Aspirine, clopidogrel et geste invasif…

Comme tous les cardiologues et anesthésistes du monde, je me suis retrouvé récemment devant un patient sous aspirine et clopidogrel, moins de 12 mois après implantation d’une endoprothèse coronaire active et devant bénéficier d’un geste invasif réglé, mais devant être fait assez rapidement.

La demande m’a déjà fait sourire.

On me demandait une « trace écrite » (sic) sur la conduite à tenir vis à vis des antiagrégants plaquettaires.

Uhmm, il me semble qu’on est bien loin des recommandations de la SFAR 2006:  » une discussion pluridisciplinaire médicochirurgicale est obligatoire pour guider la prise en charge et la gestion périopératoire des AAP chez ce type de patients. Elle doit inclure le cardiologue, le spécialiste de l’hémostase, le chirurgien ou le médecin réalisant l’acte invasif (endoscopie, par exemple) et l’anesthésiste–réanimateur. »

Là, ce n’est pas une discussion dont il est question, mais d’une « trace écrite ». Serait-ce pour dédouaner l’anesthésiste en cas de problème médico-légal, ce qu’on appelle vulgairement « ouvrir le parapluie »?

Pardon d’avance pour les anesthésistes qui me lisent (notamment dans la Loire), mais si c’est le cas, il faut vite arrêter l’anesthésie et faire autre chose, par exemple vendre des parapluies.

Je laisse néanmoins le bénéfice du doute à l’anesthésiste qui n’a pas daigné écrire lui même le courrier, mais l’a sous-traité à une gentille interne de neurologie qui ne connaissait pas le patient, ni le problème, mais l’hébergeait néanmoins dans ses lits.

Encore une belle discussion pluridisciplinaire gâchée par un regrettable malentendu.

Ce qui est « drôle », dans cette histoire qui se passe au CHU et pas dans une clinique de sixième catégorie, c’est que le patient est venu avec un dossier cardiologique complet et notamment un courrier de son cardiologue traitant indiquant une conduite à tenir précise pour l’arrêt des antiagrégants pour l’intervention prévue.

Maintenant, il faut deux avis cardiologiques concordants pour gérer ce problème, un peu comme pour l’hospitalisation d’office?

Bref, je sais que je suis de mauvaise foi et que mon attitude n’est pas très constructive, car dans le fond j’aime bien mes confrères anesthésistes qui m’ont hébergé 6 mois en réanimation de chirurgie cardiaque, mais ne pourrait-on pas rendre un peu plus productives ces pseudos discussion pluridisciplinaires?

Ah oui, dernier petit détail qui m’a aussi fait désespérer de l’hôpital. J’ai examiné le patient dans la salle d’attente, c’est à dire dans le couloir des consultations car il était en lit médicalisé, et que ces lits ne rentrent dans aucune pièce de consultation. Je me suis alors demandé pourquoi aucun cardiologue ne s’était déplacé dans le service de neurologie pour aller le voir dans de meilleures conditions humaines et techniques.

Je n’ai pas osé poser la question à l’interne de neuro, ne voulant pas entendre la réponse.

Je n’ai aucune inquiétude vis à vis de la prise en charge de ce patient, qui sera in fine soigné au mieux. Mais pourquoi ce processus devient de plus en plus laborieux, pesant, rugueux, épuisant pour les médecins et les patients au fil des années?


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Newsome LT, Weller RS, Gerancher JC, Kutcher MA, Royster RL. Coronary artery stents: II. Perioperative considerations and management. Anesth Analg. 2008 Aug;107(2):362-4.


Le Collège Français des Anesthésistes Réanimateurs propose cette synthèse qui date malheureusement de 2007 (les recommandations de la SFAR datent de 2006, une éternité).


Metzler H, Huber K, Kozek-Langenecker S. Anaesthesia in patients with drug-eluting stents. Curr Opin Anaesthesiol. 2008 Feb;21(1):55-9.

John W. Riddell, Laurence Chiche, Benoît Plaud, and Martial Hamon. Coronary Stents and Noncardiac Surgery.Circulation. 2007;116:e378-e382.

Il n’y a pas de hasard

J’ai reçu le coup de fil d’une déléguée médicale de Sanofi-Aventis pour m’inviter à suivre une session de cas cliniques cardiologiques sur la toile.

J’ai trouvé cela curieux, car hormis une exception, je ne reçois plus la visite médicale (pas de mauvais esprit, ce n’est pas une blonde à jupe courte et forte personnalité, mais un visiteur que je connais et apprécie depuis des années).

J’avoue que j’ai écouté d’une oreille très distraite, car ce coup de fil était le troisième à me déranger durant un doppler un peu délicat. Par ailleurs, j’avais décliné la prise de cet appel à ma secrétaire quelques secondes plus tôt

J’ai quand même capté que cette initiative était une initiative de cardiologue, et que Sanofi n’apportait qu’un soutien « amical ».

La session suivante portera sur les syndromes coronariens aigus.

