Dallas, ton univers impitoyable…

D’abord, je voudrais m’excuser auprès de tous ceux à qui ce titre pourrait rappeler des souvenirs difficiles. Comme d’habitude, si une victime, ou un ayant droit des auteurs du générique français de la série Dallas me le demande, je consentirai à changer mon titre.

En fait, nous ne sommes pas à Dallas, mais au CHU.

Mais l’ambiance est la même.

La question aujourd’hui, c’est qui a tué le gentil Bobby?

J’ai adoré le petit extrait suivant tiré d’un article du toujours excellent theheart.org:

A en croire plusieurs passages du livre d’Irène Frachon, Mediator 150 mg, les choses ne se sont pas du tout passées comme cela:

Je repense alors aux recommandations de Geneviève Derumeaux et discute avec Yannick de l’opportunité d’associer le professeur Christophe Tribouilloy, cardiologue à l’hôpital d’Amiens, à nos préoccupations.Yannick sursaute, Christophe est un ami qu’il considère comme l’un de ses Maîtres et il a l’habitude de se tourner vers lui pour des avis et des collaborations. Il me promet de l’appeler. Christophe Tribouilloy trouve nos suspicions crédibles et promet de regarder de son côté car il n’a pas entendu parler de cette toxicité potentielle jusqu’ici. Nous échangeons quelques mails pour détailler un peu le type d’atteinte de valves que nous cherchons à sélectionner et je lui adresse en pièce jointe, la totalité de mes données sous forme de diaporama : observations cliniques, échographiques, photos des valves et des analyses microscopiques. Assez vite Yannick me conseille de l’appeler pour préciser notre collaboration car Christophe travaille vite et est un redoutable « publicateur » scientifique. Il se montre plutôt circonspect et réservé vis-à-vis de notre projet d’étude cas-témoins aussi je lui propose de colliger ensemble nos observations, si tant est qu’il fasse les mêmes « trouvailles » que nous. Je m’aperçois très vite qu’il prend ses distances et ne souhaite pas poursuivre plus loin une collaboration.Dommage, je reste avec mes questions sur « le gène breton » en suspens.

J’ai adressé la veille du 7 juillet un petit mail au cardiologue d’Amiens, Christophe Tribouilloy, pour savoir si la trace du Mediator apparait sur certains dossiers de valvulopathies non expliquées. Amiens ne répond plus.

Dans le hall de l’Afssaps j’aperçois Geneviève Derumeaux qui rejoint l’équipe Servier puis vient s’assoir à mes côtés, « Bonjour Irène, j’arrive de Lyon pour présenter des résultats de l’essai Servier, je ne sais pas du tout ce que vous avez à dire mais sachez que nous ne sommes pas des adversaires ». Elle s’enquiert de mes démarches auprès de Christophe Tribouilloy et se désole de mes déboires. « Décidément, ce n’est pas simple de faire travailler les gens ensemble… ».

Le pharmacologue d’Amiens demande à son tour d’intervenir : avec son collègue Christophe Tribouilloy, il a conduit une étude ressemblant à la nôtre.Ainsi, chez les patients ayant une insuffisance valvulaire incomprise, l’exposition antérieure au Mediator est très fréquemment retrouvée alors qu’elle est quasi inexistante lorsqu’existe une cause identifiée.Une publication est soumise depuis début septembre.Heureuse de l’apprendre, exit le gène breton !

Comme nous nous y attendions, Christophe Tribouilloy, d’Amiens, nous devance en publiant très vite son travail. Découvrant l’article, j’y retrouve nos idées, nos constatations, et heureusement aussi, nos conclusions.
Geneviève Derumeaux, présidente de la Société Française de Cardiologie met en ligne, sur le site web de cette dernière, une proposition de registre afin de colliger les cas dépistés après le retrait du médicament. Elle m’en fait part, d’un mot chaleureux, par mail.

[NDLR:il s’agit du fameux registre évoqué dans le passage de theheart.org.]

Qui a raison, qui a tort?

A la limite cela n’a pas d’importance.

Dommage qu’ils n’aient pas travaillé ensemble, on aurait peut-être gagné quelques semaines.

CHU, ton univers impitoyâââble…

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Mediator 150 mg, sous titre censuré

Irène Frachon

Editions-dialogues.fr

(Pages citées: 90, 94, 109, 111 et 127)

 

Du miracle monétaire chinois.

De la monnaie du Grand Khan.

