Une ESC saignante (2).

Deuxième étude:RE-LY.

Cette étude est aussi énorme que PLATO avec 18113 patients.

Elle comparait la warfarine et le dabigatran dans la prévention des accidents thrombo-emboliques dans la fibrillation auriculaire non valvulaire, associée à au moins un facteur de risque de thrombo-embolie.

Le Dabigatran etexilate est transformé par une estérase sérique en dabigatran qui est un inhibiteur direct de la thrombine.

Énorme avantage, il ne nécessite aucun suivi biologique.

Bémol de taille, 80% du dabigatran est excrété par le rein. Un des critères d’exclusion était d’ailleurs une clairance de la créatininémie inférieure à 30 ml/min. Je sens que des personnes âgées seront sacrifiées de façon sanglante sur l’autel de la méconnaissance de leur fonction rénale réelle.

Évidemment, le risque hémorragique était particulièrement surveillé, de même que le risque hépatique qui avait conduit au retrait d’un autre inhibiteur de la thrombine, le ximegalatran.

Les trois bras de cette étude comportaient:

– warfarine, avec un INR cible entre 2 et 3

– Dabigatran etexilate 110mg*2 par jour

– Dabigatran etexilate 150mg*2 par jour

Le suivi médian a été de 2 ans.

Cette étude a d’abord été montée pour être une étude de non infériorité, mais des tests de supériorité ont été réalisés secondairement.

Pour le critère principal combiné comportant accident vasculaire cérébral (ischémique, hémorragique, ou non spécifié)+embolie périphérique, les résultats sont les suivants:

– 1.69% par an pour le groupe warfarine

– 1.53% par an dans le groupe dabigatran 110 mg*2 par jour

– 1.11% par an dans le groupe dabigatran 150 mg*2 par jour

En analyse de non infériorité, le dabigatran à 110mg*2 et à 150 mg*2 fait mieux que la warfarine .

En analyse de supériorité, seul le groupe 150mg*2 fait mieux que la warfarine avec une diminution de survenue du critère primaire de 34%.

Si l’on s’intéresse aux AVC hémorragiques, la différence est encore plus importante: moins 74% en faveur du dabigatran 150mg*2 par rapport à la warfarine.

On n’observe pas de différence de mortalité globale.

Par contre, il y a 38% de plus d’infarctus du myocarde avec le dabigatran 150mg*2 (89 patients contre 63)

Pour les saignements majeurs, les résultats sont les suivants:

– 3.36% par an dans le groupe warfarine

– 2.71% par an dans le groupe dabigatran 110mg*2

– 3.11% par an dans le groupe dabigatran 150mg*2

La différence n’est pas significative entre le dabigatran 150mg*2 et la warfarine. Elle l’est entre cette dernière et le dabigatran 110mg*2 avec un diminution significative de 20% du risque hémorragique pour le dabigatran.

Remarque très intéressante, même si elle n’est pas nouvelle: dans un essai comme celui-ci où les patients sont suivis comme le lait sur le feu, le groupe warfarine était dans la fourchette thérapeutique que dans 64% du temps de l’étude.

Quels sont les effets secondaires du dabigatran?

Un seul est ressorti: une dyspepsie est survenue dans 5.8%, 11.8% et 11.3% respectivement dans les groupes warfarine, dabigatran 110mg*2 et dabigatran 150mg*2.

Il n’y a pas eu d’augmentation des enzymes hépatiques.

En conclusion, dans la population étudiée, le dabigatran à 150mg*2 prévient plus d’accidents emboliques que la warfarine, alors qu’à 110mg*2, il provoque moins de saignements.

Des commentaires extatiques annoncent déjà la mort de la warfarine, et donc des autres AVK, dans le traitement préventif des thrombo-embolies chez les patients porteurs d’une fibrillation auriculaire non valvulaire.

C’est vrai que ces résultats et la facilité d’emploi du dabigatran donnent très fort envie d’y croire et d’imaginer un avenir radieux pour les patients en fibrillation, mais aussi les valvulaires, les thrombo-embolies veineuses, les porteurs de prothèses cardiaques.

L’éditorial est un peu plus mesuré et propose une analyse en NNT qui, comme souvent, remet un peu les choses à plat, et qui pose la question du coût économique de ce traitement.

– Il faut traiter 357 patients avec dabigatran 150mg*2 pour éviter un accident cérébral non hémorragique.

– Pour prévenir un accident vasculaire cérébral hémorragique, il faut traiter 370 patients avec du dabigatran 110mg*2 en lieu et place de la warfarine.

Pour ma part, j’ai calculé un NNT à 207 patients pour éviter un critère principal au bout de 1 an de traitement avec un traitement par dabigatran 150mg*2 par rapport à la warfarine et 77 au bout de 2 ans.

La question du coût est de toute façon complexe à cerner, car il faut prendre en compte non seulement le coût unitaire du dabigatran (83.39 euros pour une boite de 30 comprimés de dabigatran 110 mg, soit 166.78 euros par mois de traitement), contre 6.90 euros pour une boite de 30 comprimés de coumadine 5 mg), mais aussi les économies réalisées sur les dosages d’INR, moins le coût d’une éventuelle surveillance des transaminases (on ne sait jamais…).

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Texte disponible librement:

Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Medicine 2009; DOI:10.1056.NEJM0a0905561.

Gage BF. Can we rely on RE-LY? N Engl J Medicine 2009; DOI:10.1056.NEJMe0906886.

Steve Stiles. RE-LY: Oral antithrombin dabigatran outshines warfarin in atrial fib . theheart.org. [Clinical Conditions > Brain/Kidney/Peripheral > Brain/Kidney/Peripheral]; Aug 30, 2009. Accessed at http://www.theheart.org/article/995769.do on Aug 30, 2009

Une ESC saignante (1).

