Pour quelques patients de plus…

Je suis tombé via @cardiobrief sur un article du Journal Sentinel qui s’intéresse à la dronédarone (Multaq®) et à l’étude ATHENA en particulier.

L’article est très critique et tire à boulets rouges sur cette molécule et Sanofi.

Bon, il y en a à prendre et à laisser.

J’ai trouvé deux choses dignes d’intérêt.

La première, la transcription de la réunion d’une commission de la FDA qui a statué sur la demande d’AMM de la dronédarone aux États-Unis le 18 mars 2009.

Bon, il y a 334 pages (j’en ai lues quelques unes) et c’est parfois très technique, d’autant plus que les participants discutent de diapos que l’on ne voit pas. Mais cette réunion a rassemblé des sommités en cardiologie et les quelques échanges que j’ai lus sont instructifs et vifs.

Je rêve d’une telle retranscription pour des réunions semblables en France.

L’article mais aussi la transcription du débat (ça commence à la page 254, mais ça devient torride à la page 257) m’ont fait découvrir un détail assez étonnant sur ATHENA.

Un des critères secondaires positifs  dans la publication du NEJM fut la mortalité cardiovasculaire:

There were 63 deaths from cardiovascular causes (2.7%) in the dronedarone group and 90 (3.9%) in the placebo group (hazard ratio, 0.71; 95% CI, 0.51 to 0.98; P=0.03)

La dronedarone peut ainsi s’attribuer une diminution de 29% de la mortalité cardio-vasculaire.

Mais en fait, au cours d’une analyse intermédiaire faite sur 4300 patients (analyse avouée du bout des lèvres page  258), ce critère secondaire était négatif:

And for cardiovascular death, it is 0.747, with boundaries of 0.54 and 1.04.

Le comité de pilotage de l’étude a décidé de prolonger la durée d’inclusion, ce qui a permis de rajouter 337 patients de plus, et la différence de mortalité cardio-vasculaire est devenue significative.

Strictement rien ne permet de penser que Sanofi était au courant de ces résultats intermédiaires.

Ce qui m’a impressionné dans cette histoire, c’est qu’il faut bien peu de choses pour faire pencher la balance d’un côté ou de l’autre du 1 et qu’il faut donc toujours se méfier des intervalles de confiance qui frôlent de trop près cette limite qui fait qu’un traitement est efficace ou non.

En effet, l’article du Journal Sentinel parle de 5 décès dans le groupe placebo et de 1 dans le groupe dronédarone, survenus chez les patients inclus grâce à cette prolongation.

La commission a néanmoins tiqué sur ce point précis et a décidé de ne pas indiquer dans les RCP de la dronédarone qu’elle permettait de diminuer la mortalité cardio-vasculaire:

MULTAQ is an antiarrhythmic drug indicated to reduce the risk of cardiovascular hospitalization in patients with paroxysmal or persistent atrial fibrillation (AFib) or atrial flutter (AFL), with a recent episode of AFib/AFL and associated cardiovascular risk factors (i.e., age >70, hypertension, diabetes, prior cerebrovascular accident, left atrial diameter ≥50 mm or left ventricular ejection fraction [LVEF] <40%), who are in sinus rhythm or who will be cardioverted.

°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°

Hohnloser, Stefan H., Crijns, Harry J.G.M., van Eickels, Martin, Gaudin, Christophe, Page, Richard L., Torp-Pedersen, Christian, Connolly, Stuart J., the ATHENA Investigators, Effect of Dronedarone on Cardiovascular Events in Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009 360: 668-678.

Doctors’ role in drug studies criticized Some recommend drugs, vouch for studies but don’t see raw numbers. By John Fauber of the Journal Sentinel. Posted: May 30, 2010.

FDA Center for Drug Evaluation and Research. Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee NDA 22-425, dronedarone 400 milligrams oral tablets. Wednesday, March 18, 2009 7:59 a.m.

Un haut niveau scientifique

Trois agrégés, à la tête de trois entités dont la raison d’être est la lutte scientifique contre l’hypertension ont écrit une jolie petite lettre à notre ministre de la Santé et au Président de la HAS pour protester contre la décision de cette dernière d’avoir rendu un avis défavorable sur l’inscription d’une spécialité, l’Exforge HCT®, sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux (B/30 et B/90) et sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités et divers services publics (B/30, B/90, B/56) dans l’indication et les posologies de l’AMM.