La monnaie du Grand Khan n’est ni d’or, ni d’argent, ni d’autre métal. On se sert pour la faire de l’écorce intérieure (le liber) de l’arbre qu’on appelle mûrier, qui est celui dont les feuilles sont mangées par les vers qui font la soie. Cette écorce, fine comme papier, étant retirée, on la taille en morceaux de diverses grandeurs, sur lesquels on met la marque du prince, et qui ont diverses valeurs depuis la plus petite somme jusqu’à celle qui correspond à la plus grosse pièce d’or [1]. L’empereur fait battre cette monnaie dans la ville de Cambalu, d’où elle se répand dans tout l’empire : et il est défendu, sous peine de la vie, d’en faire ou d’en exposer d’autre dans le commerce, par tous les royaumes et terres de son obéissance, et même de refuser celle-là. Il n’est pas permis non plus à personne venant d’un autre royaume qui n’est pas sujet au Grand Khan d’apporter d’autre monnaie dans l’empire du Grand Khan. D’où il arrive que les marchands qui viennent souvent des pays éloignés à la ville de Cambalu apportent de l’or, de l’argent, des perles et des pierres précieuses, qu’ils troquent contre cette monnaie impériale ; mais, parce qu’elle n’a point cours en leurs pays, quand ils veulent s’en retourner, ils en achètent des marchandises qu’ils emportent en leurs pays. Le roi commande quelquefois à ceux qui restent à Cambalu qu’ils aient à porter leur or, leur argent et leurs pierres précieuses sans retardement entre les mains de ses officiers, et en recevoir la juste valeur en la monnaie susdite. De là il arrive que les marchands et les habitants n’y perdent rien ; et que par ce moyen le roi tire tout l’or et se fait de grands trésors. L’empereur paye aussi en cette monnaie ses officiers et ses troupes ; et enfin il en paye tout ce qu’il a besoin pour l’entretien de sa maison et de sa cour. De sorte qu’il a fait d’une chose de rien beaucoup d’argent et qu’on peut faire aussi beaucoup d’or et d’argent avec cette misérable monnaie. Ce qui fait qu’il n’y a point de roi au monde plus riche que le Grand Khan, car il amasse des trésors immenses d’or et d’argent, sans dépenser rien pour cela.

[1]Avons-nous besoin de faire remarquer qu’il s’agit d’un papier-monnaie fabriqué avec les fibres du mûrier, qui encore aujourd’hui sont particulièrement employées pour la confection du papier japonais, si recherché parmi nous ? Rubruquis (chap. XXXIX) parle aussi de ce papier-monnaie, qui avait déjà cours sous le prédécesseur de Koubilaï. M. Pauthier, qui a compulsé les anciens documents officiels, dit que sous le seul règne de Koubilaï il fut émis pour un milliard huit cent soixante-douze millions de papier-monnaie, sans que ces émissions correspondissent, bien entendu, à aucune réserve équivalente des sommes qu’elles représentaient. Système financier d’une commodité sans égale.

 

Polo M et coll. Le Devisement du Monde 1298; livre 2, chapitre 21.

Traduction et note tirées de l’édition Eugène Müller (1888)

Atteintes valvulaires des dérivés amphétaminiques

Je vais essayer de relever le défi de Dominique, expliquer simplement les atteintes valvulaires secondaires à la prise de dérivés amphétaminiques, notamment la norfenfluramine qui est un métabolite commun du  Médiator® (benfluorex) , de l’Isoméride® (dexfenfluramine) et du Pondéral® (fenfluramine).

Le cœur est composé de 4 cavités montées en série, qui ont chacune à leur orifice de sortie un appareil valvulaire dont le rôle est d’empêcher le retour du sang. Ces orifices valvulaires s’ouvrent et se referment au gré du cycle cardiaque.

PhotobucketSource.

Les valves tricuspides et mitrales sont composées chacune de 3 structures très similaires entre les deux:

  • un anneau fibreux où viennent se fixer les feuillets
  • les feuillets, membranes souples qui assurent l’étanchéité des valves (la tricuspide a 3 feuillets, d’où son nom, la mitrale, deux)
  • l’appareil sous valvulaire composé des cordages et des piliers musculaires

Photobucket

Crédit inconnu.

L’intégrité de ces trois structures est une condition sine qua non pour assurer le bon fonctionnement valvulaire.

Un anneau trop large va compromettre l’étanchéité car les feuillets ne seront plus assez recouvrants.

Des feuillets rigides, troués, ou qui comportent un excès de tissu ne seront plus étanches.

Enfin, si le muscle papillaire ou la paroi sur lequel il repose, ne se contractent plus, ou si les cordages sont distendus, les feuillets ne seront plus bordés, et ils vont se mettre à faseyer comme une voile. Si au contraire, les cordages sont raccourcis, ils vont trop tendre les feuillets et les maintenir partiellement ouverts.

La norfenfluramine va provoquer des fuites valvulaires au niveau de ces deux valves, pas de rétrécissement. L’effet délétère de la norfenfluramine au niveau du tissu valvulaire s’exerce via des récepteurs sérotoninergiques 5HT2B qui se situent à sa surface.

 

L’activation de ces récepteurs induit une prolifération cellulaire (fibroblastes et cellules musculaires lisses) et des tas de remaniements (ne me demandez surtout pas les détails) qui sont se traduire par la fixation de dépôts blancs nacrés sur la surface valvulaire et sur les cordages. D’où l’aspect assez particulier de valves épaissies, irrégulières, nacrées et de cordages fusionnés, englués dans du tissu fibro-prolifératif.

