Nouvelles recommandations pour la prise en charge de l’ACFA

Les nouvelles recommandations européennes sur la prise en charge de la fibrillation auriculaire sont disponibles depuis peu sur cette page.

Je me suis jetté sur le chapitre4.1 (pages 11-24) qui concerne le traitement antithrombotique.

Les auteurs confirment l’importance du score CHADS2, mais souhaitent l’affiner en rajoutant de nouveaux paramètres dans les cas difficiles, par exemple dans les cas ou ce score est à 0 ou 1.

Ce score affiné s’appelle, prenez votre respiration, le CHA2DS2-VASc.

Vous en trouverez les composantes page 14.

Mais on peut aussi très bien suivre le diagramme suivant:

OAC c’est pour Oral AntiCoagulant, ce qui ménage la place aux nouvelles molécules.

Je suis aussi allé voir comment s’était intégrée la dronédarone dans ces recommandations.

De façon un peu surprenante, pas mal:

HT: hypertension, CAD: Coronary Artery Disease, LVH: Left ventricular Hypertrophy.

Bonne lecture!

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un excellent article de synthèse:

Dr Walid Amara. Les nouvelles recommandations européennes sur la FA « collent à la pratique ». theheart.org. [International Editions > Édition française > Sections > Actualités > Rythmologie]; 30 août 2010. Consulté à http://www.theheart.org/article/1115165.do le 30 août 2010 . 

 

Nouveaux anticoagulants et interactions médicamenteuses

Theheart.org m’a fait découvrir un article intéressant sur les interactions à surveiller lorsque nous prescrirons/prescrivons les nouveaux anticoagulants tels que le rivaroxaban, l’apixaban et le dabigatran.

Profitez-en, l’article cité est actuellement en accès libre.

Comme toujours, mieux vaut prévenir que guérir.

Prenons le cas du dabigatran (Pradaxa®).

Le dabigatran n’influence pas in vitro l’activité du cytochrome P450 (CYP450), c’est très bien.

Le métabolisme du dabigatran ne passe pas par le CYP450, c’est encore mieux.

Donc on élimine pas mal d’interactions potentielles.

Par contre, le dabigatran est un substrat de la P-glycoprotéine, (P-gp) et il existe quelques molécules qui agissent sur cette protéine de transport.

Donc méfiance avec l’amiodarone, le vérapamil et la clarithromycine qui inhibent la P-gp, et qui risquent donc d’augmenter l’effet du dabigatran, c’est à dire le risque hémorragique. La quinidine qui est un inhibiteur puissant de la P-gp  est même contre-indiquée.

Or, on a souvent tendance à retrouver sur une même ordonnance un anticoagulant et des antiarythmiques tels que l’amiodarone, le vérapamil ou la quinidine…

L’EMA précise même:

La posologie de Pradaxa doit être réduite à 150 mg/jour chez les patients traités à la fois par dabigatran etexilate et amiodarone ou vérapamil (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traités de façon concomitante par
dabigatran etexilate et vérapamil, une diminution de la posologie de Pradaxa à 75 mg par jour doit être envisagée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Uhmmm, en pratique, j’espère que les services commerciaux du laboratoire vont lourdement insister sur ce point car je subodore des situations scabreuses, du genre un patient depuis longtemps sous dabigatran,  chez qui on décide de débuter un traitement par amiodarone ou vérapamil, pire si il est devenu insuffisant rénal dans l’intervalle etc.

Du côté des inducteurs de la P-gp, qui risquent donc de diminuer l’activité du dabigatran, on trouve par exemple la rifampicine et le Millepertuis.

Donc attention à l’anticoagulation chez les dépressives légères adeptes de l’automédication et de la médecine douce!

Enfin, pas vraiment de rapport, mais je crois que ce point va être crucial, le dabigatran a une élimination rénale prédominante, donc attention à la fonction rénale des patients, notamment les sujets âgés!

On risque de se retrouver dans une situation proche de celle des HBPM qui ont provoqué pas mal d’hémorragies chez des patients à fonction rénale altérée.



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Michael O’Riordan. Be wary of food and drug interactions with emerging oral anticoagulants: Review. theheart.org. [Clinical Conditions > Clinical cardiology > Clinical cardiology]; Jun 7, 2010. Accessed at http://www.theheart.org/article/1086067.do on Jun 8, 2010.

Walenga JM, Adiguzel C. Drug and dietary interactions of the new and emerging oral anticoagulants. Int J Clin Pract 2010; 64:956-967.

EMA. RCP du Pradaxa 75 mg.

RE-COVER

J’ai finalement lu RE-COVER, l’étude qui comparait le dabigatran et la warfarine dans le traitement des thromboembolies d’origine veineuse.

