Une fraude en Chine, quelques patients de moins, et un produit ne sauve plus de vies.

Allez chercher du pop-corn.

Un de mes lecteurs m’a fait connaître une histoire d’essai clinique assez étonnante.

Tout commence dans un site mystérieux en Chine, le site 1200…

Bon, vous n’allez pas me lire sans rien faire, comme on écoute un conteur, je vais vous faire travailler un peu. Vous devez (re)lire l’étude ARISTOTLE publiée le 15/11/11 dans le NEJM. À l’époque où j’avais le temps, j’en avais fait cette analyse.

J’avais conclu ainsi:

ARISTOTLE me paraît être la plus convaincante des grandes études sur les NAC chez les patients porteurs d’une fibrillation auriculaire. La qualité de sa réalisation et la supériorité avec une diminution moyenne du risque relatif de 21% pour le critère primaire me plaisent bien. La diminution de mortalité me fait moins rêver, mais bon, je ne vais pas faire la fine bouche. Le risque relatif des hémorragies majeures est diminué de 31% en moyenne dans le groupe apixaban par rapport au groupe warfarine. Il s’agit néanmoins d’un critère secondaire. Bref, si je devais choisir un NAC, ce serait plutôt l’apixaban.

Si l’on regarde cette fameuse mortalité, j’avais écrit un peu plus haut:

Je note aussi un critère secondaire d’efficacité intéressant: la mortalité toute cause qui est significativement moindre, d’un-dernier-souffle, dans le groupe apixaban: risque relatif à 0.89 (0.8-0.998), p=0.047.

Cette petite diminution de mortalité toute cause, qui représente LE critère dur, le graal de tout traitement, a quand même favorablement influencé les commentateurs, dont moi (objectivement).

(source)

(source)

Revenons à notre site 1200, quelque part en Chine…

Ce n’est pas l’équivalent chinois du site 51, mais un des 1034 centres dans 39 pays qui ont randomisé les 18201 (écrivez ce nombre sur un papier) patient inclus dans ARISTOTLE.

Le nombre des patients inclus dans ce site 1200, a été de 35 (notez aussi ce nombre).

Malheureusement, des violations de protocoles, qualifiées de « frauduleuses » par la FDA ont eu lieu dans ce site, jetant le doute sur la qualité des données.

Un évaluateur de la FDA a donc recalculé tous les résultats de ARISTOTLE en excluant ce site (35 patients sur 18201, si vous ne m’avez pas écouté quelques lignes plus haut).

Je ménage mon effet en insistant: 35 patients exclus sur 18201…

Et bien, sans ces 35 patients, ARISTOTLE devient négatif sur le critère mortalité toutes causes:

(Source: page 58 du doc FDA cité en bas de note)

Le fameux p passe de 0,0465 à 0,0565.

Détail fascinant: 35 est encore un chiffre bien trop impressionnant, vous remarquerez en regardant le tableau qu’il a fallu uniquement  3 morts en moins dans le bras warfarine pour faire pencher la balance sur la mortalité toutes causes (3 morts sur… les 18201 patients de l’essai) 

Pffff, exit l’intérêt sur la mortalité. Cette fraude qualifiée d’isolée par la FDA explique pourquoi, malgré les données publiées dans le NEJM, les fabricants de Eliquis® n’ont jamais pu communiquer sur son bénéfice sur la mortalité globale:

(Source: page 2 du doc FDA cité en bas de note)

(Aucune mention de diminution de la mortalité. Caramba, encore raté)

J’imagine facilement leur rage et leur frustration car un tel bénéfice, bien mis en avant aurait tué toute concurrence.

Morale de l’histoire: 3 morts en moins suffisent pour faire disparaître un bénéfice dans un énorme essai clinique. Cela signifie que ce bénéfice est (était?) microscopique, mais que la puissance de l’essai a permis de le discerner. Si on ne considère, comme beaucoup de commentateurs français pourtant illustres, que la diminution moyenne du risque relatif qui est de 11%, celle-ci semble pourtant loin d’être microscopique. Du moment que p<0,05, tout passe, même des vessies pour les lanternes. Quel médecin, même raisonnable irait cracher sur une diminution de mortalité de 11% chez ses patients?