Ces dépôts ont 2 conséquences:

  • une perte de souplesse et de régularité des feuillets, donc une perte d’étanchéité à la manière d’un vieux joint de silicone durci par le temps
  • une perte d’efficacité de l’appareil sous valvulaire puisque les cordages seront épaissis raccourcis et fusionnés, englués dans ce tissu nacré.

Photobucket

Feuillet antérieur de la valve mitrale vu du côté ventriculaire. On voit des cordages très épaissis. Les auteurs parlent aussi de feuillet épaissi (plus difficile à voir sur cette vue). Source: Greffe et coll. Ann Thorac Surg 2007.

 

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Pour donner une idée de la différence, voici des cordages sains. Source.

In fine, la valve ne sera plus étanche, d’où l’apparition puis  éventuellement l’aggravation progressive d’une fuite mitrale ou tricuspide.

Les valves pulmonaires et aortiques ont une structure radicalement différentes.

Elles sont composées de trois sigmoïdes qui en position fermées reposent les unes sur l’autre comme le ferait une voute gothique sur une clé de voute. Cette voute est parfaitement imperméable en position fermée.

Toutefois, ces valves comportent aussi à leur surface des récepteurs 5HT2B. Elles seront donc susceptibles de s’épaissir, et de se rétracter. C’est à dire que même en position fermée, elles laisseront passer le flux sanguin.

Au total, les valvulopathies au benfluorex peuvent atteindre toutes les valves, même plusieurs à la fois et provoquent le plus souvent des fuites d’intensité variable.


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Tomita T, Zhao Q. Autopsy findings of heart and lungs in a patient with primary pulmonary hypertension associated with use of fenfluramine and phentermine. Chest. 2002 Feb;121(2):649-52.

Roth BL. Drugs and valvular heart disease. N Engl J Med. 2007 Jan 4;356(1):6-9.

Médiator® (chlorhydrate de benfluorex). Propriétés pharmacologiques et mode d’action. Fiche AFSSAPS du 16/11/2010.

Connolly HM, Crary JL, McGoon MD, Hensrud DD, Edwards BS, Edwards WD, Schaff HV. Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine. N Engl J Med. 1997 Aug 28;337(9):581-8.

Steffee CH, Singh HK, Chitwood WR. Histologic changes in three explanted native cardiac valves following use of fenfluramines. Cardiovasc Pathol. 1999 Sep-Oct;8(5):245-53.

Greffe G, Chalabreysse L, Mouly-Bertin C, Lantelme P, Thivolet F, Aulagner G, Obadia JF. Valvular heart disease associated with fenfluramine detected 7 years after discontinuation of treatment. Ann Thorac Surg. 2007 Apr;83(4):1541-3.

En cadeau, deus articles que je n’ai pas utilisés, mais qui sont les articles princeps d’Irène Frachon:

Frachon I, Etienne Y, Jobic Y, Le Gal G, Humbert M, Leroyer C. Benfluorex and unexplained valvular heart disease: a case-control study. PLoS One. 2010 Apr 12;5(4):e10128.

Boutet K, Frachon I, Jobic Y, Gut-Gobert C, Leroyer C, Carlhant-Kowalski D, Sitbon O, Simonneau G, Humbert M. Fenfluramine-like cardiovascular side-effects of benfluorex. Eur Respir J. 2009 Mar;33(3):684-8.

Le Ven F, Tribouilloy C, Habib G et al. Valvular heart disease associated with benfluorex therapy: results from the French multicentre registry. Eur J Echocardiogr 2010 doi:10.1093/ejechocard/jeq172


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Les autres cardios, si vous avez des remarques, n’hésitez pas à corriger/compléter ce topo 2.0. Si un anapath passe par là, ce serait le nirvana.

(je n’ai pas détaillé non plus les différences macroscopiques entre ce type de valvulopathies et les atteintes rhumatismales: pas de soudure commissurale, donc pas de sténose…)

Résultats du sondage

Cent vingt-neuf opinions exprimées, et un résultat sans appel:

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Les professionnels de santé représentent au total 72% du lectorat de Grange Blanche.

Toutefois, l’auteur souligne qu’une analyse post-hoc en sous-groupe permet de mettre en évidence un signal extrêmement fort évoquant une tendance significative en faveur de l’industrie pharmaceutique. En effet, les lecteurs issus de ce groupe représentent 100% des lecteurs non professionnels de santé, n’appartenant pas à une autre catégorie (4/4, 100%)

Conclusion: les lecteurs appartenant au secteur de l’industrie pharmaceutique forment une grande majorité du lectorat de Grange Blanche. Des études à venir sur une population plus importante permettront de confirmer ces données préliminaires.

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Je vais soumettre cet abstract à Impact Médecine et à Cardiologie Pratique.

Je présume qu’il va être accepté dans les deux.

Vous me conseillez de choisir quelle publication?

Laquelle a le plus grand IF?