Rappel de lots de génériques du clopidogrel

Pas bon pour la crédibilité des fabricants de médicaments génériques: l’EMA recommande le retrait préventif de certains lots de 3 médicaments génériques du clopidogrel:

  • Clopidogrel Ratiopharm 75 mg
  • Clopidogrel ISOmed 75 mg,
  • Clopidogrel Sandoz 75 mg

Ces lots sont issus d’une chaîne de fabrication située en Inde où ont été constatés « plusieurs manquements aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments« .

Source Afssaps.

Cytochromes et clopidogrel (2)

La FDA vient de publier une alerte intégrant la notion qu’une partie de la population (2% des caucasiens, 4% des sujets noirs et 14% des sujets asiatiques) présente un variant du CYP2C19 rendant en partie ces individus « résistants » au clopidogrel.

Cette alerte suggère aussi aux cliniciens de pratiquer des tests afin d’identifier ces « poor metabolizers« .

Ces données reposent sur l’étude RESPOND qui vient juste d’être publiée dans Circulation.

Les réactions sont assez variables, notamment car ces fameux tests pour identifier les variants du CYP2C19 ne sont pas de pratique courante. Quoiqu’il en soit, cette alerte fait rentrer la cardiologie dans l’ère de la pharmacogénétique, c’est à dire l’optimisation individuelle d’un traitement selon le génotype.

Autre question cruciale: à qui les faire? A tous ceux qui ont un test d’aggrégabilité anormal ?

Ça paraît séduisant, mais une petite série récente semble montrer que ce ne sera peut-être pas si simple que cela.

Autre solution, que commencent à utiliser certains correspondants: prescrire du prasugrel, en attendant d’avoir le ticagrelor, à la place du clopidogrel. D’autres doublent la posologie du clopidogrel durant les 3 premières semaines après implantation d’une endoprothèse.

A suivre, donc…

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Paul A. Gurbel, Kevin P. Bliden, Kathleen Butler, Mark J. Antonino, Cheryl Wei, Renli Teng, Lars Rasmussen, Robert F. Storey, Tonny Nielsen, John W. Eikelboom, Georges Sabe-Affaki, Steen Husted, Dean J. Kereiakes, David Henderson, Dharmendra V. Patel, and Udaya S. Tantry. Response to Ticagrelor in Clopidogrel Nonresponders and Responders and Effect of Switching Therapies. The RESPOND Study. Circulation published March 1, 2010, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.919456


Sue Hughes. RESPOND: Ticagrelor improves platelet inhibition in both clopidogrel responders and nonresponders . theheart.org. [Clinical Conditions > Thrombosis > Thrombosis risk]; Mar 10, 2010. Accessed at http://www.theheart.org/article/1053891.do on Mar 13, 2010


Robert Lowes. Clopidogrel receives boxed warning for reduced benefit in poor metabolizers . theheart.org. [heartwire > News]; Mar 12, 2010. Accessed at http://www.theheart.org/article/1054441.do on Mar 13, 2010


A Black-Box Warning for Plavix. Confusion May Follow. By Jonathan D. Rockoff. March 12, 2010. WSJ’s Health Blog.

Cytochromes et clopidogrel

Le Circulation de cette semaine est riche en articles traitant des antiagrégants plaquettaires.

Le « moins » intéressant est un papier allemand qui a mis en évidence un sur-risque hémorragique chez les patients porteurs d’un variant génétique du CYP2C19, le CYP2C19*17. Ce sur-risque ne s’accompagne malheureusement pas d’une meilleure efficacité sur les accidents ischémiques.

L’éditorial qui se rapporte à ce papier est par contre très bien, puisqu’il fait un peu le tour du très complexe métabolique du clopidogrel et de ses déterminants, génétiques ou environnementaux.

Tout cela pour dire que rien n’est simple, et que la réponse d’un individu au clopidogrel est dépendante d’une multitude de facteurs dont aucun n’est prépondérant. Cela compromet un peu le pourtant très séduisant concept d’adapter le traitement en fonction du génotype de chaque patient.

