On s’associe?

Je ne suis pas un grand fanatique de l’aliskiren, (Rasilez®) ce n’est pas un secret (comme je ne l’étais pas de l’ivabradine jusqu’il y a 45 minutes…), mais je suis néanmoins son actualité.

L’aliskiren est une molécule anti HTA innovante (premier inhibiteur de la rénine à obtenir une AMM) sortie aux EU en mars 2007 et chez nous depuis août 2007.

Son caractère innovant et sa puissance, qui auraient dû révolutionner le traitement de l’HTA selon Paris-Match, devraient donc logiquement largement suffire en monothérapie.

Pourtant, le laboratoire qui le commercialise a déjà demandé et obtenu 3 AMM aux EU et 1 en Europe pour des associations comportant cette molécule:

  • aliskiren+hydrochlorothiazide (Rasilez HCT ® en Europe)
  • aliskiren+valsartan
  • aliskiren+amlodipine

Cette dernière association vient tout juste d’être approuvée aux EU.

Étonnante, quand même, cette frénésie d’association, trois en trois ans, un peu comme si l’aliskiren n’était pas très efficace en monothérapie (je n’ose l’envisager).

J’ai jeté un coup d’œil au RCP et je suis tombé sur des résultats d’études qui ont permis d’obtenir cette AMM.

Ces études sont assez intéressantes.

Il suffit de démontrer que l’association A+B est plus efficace sur la tension artérielle que A et B en monothérapie et qu’un placebo pour obtenir une AMM.

Simple comme bonjour.

Prenons une courbe au hasard (page 3):

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En ordonnée, la probabilité d’atteindre une pression systolique inférieure à 140 mm Hg. En abscisse, la pression artérielle initiale.

Bien entendu, plus la TA de départ est élevée, et plus la probabilité d’atteindre l’objectif tensionnel est faible. Par ailleurs, l’ association de 300 mg d’aliskiren+ 10 mg d’amlodipine fait mieux que 300 mg d’aliskiren, 10 mg d’amlodipine isolément et mieux que le placebo.

Mais ce qui est drôle, c’est que sur cette courbe, et sur toutes les autres, l’amlodipine 10 mg fait systématiquement mieux que l’aliskiren 300 mg. Ces doses sont les posologies maximales usuelles de ces deux molécules.

L’amlodipine a obtenu sa première AMM le 21/08/1990, 17 ans avant l’aliskiren, et est actuellement génériquée.

Le coût mensuel d’un traitement par amlodipine 10mg est de 8.82€, celui de l’aliskiren 300 est de 24.67€ soit environ 2.8 fois plus.

Je vous rappelle par ailleurs que la HAS a logiquement publié en septembre 2009 une fiche de bon usage du médicament peu glorieuse pour l’aliskiren.

Méditons encore une fois sur les fortes paroles de Christian Lajoux:

«Enfin, Christian Lajoux, président du Leem (Les Entreprises du médicament), interrogé par notre confrère « le Quotidien du Pharmacien », estime que l’attitude de « Que choisir » constitue «un rejet de l’innovation thérapeutique qui revient à considérer qu’il faut traiter les patients avec des médicaments d’occasion».


Et avec un diurétique en plus?

Je viens de recevoir au courrier une plaquette m’informant de la mise sur le marché de trois associations fixes d’aliskiren+hydrochlorothiazide:

  • Rasilez HCT® 150 mg/12.5 mg
  • Rasilez HCT® 300 mg/12.5 mg
  • Rasilez HCT® 300 mg/25 mg

Je me suis toujours demandé pourquoi on commercialisait plus ou moins rapidement (ici rapidement) après la sortie d’un nouvel anti-hypertenseur censé révolutionner la prise en charge de la tension artérielle, une ou plusieurs associations fixes avec un diurétique.

Je m’étais déjà fait la remarque pour les ARA2. Ils ont été lancé avec une telle fanfare que j’ai été surpris qu’il puisse encore y avoir des HTA, résistantes sous ARA2, nécessitant l’adjonction d’un diurétique. Je pensais au contraire que les labos allaient plutôt proposer au patients des pantalons anti-G tellement leur efficacité a été vantée.

Treize ans après la première AMM de l’irbésartan (Aprovel® 75 mg), et oui, ça passe vite, est donc sorti le merveilleux aliskiren, puis ses associations fixes.

L’histoire se répète donc, la dernière merveille ne fait pas mieux que les autres et le nombre de patients non stabilisés est suffisant pour justifier la commercialisation d’une association fixe.

Voici un schéma simple pour recadrer le problème:

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Ce schéma est tiré de EUROASPIRE et je l’avais déjà évoqué ici.

Que voit-on? Qu’il y a au fil du temps de plus en plus de coronariens (ici européens) traités pour une hypertension, mais sans amélioration sensible sur le contrôle de cette dernière.

Depuis 1995, de plus en plus de patients sont traités avec des molécules censées être de plus en plus efficaces (révolutionnaires). Logiquement, le nombre de patients dont l’HTA est contrôlée devrait être beaucoup plus important, non?

Le problème est ailleurs, probablement en partie au niveau des apports sodés et de l’activité physique.

Ça bouge beaucoup  en ce moment Outre-Atlantique sur ce sujet (ici, ici, ici…).

Bon, cette association n’a pas fait rêver non plus la HAS malgré un prix de vente relativement modéré (24,67€ la boite de 30, tous dosages confondus):

ll existe de nombreuses alternatives médicamenteuses ayant montré un impact en termes de réduction de la morbi-mortalité : diurétiques, bêtabloquants, antagonistes des canaux calciques (dont l’amlodipine) ou autres antagonistes du système rénine-angiotensine.