Si on regarde les intervalles de confiance, ici (0.8-0.998), et notamment le 0,998 qui représente l’effet minimal de l’apixaban sur la mortalité, on commence déjà se dire que le bénéfice peut ne pas bien être grand.

Si enfin on regarde les chiffres absolus: 669 décès dans le groupe warfarine, 603 dans le groupe apixaban, soit 66 décès de différence pour 18201 patients suivis durant 1,8 ans, on pouvait aussi se dire que le bénéfice absolu n’était pas monstrueux.

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J’avais déjà souligné qu’il suffit parfois de très peu pour changer les résultats d’un essai clinique dans cette note sur la dronédarone.

Un document passionnant (j’ai lu 3 pages sur 393…) de la FDA sur l’essai ARISTOTLE. Comme je suis prudent, je suis allé vérifier que ce doc annoté par je ne sais pas trop qui était bien authentique. Il l’est, on le trouve sur le site de la FDA ici.

Un article un peu polémique sur cette histoire qu’il voudrait bien faire mousser (un volontaire pour l’envoyer au Parisien?). Bof, pas de quoi fouetter un comprimé de Mediator®…

Le RCP européen de l’Eliquis® (apixaban). Aucune mention de diminution de mortalité dans le 4.1 (ouf!).

L’article de John Mandrola qui a mis le feu aux poudres (j’en profite pour remercier mon lecteur pour cette histoire).

Réévaluation des AOD par la HAS

La HAS vient de publier un communiqué de presse résumant la réévaluation qu’elle a faite des AOD (ex NACOs) dans le traitement préventif du risque thrombo-embolique de la fibrillation atriale.

Par rapport à sa dernière évaluation, une chose ne change pas: les AOD doivent être prescrits en seconde intention, les AVK restant la référence. 

Concrètement, les NACO sont à réserver aux situations suivantes :

– les patients sous AVK pour lesquels le maintien de l’INR (International Normalized Ratio) désiré dans la zone cible n’est pas assuré malgré une observance correcte;

– les patients pour lesquels les AVK sont contre-indiqués ou mal tolérés ou qui acceptent mal les contraintes liées à la surveillance de l’INR.

Ce qui change, c’est que la HAS a classé les AOD selon leur efficacité.

Le SMR de l’apixaban, et du rivaroxaban est important, celui du dabigatran est  modéré.

L’ASMR de l’apixaban est mineure par rapport aux AVK, il est nul pour le rivaroxaban et le dabigatran.

Bon, donc rien de bien neuf quand même…

Les AOD sont de moins en moins la merveilleuse panacée qu’on a bien voulu nous faire prescrire.

Pour les nostalgiques, je vous conseille de nouveau  TAqFA, qui est une mine d’or incomparable pour tous ceux qui s’intéressent à la fabuleuse machine à vendre du rêve en graphiques colorés qui a entouré le lancement et entoure encore la vente des AOD.

frontpop

 mort aux rats

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La HAS a revu sa copie à l’égard du service médical rendu des NACO. Vincent Bargoin. Medscape.fr. 26 janvier 2015

Comment vendre des AOD après l’étude ANSM/CNAMTS?

Je présume que ça doit mouliner dur dans les services commerciaux des labos qui commercialisent les AOD, afin de prendre en compte l’étude ANSM/CNAMTS.

Mais en fait, à la réflexion, cet article du QDM reflète probablement ce qui va se faire:

AOD QDM

Pourquoi faire simple quand on peut faire compliqué?

Il faut prescrire des AOD, la révolution thérapeutique des dernières années dans le domaine de la thrombose car ils n’augmentent pas le risque hémorragique par rapport aux AVK, notamment après un changement, ni le risque de thrombose. Et puis pas besoin d’INR. Bisous.