Je suis toujours très gêné pour interpréter une étude de non-infériorité, ce qu’est RE-COVER.

1274 patients ont été inclus dans le groupe dabigatran, 1265 dans le groupe warfarine.

Dans le groupe dabigatran, 30 patients ont eu une récidive thromboembolique (le critère primaire), contre 27 dans le groupe warfarine sur une durée de 6 mois.

Des saignements majeurs sont survenus chez 20 patients du groupe dabigatran (1.6%), contre 24 dans le groupe warfarine (1.9%).

Si l’on considère l’ensemble des saignements (les majeurs et les autres), on observe une diminution de 29% dans le groupe dabigatran.

Ce dernier est donc plutôt non inférieur pour le critère primaire et plutôt meilleur pour le nombre de saignements.

Pas de souci côté hépatique, que des dyspepsies à déplorer du côté du dabigatran (3% quand même).

Donc c’est plutôt pas mal,

Mais l’étude m’a plutôt pas fait rêver.

Par contre, j’ai grappillé quelques infos/remarques intéressantes au cours de ma lecture:


  • Âge médian de 55 ans dans le groupe warfarine et 56 ans dans le groupe dabigatran, quasi des gamins à l’aune de la cardiologie! Quid des « vieux » dont la thrombose veineuse profonde est quand même une pathologie élective?


  • L’immense majorité (un peu plus de 94%) des patients avait une clairance de créatinine supérieure à 50. D’ailleurs, une clairance inférieure à 30 était un facteur d’exclusion car le dabigatran est excrété par le rein. Même remarque que pour l’âge, quid des personnes âgée qui ont physiologiquement une clairance abaissée?


  • Conséquence des deux remarques précédentes, je prédis un taux d’hémorragies majeures bien plus important que 1.6% lorsque le dabigatran sera prescrit aux patients de la vie réelle, ceux qui font souvent des thromboembolies, les personnes âgées. Je présume en effet que le labo restera certainement discret sur ce sujet.


  • D’un autre côté, seulement 60% des INR des patients du groupe warfarine, jeunes et hyper-surveillés ont été dans la fourchette thérapeutique de 2.0-3.0. Ce chiffre est concordant avec ce qui est habituellement observé dans la littérature. C’est dire que dans la vie réelle, ce doit être terrible…


  • Plus d’INR à surveiller, ce serait quand même génial….


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Schulman, Sam, Kearon, Clive, Kakkar, Ajay K., Mismetti, Patrick, Schellong, Sebastian, Eriksson, Henry, Baanstra, David, Schnee, Janet, Goldhaber, Samuel Z., the RE-COVER Study Group. Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2009 361: 2342-2352.

Pascale Solère. Le dabigatran fait ses preuves face aux AVK dans la thrombose veineuse profonde. theheart.org. [International Editions > Édition française > Sections > Actualités > Risque CV/Prévention]; 8 déc. 2009. Consulté à http://www.theheart.org/article/1032451.do le 12 déc. 2009.

Zosia Chustecka. RECOVER: Dabigatran beats warfarin in VTE. theheart.org. [heartwire > Medscape Medical News]; Dec 7, 2009. Accessed at http://www.theheart.org/article/1031821.do on Dec 12, 2009

ASH 2009- Phlébite et anticoagulants : l’INR pourrait bientôt ne plus porter sur les nerfs. Le blog santé de Jean-Daniel Flaysakier. Lundi 7 décembre 2009.

Une ESC saignante (2).

Deuxième étude:RE-LY.

Cette étude est aussi énorme que PLATO avec 18113 patients.

Elle comparait la warfarine et le dabigatran dans la prévention des accidents thrombo-emboliques dans la fibrillation auriculaire non valvulaire, associée à au moins un facteur de risque de thrombo-embolie.

Le Dabigatran etexilate est transformé par une estérase sérique en dabigatran qui est un inhibiteur direct de la thrombine.

Énorme avantage, il ne nécessite aucun suivi biologique.

Bémol de taille, 80% du dabigatran est excrété par le rein. Un des critères d’exclusion était d’ailleurs une clairance de la créatininémie inférieure à 30 ml/min. Je sens que des personnes âgées seront sacrifiées de façon sanglante sur l’autel de la méconnaissance de leur fonction rénale réelle.

Évidemment, le risque hémorragique était particulièrement surveillé, de même que le risque hépatique qui avait conduit au retrait d’un autre inhibiteur de la thrombine, le ximegalatran.