Le service médical rendu* par RASILEZ HCT est important.

Les spécialités RASILEZ HCT 150 mg /12,5 mg, 150 mg / 25 mg, 300 mg / 12,5 mg et 300 mg / 25 mg, associations fixes d’aliskiren 150 ou 300 mg et d’hydrochlorothiazide 12,5 ou 25 mg, n’apportent pas d’amélioration du service médical rendu** (ASMR V) par rapport à l’utilisation conjointe de chacun de leurs composants pris séparément.

* Le service médical rendu par un médicament (SMR) correspond à son intérêt en fonction notamment de ses performances cliniques et de la gravité de la maladie traitée. La Commission de la transparence de la HAS évalue le SMR, qui peut être important, modéré, faible, ou insuffisant pour que le médicament soit pris en charge par la solidarité nationale.
** L’amélioration du service médical rendu (ASMR) correspond au progrès thérapeutique apporté par un médicament par rapport aux traitements existants.
La Commission de la transparence de la HAS évalue le niveau d’ASMR, cotée de I, majeure, à IV, mineure. Une ASMR de niveau V (équivalent de « pas d’ASMR ») signifie « absence de progrès thérapeutique ».

L’efficacité de l’association aliskiren + HCTZ a été démontrée sur un critère de substitution, la réduction de la pression artérielle diastolique mais elle n’a, à ce jour, pas été démontrée sur un critère clinique de morbimortalité.


Bon, bah, dans ce cas, autant donner à nos patients des conseils hygiéno-diététiques pour diminuer l’apport sodé quotidien, se lever le derrière du canapé et prescrire des médicaments qui ont démontré à ce jour qu’ils prolongent et améliorent la vie, non?

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RASILEZ HCT (aliskiren et hydrochlorothiazide), association d’antihypertenseurs. Pas d’avantage clinique démontré de l’association fixe par rapport à la prise séparée de ses deux composants. (Synthèse de l’avis de la HAS )

Avis de la commission de transparence du 27/05/2009.

Mauvaise étude, mauvais résultats

Je pense que vous n’entendrez jamais parler de l’essai ASPIRE qui a étudié l’adjonction d’aliskiren (Rasilez®) à un IEC ou un ARA2 en post infarctus du myocarde chez des patients plutôt graves.

Le critère principal n’était pas clinique puisqu’il s’agissait de la variation du volume tele-systolique sur une durée de 36 semaines.

L’aliskiren n’améliore rien.

Par contre, il y a plus d’hyperkaliémies et d’hypotensions.

Et la mortalité globale est à 4% dans le groupe aliskiren et 2% dans le groupe placebo avec p=0.16.

Mais il est difficile d’analyser ce résultat étant donné que la mortalité globale n’était pas spécifiquement étudiée…

Idem pour la fonction rénale.

En somme toujours aucun intérêt clinique, et signaux oranges sur des paramètres un peu inquiétants comme la mortalité globale ou la fonction rénale.

Donc pour l’instant, mauvaise étude, mauvais résultats, pas un bon traitement dans cette indication.

Pourtant le « double blocage » et Paris-Match avaient soulevé en moi un tel espoir…

😉

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Une excellente synthèse de theheart.org rédigée par un confrère cardiologue de Béziers:

Dr Jean-Luc Breda. L’aliskiren ne prévient pas le remodelage VG après infarctus. theheart.org. [International Editions > Édition française > Sections > Actualités > Insuffisance cardiaque]; 22 mars 2010. Consulté à http://www.theheart.org/article/1061189.do le 24 mars 2010.

Escalade commerciale

J’ai eu un petit sourire interne récemment en reconstituant l’historique médicamenteux d’un monsieur de 80 ans, hypertendu.

Il a été sous Renitec® (enalapril).

A priori, un médecin (généraliste ou cardio, je ne sais pas) a trouvé que ce n’était pas assez efficace, et il l’a passé sous Micardis® (telmisartan).

Curieux, je ne vois pas trop la logique médicale, la HAS non plus, d’ailleurs.

Détail important, le patient n’a pas toussé sous enalapril.

Visite médicale:1 / HAS:0

Comme ce n’était pas suffisant, on est passé au Micardis plus® (telmisartan+hydrochlorothiazide)

A partir de là, je n’ai pas trop compris, mais finalement, au bout de quelques semaines, le patient se retrouve de nouveau sous Micardis®.

Le généraliste juge que ce n’est pas assez et rajoute du Rasilez® (aliskiren) au Micardis®.

Bon, l’aliskiren, je n’en vois pas trop l’intérêt, la HAS non plus, d’ailleurs.

Quand on rentre ces deux molécules dans la BCB, cette dernière répond un très sobre:« RASILEZ 300MG CPR 28 et MICARDIS 40MG CPR 90 appartiennent à la classe : Médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine. »

Autrement dit, c’est une redondance thérapeutique, une aberration (enfin, au jour d’aujourd’hui).

Et le patient n’est toujours pas bien équilibré.

Visite médicale: 2 / HAS: 0

Et si on raisonne en coût journalier pour un résultat, je vous le rappelle, nul pour le patient?

  • enalapril 20: 0.47€ (boite de 30)
  • telmisartan 40: 0.74€ (boite de 30)
  • telmisartan 40+ hydrochlorothiazide: 0.74€ (boite de 30)
  • telmisartan 40+aliskiren (150 ou 300): 0.74+0.82=1.56€ (boite de 28 pour l’aliskiren)

On triple le coût journalier en passant de l’enalapril à l’association telmisartan+aliskiren.

Par an, la facture passe de 171.55€ à 569.40€

Visite médicale (et ignorance crasse du confrère):3 / HAS (et assurance maladie):0

Fin du match.