Nous sommes quand même un peu loin de l’immense supériorité des AOD/AVK, vantée urbi et orbi depuis des années…

dabigatran(Source de ces 2 diapos. 09/12/2011)

Veille sanitaire, à propos d’un cas

J’ai appris la publication du rapport sur les AOD peu après 14h30, heure de diffusion de ce tweet:

Tweet ANSMJ’ai appelé peu après une copine de l’agence, non impliquée dans la rédaction de ce rapport, et elle n’était pas au courant.

J’ai été un peu taquin…

Et là, à 17h39, je viens de recevoir le message électronique de l’agence concernant cette histoire, car je suis aussi abonné à leur liste de diffusion.

Mail ANSMMoralité?

Bah, il n’y en a pas vraiment, mais j’ai trouvé ce délai de 189 minutes rigolo…

Virus de l’immédiateté de l’information, quand tu nous tiens…

La liste de diffusion perd du terrain sur la vitesse de diffusion de l’information par rapport à Twitter (c’est ballot).

Comme depuis longtemps, je trouve plus commode et plus rapide de parcourir des tweets que des messages électroniques, cela conforte ma préférence pour Twitter.

Cela aussi, je le trouve rigolo, quoi qu’inquiétant:

(ce jour, 18h05, navigateur totalement réinitialisé)

Vous retrouvez là tout l’enjeu de ma boutade d’hier sur le SEO des sites des institutions publiques…

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Édition du 03/07/14: Je ne suis pas resté devant longtemps, tant pis, tant mieux ;-):

Capture d'écran 2014-07-03 06.59.34

Surveillance en vie réelle des anticoagulants oraux (CNAMTS et ANSM)

Le rapport de la CNAMTS et de l’ANSM sur les AOD (ex NACOs) vient juste d’être rendu public, il est disponible ici.

Ce rapport ne s’intéresse qu’au dabigatran ou au rivaroxaban. L’AMM de l’apixaban était en effet probablement trop récente pour permettre une analyse.

Voici sa conclusion:


Les résultats de cette étude observationnelle à partir des bases de données médico- administratives française (SNIIRAM-PMSI) sont rassurants quant au bénéfice/risque des NACO à court terme et cohérents avec les résultats des autres études observationnelles publiées à ce jour : ils ne montrent pas d’excès de risques hémorragique ou thrombotique artériel chez les patients débutant un traitement par NACO (dabigatran et rivaroxaban) versus AVK dans les 90 premiers jours de traitement, et ce dans le contexte français de montée en charge de ces médicaments. En termes de prévention des AVC ischémiques à 90 jours de traitement, il n’a pas été mis en évidence de différence d’efficacité entre les NACO et les AVK chez les patients atteints de fibrillation non valvulaire. En termes de risques, ces résultats ne permettent toutefois pas de conclure s’agissant de l’usage prolongé de ces traitements.

Je me suis aussi jeté sur leur risque de saignement et leur efficacité par rapport aux AVK, et…. et bien rien, balle au centre.

Hémorragies

Accidents emboliques

Hémorragies ou décès

Sur ce rapport qui ne préjuge pas d’un suivi à long terme, les AOD font globalement autant saigner que les AVK (qualitativement moins dans le cerveau, mais plus dans l’estomac) et sont d’efficacité comparable par rapport aux AVK (dans l’indication prévention des accidents thrombo-emboliques dans l’ACFA). Le début d’inquiétude sur un sur-risque de SCA sous dabigatran semble ne pas être confirmé.

Les conclusions de  cette étude réalisée dans la vie réelle sont donc remarquablement superposables à celles des analyses objectives des études randomisées, ce qui est plutôt rassurant ;-).

J’insiste bien sur analyse objective, car avec un peu de subjectivité, et personne s’en prive, il est tellement facile de faire passer un banal nouveau traitement anticoagulant pour un progrès thérapeutique majeur ou au contraire un futur Mediator®…

Donc je reste globalement sur la même position: pas meilleurs, pas pires que les AVK mais remarquablement plus chers, et sans antidote.

