Dessous le tapis

Quand un essai clinique est positif pour une nouvelle molécule, le sponsor, le plus souvent la firme pharmaceutique va tout faire pour en diffuser Urbi et Orbi les résultats. En pratique, cela consiste à proposer le manuscrit à la revue la plus prestigieuse possible et d’en diffuser le tiré à part ou le résumé par voie de presse, par la VM…

Par contre, lorsque l’essai est négatif, ou jugé gênant, que faire?

Avant, la firme pouvait très bien choisir de ne pas en publier les résultats. Mais ça s’est vu, notamment pour l’ezetimibe et l’essai ENHANCE.

Maintenant, il est donc plus difficile de balayer un essai gênant sous le tapis, notamment depuis la création du registre clinicaltrial.gov.

Mais on peut quand même minimiser son impact, on va voir comment.

Prenons l’exemple de la dronédarone (Multaq®):


  • Essais ADONIS et EURIDIS: la dronedarone fait mieux que le placebo dans le maintien du rythme sinusal, essais positifs, publication conjointe dans le NEJM en septembre 2007.


  • Essai ANDROMEDA: surmortalité de la dronedarone chez les insuffisants cardiaques sévères. Essai arrêté précocémment en 2003, publié très tardivement dans le NEJM en juin 2008.


  • Essai ATHENA, plutôt positif, publication dans le NEJM en février 2009.


  • Essai DYONISOS: la dronedarone est moins efficace que l’amiodarone mais a moins d’effets secondaires, essai publié dans le Journal of Cardiovascular Electrophysiology en avril 2010.


Impact factor du NEJM, autour de 50, impact factor du Journal of Cardiovascular Electrophysiology autour de 4.

Trois NEJM et un journal obscur, ça ressemble quand même pas mal à une manœuvre pour minimiser l’impact d’une étude particulièrement gênante, non?

Vous allez me dire que ANDROMEDA pourrait aussi poser problème du point de vue du sponsor. Et de fait, elle a été publiée près de 5 ans après sa fin, mais dans le NEJM. Je présume que Sanofi l’a considérée comme peu gênante, car les patients insuffisants cardiaques sévères ne représentent pas une population très importante quantitativement.

Par contre, DYONISOS pose un vrai problème, car ça fait quand même toujours mauvais effet quand une molécule innovante est moins efficace que le traitement de référence.

Je suis curieux de savoir de quelle façon la VM présente ces études.

Parle-t-elle de DYONISOS, et comment ?

Ce n’est pas moi qui est ai eu l’idée de cette note, tout le mérite en revient à Larry Husten qui se pose la question dans cette note.





Un bien beau tracé.

Voilà un bien bel ECG vu ce jour:

PhotobucketDe haut en bas: I, II, III, avR, avL et avF.


Photobucket

De haut en bas: V1 à V6.

J’ai vu ce patient en fin d’année dernière pour un simple avis, et son ECG était normal avec un QTc à 440ms, juste à la limite.

Entre temps, on le met sous voriconazole au long cours pour une aspergillose pulmonaire qui a finalement été opérée il y a 15-20 jours, c’est à dire environ 4 mois après le début de l’antifongique. A cette époque, son ECG était semble-t-il normal (je vais récupérer les tracés demain).

En post opératoire, il fait un épisode de fibrillation auriculaire qui bénéficie d’une dose de charge d’amiodarone et d’une dose d’entretien à 1 comprimé par jour depuis donc 15-20 jours.

Et voilà donc son ECG du jour. J’ai d’abord pensé à une onde U, mais son bilan ionique est normal (notamment la kaliémie et la calcémie, mais je n’ai pas de magnésémie). Puis j’ai pensé à un allongement du QT avec une onde T biphasique, ce qui ferait quand même un respectable QTc de 574 msec.

Je n’ai rien sur Pubmed pour voriconazole+amiodarone+QT, et la BCB ne repère aucune interaction entre les deux. Par contre, le RCP du voriconazole précise bien le risque d’allongement du QT, et demande d’éviter l’association avec des médicaments à risque.

Peut-être aussi une histoire de métabolisme, car celui de l’amiodarone passe par le CYP3A4 qui est inhibé par…le voriconazole… Mais par ailleurs, le produit du métabolisme de l’amiodarone est la desethylamiodarone qui est elle-même active. Donc ce n’est pas certain que l’inhibition du CYP3A4 puisse avoir un effet électrophysiologique…. Uhuhuh, à voir avec les gens qui savent!

J’ai donc arrêté la cordarone et je vais surveiller régulièrement le QT.

Doudou, ou les autres, vous en pensez quoi?