J’ai décliné le plus poliment possible étant donné que je tenais la sonde de la main droite, le téléphone de l’oreille gauche et que j’avais deux expressos dans le plasma.

Ce matin, j’ai compris.

Je suis allé sur le site en tapant plusieurs mots-clé sur Google, je n’avais décidément rien écouté.

Le site annonce la couleur: « Le programme XXX a été conçu à l’initiative des laboratoires sanofi-aventis et Bristol-Myers Squibb impliqués dans la cardiologie.« .

On ne parle plus des cardiologues censés être à l’initiative de ce programme, c’est bien dommage.

Sanofi+BMS= Plavix (clopidogrel)!.

Euréka!

Les deux labos sont morts de trouille devant l’arrivée du prasugrel et du ticagrelor, d’où une campagne intensive pour rappeler le clopidogrel aux bons soins des cardiologues.

L’automne va être chaud, là aussi!

Une ESC saignante (1).

En ce moment se déroule à Barcelone le congrès européen de cardiologie.

Deux études, publiées en avance et en même temps dans le NEJM font déjà beaucoup parler d’elles.

La première, PLATO semble consacrer la supériorité d’un nouvel antiagrégant plaquettaire, le ticagrelor sur le clopidogrel. Le ticagrelor est un inhibiteur direct et réversible du récepteur plaquettaire P2Y12 de l’adénosine diphosphate.

« Direct et réversible » représentent une grande nouveauté par rapport aux thiénopyridines comme le clopidogrel, et plus récemment le prasugrel.

Qu’est-ce que cela signifie?

« Direct », car le ticagrelor se fixe directement sur le récepteur P2Y12, contrairement aux thiénopyridines qui nécessitent au préalable une hydrolyse puis une oxydation dans le foie pour le prasugrel et deux oxydations successives dans le foie, là aussi, pour le clopidogrel. Ces oxydations qui rendent le clopidogrel et le prasugrel actifs se font via le biais de cytochromes P450, notamment le 2C19 qui a le mauvais goût de pouvoir être inhibé par d’autres substances, notamment les IPP et d’avoir une variabilité génétique non négligeable (Cf. cette note).

Pour le ticagrelor, c’est direct, donc au moins intellectuellement, on peut supposer un moindre risque d’interactions et de variabilités.

« Réversible », car contrairement aux thiénopyridines, la fixation du ticagrelor sur son récepteur est réversible dans le temps. Ce qui signifie qu’à l’arrêt du traitement, l’agrégation plaquettaire va revenir bien plus rapidement à la normale. C’est très bien en cas de geste invasif programmé, c’est moins bien si le patient est peu compliant ou qu’il oublie son traitement.

Tout le monde attendait donc PLATO avec impatience pour savoir si ces intérêts théoriques allaient se traduire par un meilleur rapport bénéfice/risque que le clopidogrel chez le patient ayant présenté un syndome coronarien aigu (SCA), en association avec l’aspirine.

Je ne vais pas rentrer dans les détails, mais après un an de suivi, le ticagrelor fait diminuer de 16% le critère principal combiné mort de cause vasculaire+IDM+accidents vasculaires cérébraux dans une population étudiée de près de 18624 patients.

L’étude n’a pas été faite pour cela, mais les auteurs ont aussi constaté une diminution significative de la mortalité globale à 1 an (4.5% contre 5.9%, p<0.001). En terme de saignement, majeur, globalement, le ticagrelor ne fait pas mieux ni pire que le clopidogrel: 11.6% contre 11.2% respectivement.

(petite remarque, ça fait quand même beaucoup de saignements majeurs, quelque soit le groupe)

Si l’on exclut les saignements au cours des pontages aortocoronariens, le ticagrelor fait quand même moins bien: 4.5% de saignements majeurs contre 3.8%. Notamment, il y a pas mal plus d’hémorragies intra-cérébrales fatales avec le ticagrelor:11 patients contre 1 dans le groupe clopidogrel. Étant donné la taille de la population étudiée, ça reste quand même assez marginal, mais je pense qu’il faut garder cette notion dans le fond de son esprit.

Des effets secondaires assez peu typiques des antiagrégants sont plus fréquents avec le ticagrelor:

– dyspnée (13.8% contre 7.8%, dans 0.9% des cas cette dyspnée a fait arrêter le traitement, contre 0.1% dans le groupe clopidogrel)

– augmentation de la créatininémie au cours du traitement

Globalement, en comparaison avec le clopidogrel, le ticagrelor permet d’améliorer le pronostic à 1 an des patients ayant présenté un SCA récent, sans que cela se paye d’une augmentation rédhibitoire du risque hémorragique.

Les commentaires sont plutôt élogieux sur cette molécule, malgré quelques petites remarques ça et là: on aimerait tant être certain qu’elle fasse baisser la mortalité globale, sans oublier le risque d’hémorragies intra-cérébrales et les effets secondaires « atypiques » à surveiller.

