Ce matin, je me suis dit que j’allais écrire une note sur ma difficile progression à coups de machettes dans la jungle de l’allongement acquis du QT, notamment sous l’action de médicaments.
Mais comme le temps me manque, je vais vous faire une rapide revue d’articles qui m’ont marqué.
Je n’envisage même pas encore d’explorer l’autre jungle que représente les allongements congénitaux du QT.
Mais revenons à l’allongement du QT induit par les médicaments.
Il ne représente pas un souci particulier en lui-même, mais c’est le risque de torsade de pointes qu’il fait potentiellement courir qui est le centre de l’attention des firmes pharmaceutiques et des autorités de régulation.
Cette remarque peut sembler triviale, mais le cœur du problème se situe exactement là.
Car allongement du QT ne veut pas forcément dire augmentation significative du risque de torsades.
Cela explique pourquoi, parmi les médicaments qui allongent le QT, et qui appartiennent même parfois à la même famille pour les antiarrythmiques (par exemple le sotalol et l’amiodarone qui sont des classes III), il existe une telle hétérogénéité dans le nombre de torsades effectivement observées.
Enfin, cela explique aussi pourquoi les autorités de régulation et les firmes pharmaceutiques ont tellement de mal à estimer le risque torsadogène d’une molécule avant sa commercialisation.
Pour illustrer cette difficulté, voici un petit extrait de la section 5 du document E14 (j’adore le nom) qui est commun à l’EMA et à la FDA et qui traite de l’évaluation du prolongement induit du QT et du risque torsadogène pour les molécules non antiarrythmiques:
It is difficult to determine whether there is an effect on the mean QT/QTc interval that is so small as to be inconsequential, but the risk of arrhythmias appears to increase with the extent of QT/QTc prolongation. Drugs that prolong the mean QT/QTc interval by around 5 ms or less do not appear to cause TdP. Whether this signifies that no increased risk exists for these compounds or simply that the increased risk has been too small to detect is not clear. The data on drugs that prolong the mean QT/QTc interval by more than around 5 and less than 20 ms are inconclusive, but some of these compounds have been associated with proarrhythmic risk. Drugs that prolong the mean QT/QTc interval by >20 ms have a substantially increased likelihood of being proarrhythmic, and might have clinical arrhythmic events captured during drug development.
En résumé, on ne sait pas trop et on va faire l’évaluation à la louche. Le reste de la section insiste beaucoup sur l’utilité de la nouvelle molécule. Si elle est utile, en gros, on sera moins strict que si elle n’est pas utile.
Tout cela pour dire que l’évaluation est délicate.
La lecture du document E14 est moins pénible qu’il n’y paraît, car comme tout bon roman à suspens, ses lignes sont pleines d’incertitudes angoissantes. (Pour les grands fous, la totalité des recommendations de l’ICH est disponible sur cette page, les nouveautés étant ici)
Lecture un tout petit peu plus ardue mais qui vaut franchement le coup (ne pas lire l’article quand les petits piaillent autour, j’ai testé, c’est rigoureusement impossible), l’article de Hondeghem qui est véritablement fascinant. Je donnerais mon iPhone pour savoir écrire comme lui.
Pour être un peu plus complet, j’ai aussi rajouté deux articles que j’ai cités dernièrement et un papier de Darpö qui s’intéresse à l’incidence de survenue des torsades de quelques molécules qui allongent le QT.
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Hondeghem LM. QT and TdP. QT: an unreliable predictor of proarrhythmia. Acta Cardiol 2008; 63(1): 1-7.
Roden, Dan M. Drug-Induced Prolongation of the QT Interval. N Engl J Med 2004 350: 1013-1022.
Prevention of Torsade de Pointes in Hospital Settings: A Scientific Statement From the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. Barbara J. Drew, Michael J. Ackerman, Marjorie Funk, W. Brian Gibler, Paul Kligfield, Venu Menon, George J. Philippides, Dan M. Roden, Wojciech Zareba on behalf of the American Heart Association Acute Cardiac Care Committee of the Council on Clinical Cardiology, the Council on Cardiovascular Nursing, and the American College of Cardiology Foundation. Circulation. 2010;121:1047-1060; published online before print February 8 2010, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192704.
Darpö B. Spectrum of drugs prolonging QT interval and the incidence of torsades de pointes. Eur Heart J Suppl (2001) 3 (suppl K): K70-K80.
Grange Blanche 