Le monde merveilleux de Cardiologie Pratique

Le dernier numéro de Cardiologie Pratique fait le résumé du congrès ESC qui s’est déroulé dernièrement à Amsterdam.

Vous allez voir, il n’y a que du bon.

Les innovations thérapeutiques sont innovantes et représentent un progrès décisif pour nos patients.

Petite revue sélective.

IMG_4834D’abord les gliptines, qu’il faut prescrire car elles ne sont pas plus toxiques chez le diabétique, d’un point de vue cardio-vasculaire, qu’un placebo dans une étude de non-infériorité.

Par contre la pleine page de publicité, non loin, est particulièrement hideuse.

IMG_4836Surréaliste, c’est presque aussi hideux qu’une couverture de La Revue Prescrire (presque).

IMG_4845On parle encore et encore de SHifT et de l’ivabradine, comme à chaque congrès ESC depuis la publication de cet essai en 2010.

IMG_4837Dans la prochaine analyse post-hoc en sous-groupes, qui sera présentée à l’ESC 2014, l’ivabradine montrera qu’elle est encore incroyablement efficace pour éviter la survenue d’ESV pairées chez les habitants de Montauban de 45 à 57 ans, porteurs d’un psoriasis, dont la fréquence cardiaque est comprise entre 75 et 77, si ils possèdent un berger des Pyrénées femelle castrée.

Dans chaque congrès, il y a un buzz. Dans celui-ci, c’est l’edoxaban qui a réussi l’incroyable tour de force d’être non-inférieur à du poison à rats. (c’est ce que un autre labo dit et ce que les médias répètent).

Respect.

IMG_4838 L’edoxaban n’a pas été le seul NAC à être à l’honneur:

IMG_4835Les firmes qui commercialisent les NAC recommandent fermement leur utilisation, via l’ESC.

Et voici mon moment favori de ce numéro de Cardiologie Pratique.

La science y côtoie le rêve, la poésie, le surréaliste, l’inconscient.

Il s’agit d’un symposium Daiichi-Sankyo sur le contrôle de l’HTA.

tripesDaiichi est l’heureux laboratoire qui commercialise l’olmesartan, un anti-HTA.

On en a un peu parlé, et, vous pouvez l’imaginer, pas en mal:

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Pourtant, pourtant, on y a parlé de « tripes »!

Et ça, c’est totalement onirique, poétique, surréaliste dans un symposium de l’industrie pharmaceutique, en particulier celui-ci.

Car c’est justement pour ses effets secondaires sur les tripes, (cas sévères d’entéropathies), que l’EMA/ANSM et la FDA avaient publié un avertissement sur l’olmesartan en juillet 2013.

Étonnant, l’inconscient? Non?

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Sinon, pour rire, vous avez aussi Le Gorafi (Pratique).

À hue et à dia

La médecine, c’est pas simple.

Les médecins déboussolés reçoivent sans cesse des messages contradictoires des sociétés savantes et des autorités sanitaires.

Voici un exemple très récent et très éclairant.

La Revue de Gériatrie a publié le 7 septembre dernier une recommandation commune SFGG/SFC sur la prise en charge de la fibrillation auriculaire chez le sujet âgé (le texte est pour l’instant en accès libre).

Je ne lis pas la Revue de Gériatrie, mais une distinguée collègue gériatre m’a attrapé la manche la semaine dernière en me disant:

Tu as vu, les NAC sont recommandés chez les sujets âgés!

Je fus un peu étonné, je suis donc allé lire cette recommandation.

