré un impact en termes de réduction de la morbi-mortalité : diurétiques, bêtabloquants, antagonistes des canaux calciques (dont l’amlodipine) ou autres antagonistes du système rénine-angiotensine.

Le service médical rendu* par RASILEZ HCT est important.

Les spécialités RASILEZ HCT 150 mg /12,5 mg, 150 mg / 25 mg, 300 mg / 12,5 mg et 300 mg / 25 mg, associations fixes d’aliskiren 150 ou 300 mg et d’hydrochlorothiazide 12,5 ou 25 mg, n’apportent pas d’amélioration du service médical rendu** (ASMR V) par rapport à l’utilisation conjointe de chacun de leurs composants pris séparément.

* Le service médical rendu par un médicament (SMR) correspond à son intérêt en fonction notamment de ses performances cliniques et de la gravité de la maladie traitée. La Commission de la transparence de la HAS évalue le SMR, qui peut être important, modéré, faible, ou insuffisant pour que le médicament soit pris en charge par la solidarité nationale.
** L’amélioration du service médical rendu (ASMR) correspond au progrès thérapeutique apporté par un médicament par rapport aux traitements existants.
La Commission de la transparence de la HAS évalue le niveau d’ASMR, cotée de I, majeure, à IV, mineure. Une ASMR de niveau V (équivalent de « pas d’ASMR ») signifie « absence de progrès thérapeutique ».

L’efficacité de l’association aliskiren + HCTZ a été démontrée sur un critère de substitution, la réduction de la pression artérielle diastolique mais elle n’a, à ce jour, pas été démontrée sur un critère clinique de morbimortalité.


Bon, bah, dans ce cas, autant donner à nos patients des conseils hygiéno-diététiques pour diminuer l’apport sodé quotidien, se lever le derrière du canapé et prescrire des médicaments qui ont démontré à ce jour qu’ils prolongent et améliorent la vie, non?

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RASILEZ HCT (aliskiren et hydrochlorothiazide), association d’antihypertenseurs. Pas d’avantage clinique démontré de l’association fixe par rapport à la prise séparée de ses deux composants. (Synthèse de l’avis de la HAS )

Avis de la commission de transparence du 27/05/2009.

Mauvaise étude, mauvais résultats

Je pense que vous n’entendrez jamais parler de l’essai ASPIRE qui a étudié l’adjonction d’aliskiren (Rasilez®) à un IEC ou un ARA2 en post infarctus du myocarde chez des patients plutôt graves.

Le critère principal n’était pas clinique puisqu’il s’agissait de la variation du volume tele-systolique sur une durée de 36 semaines.

L’aliskiren n’améliore rien.

Par contre, il y a plus d’hyperkaliémies et d’hypotensions.

Et la mortalité globale est à 4% dans le groupe aliskiren et 2% dans le groupe placebo avec p=0.16.

Mais il est difficile d’analyser ce résultat étant donné que la mortalité globale n’était pas spécifiquement étudiée…

Idem pour la fonction rénale.

En somme toujours aucun intérêt clinique, et signaux oranges sur des paramètres un peu inquiétants comme la mortalité globale ou la fonction rénale.

Donc pour l’instant, mauvaise étude, mauvais résultats, pas un bon traitement dans cette indication.

Pourtant le « double blocage » et Paris-Match avaient soulevé en moi un tel espoir…

😉

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Une excellente synthèse de theheart.org rédigée par un confrère cardiologue de Béziers:

Dr Jean-Luc Breda. L’aliskiren ne prévient pas le remodelage VG après infarctus. theheart.org. [International Editions > Édition française > Sections > Actualités > Insuffisance cardiaque]; 22 mars 2010. Consulté à http://www.theheart.org/article/1061189.do le 24 mars 2010.