En un mot de ne pas approuver son remboursement, ce qui obère très sensiblement ses chances d’être un succès commercial.

L’Exforge HCT® est l’association en 1 comprimé de valsartan+amlodipine+hydrochlorothiazide.

Quels sont les reproches contenus dans cette lettre, et quels sont leurs arguments?

Cette décision grave est la première de cette nature en France dans le domaine des médicaments de la prévention des maladies cardiovasculaires, et va créer une inégalité d’accès aux innovations thérapeutiques dans notre pays : parmi les patients hypertendus les plus gravement atteints et les plus fragiles, seuls les plus aisés pourront accéder à un médicament non remboursé et bénéficier de ce nouveau traitement.

C’est donc grave, premier argument, car les pauvres, les plus démunis, sont encore une fois laissés sur le rebord de la route, dans le caniveau, en ces temps de rigueur et de crise économique mondiale. Ils ne pourront pas bénéficier de l’innovation majeure que représente cette triple association dont la puissance est concentrée dans une pilule.

On en parlait, on la craignait, mais elle vient d’étendre son fendillement jusqu’à nos pieds, la médecine à deux vitesses, qui n’est qu’un des nombreux traits de refend de la fracture sociale

Les associations de médicaments en un seul comprimé représentent pourtant une réelle innovation en matière de prise en charge d’une maladie chronique comme l’hypertension artérielle qui touche plus de 12 millions de sujets aujourd’hui en France. Parmi ces patients, près de 20% sont traités par au moins trois médicaments antihypertenseurs, auxquels il faut ajouter bien souvent les médicaments hypolipémiants, antiplaquettaires, et antidiabétiques.

Cet argument est imparable, et semble aller dans le sens de l’histoire.

En effet, plus le temps avance, et plus il faut empiler les molécules afin de maîtriser le fléau de l’hypertension.

Pourtant, bizarrement, comme je l’ai déjà souligné, l’évolution du génome de l’être humain ne paraît pas être aussi rapide. Peut-être faudrait-il donc insister sur le changement de mode de vie, notamment diminuer les apports sodés plutôt que d’empiler peu utilement des molécules pour le traitement de l’HTA?

Mais c’est un autre débat, revenons à nos moutons.

L’innovation des associations fixes a d’ailleurs été souligné larga manu pour l’Exforge® en 2007.

Je crois me rappeler que le problème de l’HTA n’a pour autant pas été résolu cette année.

Car l’Exforge®, valsartan+amlodipine, existe déjà.

Cette association innovante en 2007 n’avait néanmoins pas fait rêver Prescrire qui ne me semble pourtant pas être une émanation des forces opprimant le peuple hypertendu souffrant:


Photobucket

Rev Prescrire 2007 ; 27 (289) : 811.

 

 

 

A l’époque, l’Exforge® n’avait pas non plus fait rêver la HAS qui l’avait affublé d’une ASMR V le 14 mars 2007:

Ces associations fixes n’ont pas montré d’impact en termes de réduction de la morbimortalité. Ces spécialités sont des médicaments de deuxième intention chez des patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par amlodipine ou valsartan en monothérapie. ll existe de nombreuses alternatives ayant montré un impact en termes de réduction de la morbi-mortalité (diurétiques, bêtabloquants, antagonistes des canaux calciques ou autres antagonistes du système rénine-angiotensine).


EXFORGE est un médicament de deuxième intention dans le traitement médicamenteux de l’hypertension artérielle, prescrit chez des patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par valsartan ou amlodipine seul. L’intérêt de cette association fixe dans la prise en charge des patients par rapport à la prise séparée des deux médicaments n’est pas établi.

La dernière phrase me semble importante.

On va la relire tranquillement.

L’intérêt de cette association fixe dans la prise en charge des patients par rapport à la prise séparée des deux médicaments n’est pas établi.

Autrement dit, aucune étude scientifique disponible.

Je présume que si la firme disposait d’une étude montrant un intérêt même minime d’associer valsartan et amlodipine en un comprimé, elle se serait empressée de la verser au dossier qu’elle a fourni à la HAS, non?

En 2007, donc la HAS était déjà passée à côté de l’innovation thérapeutique que représentait l’Exforge®.

