Traduttore traditore

Depuis tout à l’heure, j’essaye mon nouveau jouet statistique sur toutes les courbes Kaplan-Meier que je trouve.

Je me suis intéressé de nouveau à l’ivadradine et à Beautiful qui est un chef d’œuvre publicitaire car j’en vois de plus en plus sur les ordonnances qui me passent sous les yeux.

Je ne ferais aucun commentaire, sinon, je risquerais de devenir vulgaire.

J’ai donc jeté un coup d’œil  à un de ces critères secondaires de fond de cour qui ont eu le bon goût d’être positifs, et qui permettent aux visiteurs médicaux (et aux nombreux journaux subventionnés) de clamer Urbi et Orbi que « l’ivabradine, c’est bien quand la fréquence cardiaque est supérieure à 70 bpm ».

Comme l’être humain carbure souvent entre 80 et 90, ça fait un gros marché potentiel.

Le NNT pour le critère secondaire « admission à l’hôpital avec un infarctus » est à 69 à 1 an et demi.

Encore un argument qui me pousse à ne pas prescrire d’ivabradine et à arrêter celle que je vois passer, et qui est souvent prescrite hors AMM (notamment comme « ralentisseur »,  en dehors de toute pathologie coronaire).

Je suis tombé par hasard sur un article non encore publié dans le Lancet, dont le titre « Translating statistical findings into plain English » m’a attiré l’oeil.

Un petit paragraphe parle de Beautiful:

« So far, we refer to a trial’s overall primary endpoint findings. When referring to subgroup findings or secondary endpoints, greater caution is required. Indeed, such claims should ordinarily be excluded from the main conclusions and abstract. Such restraint is particularly relevant in industry-sponsored trials with regulatory or marketing implications. The BEAUTIFUL trial found no overall difference between ivabradine and placebo for the primary composite endpoint, but in a subgroup (heart rate ≥70 beats per min [bpm]) there were fewer myocardial infarctions (a secondary endpoint) (p=0·001). The article’s conclusion that “ivabradine…could be used to reduce…coronary heart disease…in patients who have heart rates ≥70 bpm” seems too assertive. »

« Seems too assertive » me semble être un aimable euphémisme.

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Stuart J Pococka and James H Wareb. Translating statistical findings into plain English. The Lancet 2009. doi:10.1016/S0140-6736(09)60499-2

NNT

En approfondissant un peu cette histoire de NNT (Number Needed to Treat), j’ai découvert que sa détermination n’est pas si simple qu’il n’y parait.

Le NNT est tout d’abord le nombre de sujet à traiter durant une période déterminée pour éviter la survenue d’un évènement.

Il s’agit d’une façon très « parlante » de se représenter l’efficacité d’un traitement.

En fait, il y a deux cas, un simple, malheureusement rare, et un compliqué, malheureusement fréquent. La loi de Murphy a donc encore frappé.


Premier cas, le simple, l’étude a un résultat binaire et tous les sujets sont suivis pendant la même durée:

Les données nécessaires au calcul de la NNT sont:

  • le taux d’évènements survenu dans le groupe contrôle Tc
  • le taux d’évènements survenu dans le groupe expérimental (c’est à dire celui qui prend le traitement étudié) Te

Et c’est tout!

NNT= 1/ valeur absolue de Tc-Te

Pour les intellectuels, la « valeur absolue de Tc-Te » s’appelle la « Réduction Absolue de Risque » (ARR en anglais). et on peut déduire de ces trois paramètres des tas d’autres:

  • Réduction relative de risque (RRR)= (Tc-Te)/Tc
  • Risque relatif (RR)= Te/Tc
  • Odds Ratio (OR)= Te*(1-Tc)/Tc*(1-Te)

Cette page vous donnera des tas d’exemples pour vous entraîner.

Deuxième cas, le plus complexe, l’étude a pour critère d’étude (primaire, ou secondaire(s), qu’importe) le délai de survenue d’un évènement.

On va prendre l’exemple de JUPITER publiée dans le NEJM par Ridker et coll.

On va s’intéresser au NNT pour éviter un évènement défini par le critère principal d’étude à 4 ans.

Il faut repérer dans le papier la courbe de survie de Kaplan-Meier qui nous intéresse, en l’occurrence celle-çi:

Photobucket

(Figure1-A page 2202)

C’est là que vous allez rire.

Avec une règle et un crayon bien taillé, on va déterminer le taux des évènements du groupe placebo et du groupe rosuvastatine sur l’axe des ordonnées à partir de la graduation « 4 ans » de l’axe des abscisses. Bien sûr, comme la courbe dans son ensemble est ridiculement écrasée du fait du faible nombre d’évènements, on va utiliser l’agrandissement aimablement fourni par le NEJM. En fait de crayon, j’ai utilisé le logiciel « Paint ».

On obtient:

Photobucket

Ça vous en rappelle des souvenirs?

A moi aussi.

Maintenant, comment déterminer ce taux de façon pas trop imprécise, à partir d’un tracé qui l’est déjà beaucoup?

Surement pas avec un décimètre collé sur l’écran.

J’ai fait une règle de trois en mesurant le nombre de pixels entre deux graduations (avec Irfanview, on y arrive sans problème).

