Nebivolol

Ce bêta-bloquant a une indication dans l’insuffisance cardiaque en France depuis le 15/05/2006, sur la base d’une seule étude, SENIORS, qui n’a pourtant fait rêver personne.

Notamment pas Prescrire:

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L’Afssaps a rendu un rapport d’évaluation pas très élogieux, mais néanmoins positif en 2006.

C’est donc assez logiquement que la HAS confirme dans un avis du 29/04/09 une ASMR III dans cette indication (amélioration du service médical rendu modérée).

Le groupe d’évaluation de la  FDA a été moins clément, puisqu’il a déconseillé l’attribution de l’AMM du nebivolol dans le traitement de l’insuffisance cardiaque à l’unanimité de ses 8 membres.

Et en se basant aussi sur l’étude SENIORS, toujours la seule à ce jour.

Étonnant, non?

Petite digression assez drôle.

A l’époque de la sortie de ce médicament (qui a aussi une AMM dans le traitement de l’HTA), et je présume encore maintenant, le laboratoire communiquait énormément sur le fait que le nebivolol diminuerait le risque de dysfonction érectile. Argument très important pour tout le monde, et qui devient crucial quand on prescrit un bêta-bloquant.

C’est notamment pour cela que cette molécule est beaucoup prescrite.

J’avais eu la curiosité d’aller regarder les deux références citées sur la plaquette promotionnelle, une turque et une allemande. Les résumés des protocoles m’avaient fait rire.

La HAS parle justement de ces deux fameux papiers page 6 de son rapport (si j’ose dire):

« L’étude Brixius 20075 a comparé l’impact d’un traitement par nébivolol 5 mg par rapport au métoprolol 100 mg sur la fonction érectile de 48 patients hypertendus légers. L’absence de calcul du nombre de sujets nécessaires dans le protocole de l’étude, ne permet pas de s’assurer d’une puissance suffisante des résultats observés. En conséquence, cette étude ne sera pas développée dans cet avis.
L’étude Doumas 20066, prospective, ouverte a comparé le score de fonction érectile (défini sur la base d’un questionnaire complété par le patient) avant et après traitement par nébivolol.
Dans un premier temps, 44 hommes hypertendus ont été traités par aténolol 50 à 100 mg/j (n=40), métoprolol 100 mg/j (n=2) et bisoprolol 10 mg/j (n=2) pendant 6 mois. Chez les patients présentant des troubles de la fonction érectile au cours de cette période, un switch vers le nebivolol 5 ou 10 mg/j (n=29/44) a été effectué ; l’analyse de la fonction érectile a été réalisée après 3 mois de traitement par névibolol et une amélioration de la fonction érectile a été observée chez 20/29 patients (69%).
En l’absence de comparaison directe entre les différents bétabloquants, cette étude avant après ne permet pas de déterminer un apport en termes de tolérance du nébivolol par rapport aux autres bêtabloquants. »


Ça fait quand même moins rêver quand on prend la peine d’aller un peu fouiller les argumentaires promotionnels des labos.

Non?

°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°

Flather MD, Shibata MC, Coats AJS et coll. Randomised trial to determine the effect of nebivolol on mortality and hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26:215-25.

Steve Stiles. Panel to FDA: Nebivolol shouldn’t be approved for chronic heart failure . theheart.org. [Clinical Conditions > Heart failure > Heart failure]; Jan 13, 2010. Accessed at http://www.theheart.org/article/1038925.do on Jan 14, 2010.

Auteur : Jean-Marie Vailloud

Cardiologue de formation, je suis aussi l'administrateur du blog Grange Blanche.

8 réflexions sur « Nebivolol »

  1. Par curiosité (et mauvais esprit), à propos de la différence d’appréciation France/USA, par quel laboratoire est fabriquée cette merveille ?
    En tous cas sexe et marketing c’est un bon filon, chez nous à Psyland on a les délégués des ISRS qui accusent chacun leur concurrent de filer plus de troubles de la libido…