Les trois bras de cette étude comportaient:

– warfarine, avec un INR cible entre 2 et 3

– Dabigatran etexilate 110mg*2 par jour

– Dabigatran etexilate 150mg*2 par jour

Le suivi médian a été de 2 ans.

Cette étude a d’abord été montée pour être une étude de non infériorité, mais des tests de supériorité ont été réalisés secondairement.

Pour le critère principal combiné comportant accident vasculaire cérébral (ischémique, hémorragique, ou non spécifié)+embolie périphérique, les résultats sont les suivants:

– 1.69% par an pour le groupe warfarine

– 1.53% par an dans le groupe dabigatran 110 mg*2 par jour

– 1.11% par an dans le groupe dabigatran 150 mg*2 par jour

En analyse de non infériorité, le dabigatran à 110mg*2 et à 150 mg*2 fait mieux que la warfarine .

En analyse de supériorité, seul le groupe 150mg*2 fait mieux que la warfarine avec une diminution de survenue du critère primaire de 34%.

Si l’on s’intéresse aux AVC hémorragiques, la différence est encore plus importante: moins 74% en faveur du dabigatran 150mg*2 par rapport à la warfarine.

On n’observe pas de différence de mortalité globale.

Par contre, il y a 38% de plus d’infarctus du myocarde avec le dabigatran 150mg*2 (89 patients contre 63)

Pour les saignements majeurs, les résultats sont les suivants:

– 3.36% par an dans le groupe warfarine

– 2.71% par an dans le groupe dabigatran 110mg*2

– 3.11% par an dans le groupe dabigatran 150mg*2

La différence n’est pas significative entre le dabigatran 150mg*2 et la warfarine. Elle l’est entre cette dernière et le dabigatran 110mg*2 avec un diminution significative de 20% du risque hémorragique pour le dabigatran.

Remarque très intéressante, même si elle n’est pas nouvelle: dans un essai comme celui-ci où les patients sont suivis comme le lait sur le feu, le groupe warfarine était dans la fourchette thérapeutique que dans 64% du temps de l’étude.

Quels sont les effets secondaires du dabigatran?

Un seul est ressorti: une dyspepsie est survenue dans 5.8%, 11.8% et 11.3% respectivement dans les groupes warfarine, dabigatran 110mg*2 et dabigatran 150mg*2.

Il n’y a pas eu d’augmentation des enzymes hépatiques.

En conclusion, dans la population étudiée, le dabigatran à 150mg*2 prévient plus d’accidents emboliques que la warfarine, alors qu’à 110mg*2, il provoque moins de saignements.

Des commentaires extatiques annoncent déjà la mort de la warfarine, et donc des autres AVK, dans le traitement préventif des thrombo-embolies chez les patients porteurs d’une fibrillation auriculaire non valvulaire.

C’est vrai que ces résultats et la facilité d’emploi du dabigatran donnent très fort envie d’y croire et d’imaginer un avenir radieux pour les patients en fibrillation, mais aussi les valvulaires, les thrombo-embolies veineuses, les porteurs de prothèses cardiaques.

L’éditorial est un peu plus mesuré et propose une analyse en NNT qui, comme souvent, remet un peu les choses à plat, et qui pose la question du coût économique de ce traitement.

– Il faut traiter 357 patients avec dabigatran 150mg*2 pour éviter un accident cérébral non hémorragique.

– Pour prévenir un accident vasculaire cérébral hémorragique, il faut traiter 370 patients avec du dabigatran 110mg*2 en lieu et place de la warfarine.

Pour ma part, j’ai calculé un NNT à 207 patients pour éviter un critère principal au bout de 1 an de traitement avec un traitement par dabigatran 150mg*2 par rapport à la warfarine et 77 au bout de 2 ans.

La question du coût est de toute façon complexe à cerner, car il faut prendre en compte non seulement le coût unitaire du dabigatran (83.39 euros pour une boite de 30 comprimés de dabigatran 110 mg, soit 166.78 euros par mois de traitement), contre 6.90 euros pour une boite de 30 comprimés de coumadine 5 mg), mais aussi les économies réalisées sur les dosages d’INR, moins le coût d’une éventuelle surveillance des transaminases (on ne sait jamais…).

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Texte disponible librement:

Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Medicine 2009; DOI:10.1056.NEJM0a0905561.

Gage BF. Can we rely on RE-LY? N Engl J Medicine 2009; DOI:10.1056.NEJMe0906886.

Steve Stiles. RE-LY: Oral antithrombin dabigatran outshines warfarin in atrial fib . theheart.org. [Clinical Conditions > Brain/Kidney/Peripheral > Brain/Kidney/Peripheral]; Aug 30, 2009. Accessed at http://www.theheart.org/article/995769.do on Aug 30, 2009