A l’époque, est-ce que nos trois agrégés avaient écrit à la HAS pour dénoncer une telle discrimination envers nos hypertendus fragiles et notamment aux revenus les plus modestes? (L’Exforge® est néanmoins remboursé.)

Mais en 2010, c’est bien plus grave, car l’Exforge HCT® représente une innovation par rapport à l’innovation que représentait l’Exforge®. C’est dire comme c’est innovant, et à quel point la santé publique, notamment celle des plus pauvres, risque de pâtir de l’avis de la HAS.

Comment la HAS peut-elle se justifier devant une erreur d’appréciation aussi manifeste?

Son avis est disponible ici.

Voici un extrait:

La réduction de la morbi-mortalité attribuable à l’hypertension artérielle constitue un besoin de santé publique (priorité identifiée du GTNDO * et de la loi de santé publique). Toutefois, les traitements existants (y compris l’association libre de amlodipine, valsartan et hydrochlorothiazide) participent déjà à la couverture de ce besoin. Il n’y a pas d’argument en faveur d’un bénéfice du traitement par cette association fixe par rapport à l’association libre de ces trois principe actifs (y compris en termes d’observance). En conséquence, il n’est pas attendu d’intérêt de santé publique pour la spécialité EXFORGE HCT dans cette indication.
* GTNDO : Groupe Technique National de Définition.

Dans la prise en charge de l’hypertension artérielle, il est important de pouvoir adapter la posologie des anti-hypertenseurs au regard de la situation clinique de chaque patient et de son évolution potentielle ; EXFORGE HCT, association fixe de 3 antihypertenseurs, ne permet pas de répondre à ce besoin malgré les différents dosages proposés. Les conséquences d’un arrêt de traitement d’une association fixe de 3 antihypertenseurs sont potentiellement plus graves que celles liées à un arrêt de monothérapie ou de bithérapie; ainsi, on peut craindre un rebond hypertensif plus violent à l’arrêt d’une trithérapie. Une dérive de prescription vers les patients avec HTA légère à modérée, qui conduirait à une sur-prescription d’EXFORGE HCT chez ces patients, est à craindre au regard de facilité d’utilisation d’une trithérapie en un seul comprimé. Le risque iatrogène d’EXFORGE HCT est augmenté par rapport aux monothérapies et bithérapies disponibles du fait de l’association fixe de trois principes actifs. Enfin, la mise à disposition d’EXFORGE HCT (association fixe d’amlodipine, valsartan et HCTZ) sous 4 dosages différents alors qu’EXFORGE (association fixe d’amlodipine et valsartan) est déjà disponible sur le marché sous 3 dosages pourrait générer des erreurs de prescription. Il existe de nombreuses alternatives médicamenteuses permettant une adaptation fine des doses.
Compte-tenu de ces données, la Commission de la transparence considère que le mésusage potentiel lié à la mise à disposition d’EXFORGE HCT est supérieur aux avantages attendus.

Là aussi, parmi quelques arguments qui me semblent tenir du bon sens, mais ce n’est pas scientifique, je retiens cette phrase:

Il n’y a pas d’argument en faveur d’un bénéfice du traitement par cette association fixe par rapport à l’association libre de ces trois principe actifs (y compris en termes d’observance).

C’est troublant, parce que nos trois signataires ont bien du la lire, cette étude qui montre cet intérêt?

Car ils déclarent que cette innovation est réelle. Sous-entendu scientifiquement prouvée.

Elle doit donc bien exister? Où est-elle?

Autre argument en faveur de son existence.

Imaginons qu’en 2007 la firme ait été un peu à la bourre pour monter une étude qui montre une supériorité (même une non-infériorité, à la rigueur) de son association fixe par rapport à leur prise séparée. Pourquoi en 2009, une telle étude qui viendrait pourtant étayer une réelle innovation, qui plus est une innovation socialement responsable n’est pas encore disponible?