    BG

  2. Dois-je comprendre que SENIORS n’est insuffisante pour prescrire le Nebivolol dans l’insuffisance cardiaque? Une SEULE étude (même de grande envergure) n’étant pas suffisante vous dites, à des fins de prescription? Pourtant, si on devrait s’en tenir aux prescriptions, le LOSARTAN est prescrit suffisamment grâce à une seule étude de référence (LIFE). Aussi, le Telmisartan ne devrait pas être autant prescrit puisque les arguments en sa faveur ne concernent qu’une seule grande étude (ONTARGET). Ce que vous avancez comme argument ne me semble guère consistant. De plus, dans l’étude LIFE, on observe bien une meilleure régression de l’HVG sous losartan par rapport à l’aténolol, bêtabloquant qui n’agirait pas de façon significative au niveau de la pression artérielle centrale (étude CAFE). Ce n’est guère le cas du Nébivolol qui au contraire, diminue la pression aortique centrale. En effet, si l’on prend l’aténolol, on remarque que la baisse des chiffres tensionnels est différente en central et en périphérie, en rapport avec les effets distaux de ce bêtabloquant. A l’inverse de l’aténolol, le nébivolol, augmente la vasodilatation périphérique grâce à son action directe sur la No synthase enzyme nécessaire à la production d’oxyde nitrique, un des éléments majeurs de la fonction endothéliale. La découverte de cette action vasodilatatrice périphérique du nébivolol s’accompagne d’une diminution de la rigidité artérielle et donc d’une action bénéfique dans l’HTA et l’insuffisance cardiaque. Et qui ne connait pas aujourd’hui l’importance croissante du rôle néfaste de la rigidité artérielle et de la dysfonction endothéliale dans la genèse des complications cvx.
    Dans MERIT HF, US Carvedilol Program, CIBIS I et II et COPERNICUS, il existe une différence sensible entre l’âge des patients inclus dans ces essais et celui qu’ont réellement nos patients insuffisants cardiaques : l’âge moyen des essais menés avec le carvédilol, le métoprolol et le bisoprolol était de 61 ans, soit 15 ans de moins que l’âge moyen des patients insuffisants cardiaques de la vie réelle. SENIORS (moyenne de 76 ans) est proche de la réalité rencontrée en pratique courante.
    Pour moi, les accusations portées sur les B-bloquants et en particulier sur ceux dits de dernière génération comme le Nebivolol ne sont pas fondées et privent de nombreux patients d’un traitement médicamenteux qui est pourtant celui ayant démontré la plus grande efficacité sur la mortalité. Outre la bonne tolérance, on sait actuellement que l’éducation du patient et de son entourage a montré qu’il est possible d’assurer un meilleur suivi, une meilleure observance et nettement moins de ré-hospitalisations dans l’insuffisance cardiaque. Pour exemple, l’étude italienne BRING-UP 2 : après sensibilisation des acteurs médicaux, rappel des contre-indications « vraies » et finalement re-convocation des patients > 70 ans, le taux d’utilisation de bêtabloquants a augmenté de 33 à 64 % ; seuls 11 % de ces patients sont restés non traités en l’absence de contre-indication.
    Les recommandations de la Société européenne de cardiologie ont reconfirmé la place de choix qu’occupent les BB dans la prise en charge de l’IC. Elles ont recommandé le nébivolol avant même son obtention d’AMM européenne. Et si l’AMM n’a pas été approuvée par les américains, je vous demanderai de tenter de savoir pourquoi l’ECG n’est pas inclus dans leurs recommandations concernant le bilan CV du sportif. Pourtant ce sont bien les italiens avec leur SEULE ET UNIQUE ETUDE (Corrado D et al. JAMA 2006) qui ont démontré la nécessité de l’ECG systématique chez les sportifs qui font de la compétition et qui ont été à l’origine des recommandations de la société européenne de cardiologie, le CIO, et la SFC. Si vous prenez les preuves des américains pour dire que l’ECG est inutile, il n’y en a aucune : ils n’ont jamais montré que c’était inutile. Alors que les italiens ont montré que c’était utile. Revenons à l’AMM non obtenue, on a reproché à SENIORS de ne pas avoir inclus de patients américains, et des noirs en particulier, qui pourraient répondre différemment au bêtablocage? Devrait-on reprocher à l’étude de ne pas avoir inclus les Algériens qui pourraient répondre différemment au bêtablocage? Et de ne pas avoir inclus les noirs africains?
    A ce propos, je termine par rapporter les propos du Pr Cohen Solal sur le site theheart.org :
     » Je ne peux pas m’empêcher de penser qu’il y a un certain protectionniste du côté américain. On avait déjà connu cela avec d’autres essais avec bêtabloquants où les experts avaient observé que le bénéfice du bêtabloquant n’était pas retrouvé chez les patients inclus aux États-Unis… Si les Américains veulent continuer d’avoir une sous-utilisation du carvédilol et du métoprolol (le bisoprolol n’a pas l’indication insuffisance cardiaque aux États-Unis) chez les sujets de plus de 80-85 ans, parce qu’ils ont peur de la tolérance des bêtabloquants disponibles, c’est leur problème ».

  3. « Dois-je comprendre que SENIORS n’est insuffisante pour prescrire le Nebivolol dans l’insuffisance cardiaque? »

    Ça me paraît être en effet une bonne question.
    Sinon, très bel argumentaire, merci pour la longueur de votre commentaire.

    Dans la famille des BB testés chez des patients insuffisants cardiaques, le nebivolol partage avec le bucindolol la particularité assez piteuse de ne pas avoir amélioré la mortalité.
    En général, dans les grands essais des autres BB, une diminution de la mortalité de 25%-30% a été constatée.
    On pourra argumenter pendant des heures: dire que la puissance n’était pas suffisante, que le suivi ne fut pas assez long, que les patients étaient trop âgés, que la pression barométrique était trop haute, que le nebivolol est une molécule européenne, que le critère primaire est positif…, les faits sont là, le nevibolol n’a jamais montré d’amélioration tangible de la mortalité totale des patients insuffisants cardiaques.
    http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/26/3/215/T3.expansion.html
    Le critère principal composite (Hospitalisation CV+mortalité totale) est positif, c’est bien mais à mon avis un peu insuffisant étant donné les résultats des autres BB dans cette indication.

    SENIORS a eu l’immense intérêt d’étudier une population qui est toujours négligée dans les études, les patients âgés. C’est très bien, mais les résultats observés sont objectivement moins bons que ceux observés pour les autres BB dans une population plus jeune. On peut discuter, là aussi.
    La FDA ( http://www.theheart.org/article/1038925.do ), la HAS, l’AFSSAPS, Prescrire font la fine bouche, et un des investigateurs de SENIORS défend le produit: balle au centre, vraiment?

    Je pense que le patient se fiche d’être vasodilaté, que sa NO synthase soit excitée ou que sa pression aortique centrale soit basse. Ce qu’il veut, c’est vivre plus longtemps et mieux.
    Autant prescrire un BB qui a montré une efficacité tangible sur un critère objectif pertinent, non?

  4. Ca vous étonne que la Fraud & Drug Administration ait déconseillé l’attribution de l’AMM du non américain nebivolol dans le traitement de l’insuffisance cardiaque à l’unanimité ? Moi pas !

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