Pour quelques patients de plus…

Je suis tombé via @cardiobrief sur un article du Journal Sentinel qui s’intéresse à la dronédarone (Multaq®) et à l’étude ATHENA en particulier.

L’article est très critique et tire à boulets rouges sur cette molécule et Sanofi.

Bon, il y en a à prendre et à laisser.

J’ai trouvé deux choses dignes d’intérêt.

La première, la transcription de la réunion d’une commission de la FDA qui a statué sur la demande d’AMM de la dronédarone aux États-Unis le 18 mars 2009.

Bon, il y a 334 pages (j’en ai lues quelques unes) et c’est parfois très technique, d’autant plus que les participants discutent de diapos que l’on ne voit pas. Mais cette réunion a rassemblé des sommités en cardiologie et les quelques échanges que j’ai lus sont instructifs et vifs.

Je rêve d’une telle retranscription pour des réunions semblables en France.

L’article mais aussi la transcription du débat (ça commence à la page 254, mais ça devient torride à la page 257) m’ont fait découvrir un détail assez étonnant sur ATHENA.

Un des critères secondaires positifs  dans la publication du NEJM fut la mortalité cardiovasculaire:

There were 63 deaths from cardiovascular causes (2.7%) in the dronedarone group and 90 (3.9%) in the placebo group (hazard ratio, 0.71; 95% CI, 0.51 to 0.98; P=0.03)

La dronedarone peut ainsi s’attribuer une diminution de 29% de la mortalité cardio-vasculaire.

Mais en fait, au cours d’une analyse intermédiaire faite sur 4300 patients (analyse avouée du bout des lèvres page  258), ce critère secondaire était négatif:

And for cardiovascular death, it is 0.747, with boundaries of 0.54 and 1.04.

Le comité de pilotage de l’étude a décidé de prolonger la durée d’inclusion, ce qui a permis de rajouter 337 patients de plus, et la différence de mortalité cardio-vasculaire est devenue significative.

Strictement rien ne permet de penser que Sanofi était au courant de ces résultats intermédiaires.

Ce qui m’a impressionné dans cette histoire, c’est qu’il faut bien peu de choses pour faire pencher la balance d’un côté ou de l’autre du 1 et qu’il faut donc toujours se méfier des intervalles de confiance qui frôlent de trop près cette limite qui fait qu’un traitement est efficace ou non.

En effet, l’article du Journal Sentinel parle de 5 décès dans le groupe placebo et de 1 dans le groupe dronédarone, survenus chez les patients inclus grâce à cette prolongation.

La commission a néanmoins tiqué sur ce point précis et a décidé de ne pas indiquer dans les RCP de la dronédarone qu’elle permettait de diminuer la mortalité cardio-vasculaire:

MULTAQ is an antiarrhythmic drug indicated to reduce the risk of cardiovascular hospitalization in patients with paroxysmal or persistent atrial fibrillation (AFib) or atrial flutter (AFL), with a recent episode of AFib/AFL and associated cardiovascular risk factors (i.e., age >70, hypertension, diabetes, prior cerebrovascular accident, left atrial diameter ≥50 mm or left ventricular ejection fraction [LVEF] <40%), who are in sinus rhythm or who will be cardioverted.

°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°

Hohnloser, Stefan H., Crijns, Harry J.G.M., van Eickels, Martin, Gaudin, Christophe, Page, Richard L., Torp-Pedersen, Christian, Connolly, Stuart J., the ATHENA Investigators, Effect of Dronedarone on Cardiovascular Events in Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009 360: 668-678.

Doctors’ role in drug studies criticized Some recommend drugs, vouch for studies but don’t see raw numbers. By John Fauber of the Journal Sentinel. Posted: May 30, 2010.

FDA Center for Drug Evaluation and Research. Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee NDA 22-425, dronedarone 400 milligrams oral tablets. Wednesday, March 18, 2009 7:59 a.m.

Auteur : Jean-Marie Vailloud

Cardiologue de formation, je suis aussi l'administrateur du blog Grange Blanche.

4 thoughts on “Pour quelques patients de plus…”

  1. oh les vilains du bricolage de protocole après des résultats intermèdiaires !
    mais lucidement ce que l’on attend d’un nouvel anti_aryhtmique c’est plus la diminution de la morbi-mortalité iatrogène que la variation des effets positifs…

    1. « Madame, je vais vous prescrire un formidable nouveau médicament qui a autant d’effets secondaires que d’effets primaires, c’est à dire qui a une excellente tolérance! ».

      Ça fait rêver, non?

  2. A propos de chiffres, je viens de tomber sur une perle:
    http://www.liberation.fr/vous/0101638714-la-seule-victime-du-tabac-c-est-le-fumeur-actif

    Je ne sais pas qui a raison mais écrire sans sourcilier que « «Les 60% restantes estiment que le risque de cancer est multiplié par 0,02 pour la plus optimiste, et par 0,15 pour la plus pessimiste » ça prouve une chose:
    Dèes qu’on sort des chiffres, les médias pensent qu’ils sont en face de qlqn de sérieux et ils recopient sans penser.

    « risque de cancer est multiplié par 0,02 » : Ce serait génial!!

    On peut aussi rire de fait qu’il distingue l’étude qui trouve 0.02 et celle qui trouve 0.15…mais là c’est du 42ième degré tellement on st loin d’une analyse statistique de cette différence😦 On se contente de dire que l’étude est « plus pessimiste »…peut importe ce qeu ça veut dire…

  3. Han, mais ce n’est plus une perle, c’est un sautoir entier !!!
    Personnellement, je suis  » crise d’asthme aigu grave  » à la fumée de cigarette, donc si un jour je décède parce qu’un crétin a fumé à côté de moi dans une pièce fermée et que le SAMU n’arrive pas assez vite, je ne compte pas ??? Il y a aussi beaucoup d’enfants asthmatiques mal équilibrés dont l’entourage fume, on ne les compte pas ? Quid du nouveau-né prématuré non réanimable, en partie à cause d’un trop faible poids de naissance, on ne le compte pas, c’est du dérisoire, hein ???
    moi aussi j’aimerais bien démultiplier le risque par 0,02; je me contenterai même d’un petit 0,15 …

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