Si l’un de vous a les références de cette étude perdue, qu’il n’hésite pas à la faire parvenir à la HAS, avec un double pour mon information. Je parle bien évidemment d’une étude sur ces trois principes actifs, et pas de l’intérêt des associations fixes en général. Nous sommes entre scientifiques sérieux…

La seconde partie du courrier déploie un argument majeur qui ouvre par ailleurs un champ encore inexploré du raisonnement scientifique:

Il est heureux que dans le passé, la Commission de la Transparence de la Haute Autorité de Santé ait donné un avis favorable au remboursement de l’association de trois antirétroviraux pour le traitement des patients atteints par le HIV2. Bien que le contexte soit différent, nous aimerions comprendre ce qui justifie l’opposition complète entre ces deux décisions.

Dans le traitement de l’infection du HIV, la HAS a permis le remboursement d’une tri-thérapie combinée, pourquoi pas dans l’HTA?

Ben, parce que un traitement anti HIV et un traitement anti HTA, c’est pas pareil-pareil.

Non?

Et bien que leur abréviation comporte trois lettres et commence par la même, le HIV et l’HTA, c’est pas pareil-pareil non plus, non?

Le pourquoi pas nous me semble être un argument scientifique majeur et encore trop peu utilisé dans le domaine de la recherche médicale.

De plus, il ouvre des perspectives immenses pour les associations fixes dans le traitement de l’HTA.

Lorsque dans quelques années, la HAS refusera le remboursement d’une icosikaitetrathérapie anti HTA innovante, on pourra réutiliser l’argument:

Il est heureux que dans le passé, la Commission de la Transparence de la Haute Autorité de Santé ait donné un avis favorable au remboursement de l’association de vingt-quatre principes actifs pour le traitement des patients atteints de dénutrition. Bien que le contexte soit différent, nous aimerions comprendre ce qui justifie l’opposition complète entre ces deux décisions.

[ J’ai pris l’exemple du Perikabiven® 😉 ]

Imparable?

Dernière partie de la lettre:

Devant l’importance des conséquences, pour les hypertendus les plus à risque, de l’avis pris par la Commission de la Transparence sur l’utilisation des combinaisons d’antihypertenseurs, nous sollicitons auprès de la Haute Autorité de Santé, l’organisation d’une mission d’expertise pluridisciplinaire ayant pour objet de définir la place des associations fixes médicamenteuses dans la prise en charge de l’hypertension artérielle.

Ben, il n’y a pas besoin de monter une commission, puisque l’intérêt des combinaisons d’antihypertenseurs est probablement parfaitement démontré au cas par cas par des études scientifiques fiables. Bon, là, pas de chance pour l’Exforge HCT®, on a perdu l’étude, mais pour toutes les autres, il n’y a qu’a envoyer les tirés à part à la HAS…

Non?

Ce courrier m’a bien fait rire.

Rire prolonge la vie (arrivé à ce très très haut niveau scientifique, je me dispense de vous donner une référence, vous n’êtes que des blattes).

Donc la HAS devrait inscrire cette lettre sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités et divers services publics dans l’indication et les posologies de l’AMM.

Parce que si trois c’est remboursable pour le HIV, c’est aussi remboursable pour rire et prolonger la vie.

CQFD.

Morale de ce courrier, par ailleurs parfait petit manuel pour ceux qui n’ont pas d’arguments scientifiques pour étayer leurs opinions:

  • Faites pleurer mémé en parlant des personnes défavorisées, d’injustice sociale, de réchauffement de la planète…
  • Faites des comparaisons entre des choses non comparables, plus c’est gros, plus ça passe.
  • Faites comme si vos opinions étaient démontrées par de nombreux travaux scientifiques, du genre  » c’est tellement évident et il y a tellement d’études…  » Soyez même un peu méprisants, c’est encore mieux, le lecteur se sentira coupable de son inculture.
  • Rassemblez le plus possible de cosignataires, et mettez en avant leurs titres, ça impressionne toujours le gogo.
  • Flattez l’interlocuteur en proposant de faire quelque chose qu’il aime, ici monter une mission d’expertise pluridisciplinaire. Autre intérêt, montrer sa bonne volonté tout en noyant le poisson, car c’est bien connu, en France, on aime par dessus tout faire semblant de résoudre un problème en commission de travail/d’expertise…
  • Faites diffuser le plus largement votre lettre par une agence de presse, même si elle est adressée initialement à deux personnes seulement. C’est une loi fondamentale de la communication : une ânerie devient vérité si on la répète suffisamment souvent (Si si, ils l’ont fait 😉 )

 

 



Merci à qui se reconnait, pour m’avoir transmis cette merveille.