Je me suis amusé à faire un petit schéma du métabolisme hépatique du clopidogrel, dont seulement 2% de la quantité ingérée se fixe in fine sous sa forme active sur les plaquettes. Les pourcentages correspondent pour chaque étape aux parts respectives d’activité de chaque enzyme. Le 2C19 a une part importante, ce qui explique que l’on s’intéresse beaucoup à lui (j’ai déjà parlé du variant 2C19*2).

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Un peu plus loin, un article de synthèse fait le point sur toutes les associations possibles d’antiagrégants avec à chaque fois une revue de la littérature.

Je profite là aussi pour piquer ce superbe dessin publié dans le NEJM dans un éditorial de septembre dernier sur le ticagrelor:

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Dirk Sibbing, Werner Koch, Daniela Gebhard, Tibor Schuster, Siegmund Braun, Julia Stegherr, Tanja Morath, Albert Schömig, Nicolas von Beckerath, and Adnan Kastrati. Cytochrome 2C19*17 Allelic Variant, Platelet Aggregation, Bleeding Events, and Stent Thrombosis in Clopidogrel-Treated Patients With Coronary Stent Placement. Circulation. 2010;121:512-518; published online before print January 18 2010, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.885194


Steven R. Steinhubl. Genotyping, Clopidogrel Metabolism, and the Search for the Therapeutic Window of Thienopyridines. Circulation. 2010;121:481-483; published online before print January 18 2010, doi:10.1161/CIR.0b013e3181d1e0e1


Paul A. Gurbel and Udaya S. Tantry. Combination Antithrombotic Therapies. Circulation. 2010;121:569-583, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.853085


Schomig A. Ticagrelor — Is There Need for a New Player in the Antiplatelet-Therapy Field? N Engl J Med 361:1108, September 10, 2009.

Deux petites notions sur les études cliniques

Je suis tombé sur deux notes qui apportent un éclairage intéressant  sur les études cliniques.

La première note, tirée du WSJ Health Blog raconte que des firmes pharmaceutiques  se sont alliées pour mener conjointement une étude sur la durée du traitement par leurs antiagrégants plaquettaires pourtant concurrents (clopidogrel et prasugrel) après un syndrome coronarien aigu.

La question à laquelle répondra cette étude, appelée DAPT est « 12 mois ou 30 mois de bithérapie? ». Par bithérapie, on entend clopidogrel + aspirine ou prasugrel + aspirine.

Personnellement, j’espère que le vainqueur sera « 12 mois »…

Mais ce qui a retenu mon attention est le coût prévu de cette étude qui devrait inclure 20000 patients: 100 millions de dollars!

J’imaginais des coûts de quelques millions de dollars, moins d’une dizaine, mais 100! C’est vrai aussi que l’étude est énorme, mais j’en aurais sous-estimé le coût si on m’avait demandé de faire une estimation.

Autre information dans un autre blog, l’excellent « In the Pipeline » de Derek Lowe.

Une équipe italienne a comparé les effets secondaires des placebos de 69 études portant sur trois familles de traitement antimigraineux, les AINS, les triptans et les antiépileptiques.

Les auteurs ont constaté que les placebos avaient grosso modo les mêmes effets secondaires que les molécules pour lesquelles ils servaient de comparateur. Par ailleurs, les placebos des antiépileptiques semblent induire plus d’effets secondaires et plus d’arrêts prématurés de traitement que pour les deux autre groupes de placebo.

Au début de l’essai, le médecin investigateur explique à son patient quels effets secondaires risquent de survenir. Donc bien évidemment, on peut s’attendre à ce soient ces effets qui surviennent dans le groupe placebo. Et on peut aussi s’attendre à ce qu’un investigateur soit rendu plus inquiet par l’utilisation d’antiépileptiques que pour les AINS ou les tryptans.

Logique, en fait, plutôt humain, et fascinant.

Tu as une remarque, Yann ? 😉

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Strange Bedfellows: Rival Medical Firms Launch Joint Stent Study. By Ron Winslow. The WSJ’s Health Blog. Published October 2, 2009.

Placebos Can Work the Other Way, Too. By Derek Lowe. In The Pipeline. Published October 2, 2009.