En ce moment se déroule à Barcelone le congrès européen de cardiologie.

Deux études, publiées en avance et en même temps dans le NEJM font déjà beaucoup parler d’elles.

La première, PLATO semble consacrer la supériorité d’un nouvel antiagrégant plaquettaire, le ticagrelor sur le clopidogrel. Le ticagrelor est un inhibiteur direct et réversible du récepteur plaquettaire P2Y12 de l’adénosine diphosphate.

« Direct et réversible » représentent une grande nouveauté par rapport aux thiénopyridines comme le clopidogrel, et plus récemment le prasugrel.

Qu’est-ce que cela signifie?

« Direct », car le ticagrelor se fixe directement sur le récepteur P2Y12, contrairement aux thiénopyridines qui nécessitent au préalable une hydrolyse puis une oxydation dans le foie pour le prasugrel et deux oxydations successives dans le foie, là aussi, pour le clopidogrel. Ces oxydations qui rendent le clopidogrel et le prasugrel actifs se font via le biais de cytochromes P450, notamment le 2C19 qui a le mauvais goût de pouvoir être inhibé par d’autres substances, notamment les IPP et d’avoir une variabilité génétique non négligeable (Cf. cette note).

Pour le ticagrelor, c’est direct, donc au moins intellectuellement, on peut supposer un moindre risque d’interactions et de variabilités.

« Réversible », car contrairement aux thiénopyridines, la fixation du ticagrelor sur son récepteur est réversible dans le temps. Ce qui signifie qu’à l’arrêt du traitement, l’agrégation plaquettaire va revenir bien plus rapidement à la normale. C’est très bien en cas de geste invasif programmé, c’est moins bien si le patient est peu compliant ou qu’il oublie son traitement.

Tout le monde attendait donc PLATO avec impatience pour savoir si ces intérêts théoriques allaient se traduire par un meilleur rapport bénéfice/risque que le clopidogrel chez le patient ayant présenté un syndome coronarien aigu (SCA), en association avec l’aspirine.

Je ne vais pas rentrer dans les détails, mais après un an de suivi, le ticagrelor fait diminuer de 16% le critère principal combiné mort de cause vasculaire+IDM+accidents vasculaires cérébraux dans une population étudiée de près de 18624 patients.

L’étude n’a pas été faite pour cela, mais les auteurs ont aussi constaté une diminution significative de la mortalité globale à 1 an (4.5% contre 5.9%, p<0.001). En terme de saignement, majeur, globalement, le ticagrelor ne fait pas mieux ni pire que le clopidogrel: 11.6% contre 11.2% respectivement.

(petite remarque, ça fait quand même beaucoup de saignements majeurs, quelque soit le groupe)

Si l’on exclut les saignements au cours des pontages aortocoronariens, le ticagrelor fait quand même moins bien: 4.5% de saignements majeurs contre 3.8%. Notamment, il y a pas mal plus d’hémorragies intra-cérébrales fatales avec le ticagrelor:11 patients contre 1 dans le groupe clopidogrel. Étant donné la taille de la population étudiée, ça reste quand même assez marginal, mais je pense qu’il faut garder cette notion dans le fond de son esprit.

Des effets secondaires assez peu typiques des antiagrégants sont plus fréquents avec le ticagrelor:

– dyspnée (13.8% contre 7.8%, dans 0.9% des cas cette dyspnée a fait arrêter le traitement, contre 0.1% dans le groupe clopidogrel)

– augmentation de la créatininémie au cours du traitement

Globalement, en comparaison avec le clopidogrel, le ticagrelor permet d’améliorer le pronostic à 1 an des patients ayant présenté un SCA récent, sans que cela se paye d’une augmentation rédhibitoire du risque hémorragique.

Les commentaires sont plutôt élogieux sur cette molécule, malgré quelques petites remarques ça et là: on aimerait tant être certain qu’elle fasse baisser la mortalité globale, sans oublier le risque d’hémorragies intra-cérébrales et les effets secondaires « atypiques » à surveiller.

Je ne suis pas certain que le clopidogrel, installé depuis longtemps et en passe d’être génériqué, souffre beaucoup de ce nouveau concurrent.

Par contre, le prasugrel me semble bien mal parti.

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Texte disponible librement:

Wallentin L, Becker RC, Budahj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; DOI:10.1056/NEJMoa0904327.

Schömig A. Ticagrelor—is there need for a new player in the antiplatelet-therapy field? N Engl J Med 2009; DOI:10.1056/NEJM e0906549.

Lisa Nainggolan. PLATO shows benefits of ticagrelor over clopidogrel. theheart.org. [Clinical Conditions > Acute Coronary Syndromes > Acute coronary syndromes]; Aug 30, 2009. Accessed at http://www.theheart.org/article/995621.do on Aug 30, 2009

Kim

Au mépris des règlements municipaux, il était monté à califourchon sur Zam-Zammah, ce canon qui trône sur la plate-forme de brique située face au vieil Ajaib-Gher, la Maison des Merveilles, selon l’appellation donnée par les indigènes au musée de Lahore. Qui détient Zam-Zammah, ce « dragon qui crache le feu », détient le Pendjab, car la grosse pièce d’artillerie vert bronze occupe toujours la première place dans le butin du conquérant.


Les premières phrases de Kim de Rudyard Kipling plongent d’emblée le lecteur dans L’Inde victorienne chère à l’auteur du « Livre de la Jungle ».

Je viens de commencer, et c’est un vrai plaisir.

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Stockholm a aussi beaucoup apprécié ce roman, si j’en crois cette très ancienne note exhumée par Google 😉 .