Le patient médecin (n+1)

C’est un exercice assez étonnant d’avoir comme patient un médecin généraliste en activité.

Dans l’immense majorité des cas, mes patients médecins sont âgés et ils ont laissé filé le train du progrès médical depuis longtemps. Par contre, ils gardent cette incroyable philosophie de vie, souvent implicite, qui caractérise souvent les médecins vers la fin de leur vie.

En hospitalisation, en face de la rubrique Religion, ils répondent en général: Aucune, je ne crois en rien.

Ils font aussi tout ce qu’ils n’auraient pas toléré d’un patient. Ainsi, récemment, un généraliste à la retraite m’a raconté qu’il s’est diagnostiqué une angiocholite, en me récitant par ordre chronologique tous les signes classiques de la triade de Bard et Pic, et qu’il n’a pas voulu se rendre à l’hôpital jusqu’à ce que le SAMU l’enfourne de force dans le pin-pon.

Bah bravo! Et si un de vos patients avait fait ça?

Je l’aurais engueulé! Je suis vraiment con…

Mais là, le médecin travaille toujours, il adresse des patients dans les services ou je travaille et il se tient au courant.

On discute donc des options thérapeutiques collégialement.

Comme vous pouvez l’imaginer, ce n’est pas forcément simple.

« Flécainide+aténolol », ça n’évoque pas grand chose a priori (c’est à dire avant la lecture de la notice et une consultation chez le Dr Google) à la majorité des patients, mais là, il a fallu discuter ferme. Et finalement, il a été très content de cette association.

Je n’ai pas osé lui demander si il prenait bien ses médicaments…

Les vieux agrégés, eux, ont une particularité supplémentaire, ils adorent cancaner sur le cursus honorum de l’hippodrome de la Faculté. Les agrégés moins vieux le font aussi, mais en plus ils se plaignent de l’administration de l’hôpital.

Comme je suis consciencieux, j’ai écrit un courrier au médecin traitant de mon médecin:

Monsieur le Dr XXX,

Cher ami,

Merci de vous être confié à moi.

***

Amitiés.


Pour le paiement, rien,  pas même la carte Vitale.

J’ai quand même accepté de bon cœur d’excellentissimes chocolats dont je lui avais avoué ma passion.

Photobucket

On ne peut pas nous enlever ça, en général nous savons vivre et si cela s’avère nécessaire, mourir.

Spin Doctor, l’article

Je vais la faire à la Twitter, parceque je n’ai aucune envie de développer, mais l’excellent travail de Isabelle Boutron dont j’avais parlé ici est sorti dans le JAMA de cette semaine.

L’idée est de quantifier « l’effet de manche » utilisé par les auteurs d’articles scientifiques médicaux pour montrer sous un jour favorable leurs résultats pourtant scientifiquement négatifs.

L’article est un inventaire à la Prévert tout à fait fascinant, voici quelques exemples:

  •  Focus on statistically significant secondary outcomes
  •  Claiming equivalence for statistically nonsignificant results
  • Claiming efficacy with no consideration of the statistically nonsignificant primary outcome
  • Acknowledge statistically nonsignificant results for the primary outcome but emphasize the beneficial effect of treatment
  • Acknowledge statistically nonsignificant results for the primary outcome but emphasize other statistically significant results
  • Comparison with placebo group of another trial

Cet article est donc à lire pour se rappeler qu’il faut garder un esprit curieux et critique devant tout texte a priori scientifique, même si celui-ci est publié dans une revue, même « grande ».

 

°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°

 

Isabelle Boutron; Susan Dutton; Philippe Ravaud; Douglas G. Altman. Reporting and Interpretation of Randomized Controlled Trials With Statistically Nonsignificant Results for Primary Outcomes. JAMA. 2010;303(20):2058-2064.

 

 

 

PS: Aucun rapport, mais pas de quoi faire une note, même brève, le NYT a publié hier  un article qui révèle un rapport sénatorial américain assez critique vis à vis de la qualité des suppléments alimentaires diététiques « naturels ».

En résumé, on y trouve le plus souvent des tas de substances « naturelles », elles aussi, mais pas très sympathiques (notamment du plomb). Le rapport pointe aussi des pratiques commerciales limites…