Je ne suis pas certain que le clopidogrel, installé depuis longtemps et en passe d’être génériqué, souffre beaucoup de ce nouveau concurrent.

Par contre, le prasugrel me semble bien mal parti.

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Texte disponible librement:

Wallentin L, Becker RC, Budahj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; DOI:10.1056/NEJMoa0904327.

Schömig A. Ticagrelor—is there need for a new player in the antiplatelet-therapy field? N Engl J Med 2009; DOI:10.1056/NEJM e0906549.

Lisa Nainggolan. PLATO shows benefits of ticagrelor over clopidogrel. theheart.org. [Clinical Conditions > Acute Coronary Syndromes > Acute coronary syndromes]; Aug 30, 2009. Accessed at http://www.theheart.org/article/995621.do on Aug 30, 2009

CYP2C19*2

Dans le JAMA du jour se trouve une étude passionnante de pharmacogénétique sur la résistance au clopidogrel.

Des auteurs du Maryland ont étudié le génome et différents paramètres cliniques ou biologiques d’Amishs en bonne santé. L’intérêt de de cette population est qu’elle est très homogène, avec une consanguinité relativement importante, (ça c’est moyen pour eux) et que les unions et naissances sont consciencieusement notées sur les registres de l’Église depuis des centaines d’années. On sait donc parfaitement qui est issu de qui et qui est lié avec qui.

Ils ont fait prendre à 429 pauvres Amishs qui ne demandaient rien du clopidogrel et de l’aspirine puis ont étudié leur agrégabilité plaquettaire ex vivo.

Enfin, ils ont recoupé toutes ces informations, génotype/paramètres cliniques et biologiques/résultat des tests d’agrégabilité.

Un variant du gène codant pour le cytochrome P450 CYP2C19, le CYP2C19*2 a ainsi été identifié comme étant fortement lié avec une résistance au clopidogrel.

Cette résistance est par ailleurs fortement dépendante de ce gène, un individu homozygote sera fortement résistant, et un individu hétérozygote le sera moyennement par apport à un individu n’ayant pas ce variant.

Il ne restait plus aux auteurs qu’à tester la relation entre ce variant, l’agrégabilité plaquettaire et les évènements cliniques dans une population indépendante, plus large, en tout cas moins homogène que celle des Amishs.

Ceci a été fait chez 227 patients du Sinai Hospital de Baltimore devant bénéficier d’une coronarographie, traités par clopidogrel et aspirine et qui ont été suivis durant 1 an.

Les résultats sont frappants.

20.9% des patients porteurs du CYP2C19*2 et traités par clopidogrel font un évènement cardiovasculaire ou meurent sur une durée de 1 an contre 10.0% pour ceux qui n’ont pas ce variant (rapport de hasards à 2.42; intervalle de confiance à 95%  1.18-4.99;P=.02)

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L’association de l’aspirine ne change rien à cette sur-morbidité.

Chez les patients non traités par clopidogrel, le CYP2C19*2 ne s’accompagne d’aucune hyperagrégabilité, ni d’une majoration du nombre d’évènements cardiovasculaires. La perte de chance ne se fait que par le biais d’une résistance à un traitement, ce qui est en soit même assez fascinant.

Les auteurs ont fait deux remarques ancillaires intéressantes

La première est que les IPP, notamment l’omeprazole, l’esomeprazole, mais aussi la fluoxétine et la cimétidine sont justement de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 CYP2C19. Souvenez vous du problème toujours pas résolu concernant IPP et clopidogrel.

Seconde remarque, si l’on ajoute l’effet de divers paramètres cliniques et biologiques dont je n’ai pas parlé et de ce fameux CYP2C19*2, les auteurs estiment que l’ont ne peut expliquer que 22% de toutes les résistances au clopidogrel. Il reste donc encore du pain sur la planche…

Pour l’instant, le clinicien ne peut pas exploiter cette étude, autrement que sur un plan intellectuel, mais c’est un argument de plus qui montre que la pharmacogénétique n’en est qu’à ses balbutiements, et que l’adaptation d’un traitement en fonction du génome du patient est amenée à se développer.

 

« It’s a magical world, Hobbes, ol’ buddy… Let’s go exploring! »


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En texte gratuit:

Shuldiner AR, et al. Association of Cytochrome P450 2C19 Genotype With the Antiplatelet Effect and Clinical Efficacy of Clopidogrel Therapy. JAMA. 2009;302(8):849-857.

L’éditorial, malheureusement pas gratuit:

Bhatt. Tailoring Antiplatelet Therapy Based on Pharmacogenomics: How Well Do the Data Fit? JAMA.2009; 302: 896-897.

Ce qu’en dit le toujours excellent Theheart.org:

Lisa Nainggolan. First genomewide data on gene variant affecting clopidogrel response. theheart.org. [Clinical Conditions > Acute Coronary Syndromes > Acute coronary syndromes]; Aug 25, 2009. Accessed at http://www.theheart.org/article/994457.do on Aug 26, 2009