Une graduation de 0.02= 90 pixels.

Donc j’obtiens un taux de 0.03 (et des tas de poussières) pour le groupe rosuvastatine (134 pixels) et 0.06 (et des tas de poussières) pour le groupe placebo (281 pixels) à 4 ans.

On reprend la formule du début:

NNT= 1/(0.06-0.03)= 30.61 (sans faire les arrondis)

Selon mes mesures, j’estime donc qu’il faut traiter 30 patients pendant 4 ans pour éviter un évènement cardiovasculaire, comme défini par le critère primaire.

On va voir ce que les auteurs du papier ont trouvé:

« On the basis of Kaplan–Meier estimates (Fig. 1), the number of patients who would need to be treated with rosuvastatin for 2 years to prevent the occurrence of one primary end point is 95, and the number needed to treat for 4 years is 31. » (pages 2199 et 2200).

Pas mal, non !?

Et ça, sans tricher!

(non, non, c’est vrai)

Et cela, avec un petit tracé, une règle et un crayons numériques.

Bon, je vais être honnête, ça m’a pris un peu de temps pour comprendre. J’ai écrit le premier mot de cette note le 5 avril, comme je ne comprenais pas grand chose, j’ai laissée décanter 20 jours, et ça m’a pris toute la matinée et le début de cette après-midi pour pondre un truc cohérent (j’ai mangé le nez collé au BMJ).

Une fois le principe compris, la réalisation est très rapide.

Cela permet de calculer des NNT quand les auteurs ne les donnent pas (par timidité, sans doute….).

Petit exemple précis.

Je prends cette étude ancillaire de JUPITER publiée dans le NEJM par Glynn et coll.

Je cherche à connaitre le NNT pour éviter un accident thrombo-embolique veineux.

Je regarde donc le texte pour savoir ce que disent les auteurs, page 8:

« The estimated number needed to treat for 4 years to prevent either one episode of venous thromboembolism or one primary cardiovascular end point is 26, and the projected number needed to treat for 5 years is 21. These numbers are smaller than the estimated numbers needed to treat for 4 years and for 5 years to prevent the primary cardiovascular end point only (31 and 25, respectively). Among the 94 participants in whom venous thromboembolism developed, 21 died by March 30, 2008 (14 in the placebo group). Altogether, 320 participants in the rosuvastatin group had a first cardiovascular event or venous thromboembolism or died, as compared with 483 participants in the placebo group (hazard ratio 0.66; 95% CI, 0.57 to 0.76; P<0.001). When this composite end point was considered, the number of patients needed to treat for 4 years to prevent one event was estimated to be 23, and the number needed to treat for 5 years was projected to be 18. »

Mais c’est qu’ ils en disent beaucoup, des choses!

(un peu trop pour être honnêtes, à vrai dire).

Si on lit un peu rapidement, on retient un NNT à 26 à 4 ans. Ce qui reste raisonnable.

Mais si on relit plus lentement, on se rend compte que les auteurs ont inclus dans ce calcul non seulement les épisodes thrombo-emboliques veineux, qui sont l’objet de papier en particulier, mais aussi « or one primary cardiovascular end point« , c’est à dire des évènements cardio-vasculaires autres, non veineux , qui composent le critère principal du papier de JUPITER publié par Ridker et coll. (d’ailleurs, on y retrouve notre NNT à 31).

Glynn et coll. sont donc des petits coquins qui ont tenté d’enfumer le lecteur en diminuant le NNT de leur étude sur des évènements veineux en y rajoutant des évènements artériels !

(Ce que, bien évidemment, ils n’ont pas fait pour leur conclusion, sinon, ils se seraient fait taper sur les doigts)

On va donc calculer le NNT à 4 ans pour savoir combien de sujets il faut traiter par rosuvastatine pendant 4 ans pour éviter un évènement thrombo-embolique veineux uniquement. Ce qui, encore une fois, était le seul objectif de ce papier.

Je prends donc la courbe de survie qui correspond:

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(Figure 1-A, page 6)


Si je ne me trompe pas, avec la même méthode qu’au dessus, à 4 ans, j’obtiens un NNT à 110 (et 478 à 2 ans)

Évidemment ça fait bien moins rêver que 26!


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Pour tout savoir sur le NNT, je vous conseille ces deux articles « princeps » du BMJ, que tout le monde cite, et qui sont en accès libre:

Altman DG, Andersen. PK. Calculating the number needed to treat for trials where the outcome is time to an event. BMJ 1999;319:1492-5.

Cook RJ, Sackett DL. The number needed to treat: a clinically useful measure of treatment effect. BMJ 1995;310:452­4.

Plusieurs autres articles intéressants, sur ce sujet:

Chevalier P. Nombre de sujets à traiter. Minerva 2009; 8(2): 24-24.

Smeeth L, Haines A, Ebrahim S. Numbers needed to treat derived from meta-analyses–sometimes informative, usually misleading. BMJ. 1999 Jun 5;318(7197):1548-51.

Aaron SD, Fergusson DA. Exaggeration of treatment benefits using the “event-based” number needed to treat. CMAJ 2008;179:669-71.