Le texte pointe les dangers des NAC (ça chauffe un peu du côté des SCA en ce moment, merci à celle qui se reconnaîtra pour ce texte) mais il est en effet plutôt favorable:

En résumé, les nouveaux anticoagulants sont prometteurs pour la prise en charge des malades âgés en FA non valvulaire, en particulier en raison du moindre risque d’hémorragie cérébrale. Toutefois, leur élimination rénale et l’absence de contrôle de leur efficacité biologique sont des facteurs importants à prendre en compte pour leur prescription. Une insuffisance rénale sévère définie par une clairance de la créatinine < 30 ml/min contre indique leur utilisation. L’évaluation de la fonction rénale doit être systématique avant la prescription d’un nouvel anticoagulant et doit se faire au moyen de la formule de Cockroft, car c’est celle qui a été utilisée dans tous les essais ayant évalué ces nouveaux médicaments. Leur demi-vie plus courte que celle des AVK et l’absence de monitoring imposent une bonne observance thérapeutique et par conséquent une évaluation des fonctions cognitives. Enfin, même si les études RELY, ROCKET, ARISTOTLE ont inclus près de 19 000 sujets de plus de 75 ans, le nombre de sujets inclus de plus de 80 ans apparaît plus faible. Dans ce cadre, la réalisation d’études menées spécifiquement dans les populations de patients âgés fragiles (âge supérieur à 80 ans, insuffisant rénal) apparaît nécessaire pour évaluer leur tolérance en situation de “vie réelle”.

Dans l’avenir, la mise au point d’antidotes et de tests biologiques spécifiques dans les situations d’urgences hémorragiques mettant en jeu le pronostic vital sont des enjeux particulièrement importants chez les malades âgés.

De façon intéressante, on retrouve l’argument massue de la visite médicale, la diminution des hémorragies cérébrales.

Je reste sur ma position (un peu bornée) qui considère que ce critère clinique n’a jamais été le critère primaire/principal de sécurité d’une étude sur les NAC. Ce critère est secondaire d’un point de vue statistique, il devrait donc le rester dans notre analyse.

Si on regarde les critères principaux (primaires?) de sécurité, qui sont toujours des critères combinés, les NAC et les AVK font jeu égal à l’exception du dabigatran 110 et de l’apixaban qui font mieux. Le reste de l’argumentation se base sur des preuves (un peu) moins robustes (mais qui ont toujours autant de succès): analyse en sous-groupes, méta-analyses…

L’âge moyen ou médian des patients inclus est plutôt bas, peut-on recommander l’usage des NAC sur ces arguments, à des patients âgés de la vraie vie?

20131014-104804.jpgMaintenant, si l’on regarde les textes de la HAS/ANSM, l’histoire est fondamentalement différente:

NACHAS(Source)

NACANSM(Source)

Petite remarque ancillaire: HAS/ANSM recommandent la prudence chez les sujets âgés alors que les indications du RCP statuent que un âge≥75 ans est un des critères de prescription des NAC…

NACHAS1

On fait quoi, alors?

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J’ai par ailleurs mis en graphique les conflits d’intérêts des auteurs de la recommandation de la Revue de Gériatrie.

Ça devrait vous faire rire.

DOI1DOI2

Et pour terminer, j’ai appris quelque chose dans cette Revue de Gériatrie, la dronédarone (Multaq®) n’est toujours pas morte (en France, car elle est par ailleurs toujours en bonne place dans les recos de l’ESC)!

C’est même plutôt une bonne option si on respecte les contre-indications (mouhahahahahaha):

La dronédarone a montré un bénéfice en termes de morbi-mortalité cardio-vasculaire (étude ATHENA) (106),notamment chez les patients de plus de 75 ans, en cas de FA paroxystique ou persistante. En revanche, elle a été associée à une augmentation de la mortalité dans l’étude ANDROMEDA en cas d’insuffisance cardiaque (107) et à une augmentation des événements cardiovasculaires dans l’étude PALLAS en cas de FA permanente (108). Elle est par conséquent contre-indiquée dans ces 2 situations : FA permanente et insuffisance cardiaque.

On devrait dire à la HAS (qui ne doit pas avoir 8 experts sur 12 qui ont des liens financiers avec Sanofi) qu’elle s’est trompée, non?

dronedaroneHAS(source)