Je vais essayer de relever le défi de Dominique, expliquer simplement les atteintes valvulaires secondaires à la prise de dérivés amphétaminiques, notamment la norfenfluramine qui est un métabolite commun du Médiator® (benfluorex) , de l’Isoméride® (dexfenfluramine) et du Pondéral® (fenfluramine).
Le cœur est composé de 4 cavités montées en série, qui ont chacune à leur orifice de sortie un appareil valvulaire dont le rôle est d’empêcher le retour du sang. Ces orifices valvulaires s’ouvrent et se referment au gré du cycle cardiaque.
Les valves tricuspides et mitrales sont composées chacune de 3 structures très similaires entre les deux:
- un anneau fibreux où viennent se fixer les feuillets
- les feuillets, membranes souples qui assurent l’étanchéité des valves (la tricuspide a 3 feuillets, d’où son nom, la mitrale, deux)
- l’appareil sous valvulaire composé des cordages et des piliers musculaires
Crédit inconnu.
L’intégrité de ces trois structures est une condition sine qua non pour assurer le bon fonctionnement valvulaire.
Un anneau trop large va compromettre l’étanchéité car les feuillets ne seront plus assez recouvrants.
Des feuillets rigides, troués, ou qui comportent un excès de tissu ne seront plus étanches.
Enfin, si le muscle papillaire ou la paroi sur lequel il repose, ne se contractent plus, ou si les cordages sont distendus, les feuillets ne seront plus bordés, et ils vont se mettre à faseyer comme une voile. Si au contraire, les cordages sont raccourcis, ils vont trop tendre les feuillets et les maintenir partiellement ouverts.
La norfenfluramine va provoquer des fuites valvulaires au niveau de ces deux valves, pas de rétrécissement. L’effet délétère de la norfenfluramine au niveau du tissu valvulaire s’exerce via des récepteurs sérotoninergiques 5HT2B qui se situent à sa surface.
L’activation de ces récepteurs induit une prolifération cellulaire (fibroblastes et cellules musculaires lisses) et des tas de remaniements (ne me demandez surtout pas les détails) qui sont se traduire par la fixation de dépôts blancs nacrés sur la surface valvulaire et sur les cordages. D’où l’aspect assez particulier de valves épaissies, irrégulières, nacrées et de cordages fusionnés, englués dans du tissu fibro-prolifératif.
Ces dépôts ont 2 conséquences:
- une perte de souplesse et de régularité des feuillets, donc une perte d’étanchéité à la manière d’un vieux joint de silicone durci par le temps
- une perte d’efficacité de l’appareil sous valvulaire puisque les cordages seront épaissis raccourcis et fusionnés, englués dans ce tissu nacré.
Feuillet antérieur de la valve mitrale vu du côté ventriculaire. On voit des cordages très épaissis. Les auteurs parlent aussi de feuillet épaissi (plus difficile à voir sur cette vue). Source: Greffe et coll. Ann Thorac Surg 2007.
Pour donner une idée de la différence, voici des cordages sains. Source.
In fine, la valve ne sera plus étanche, d’où l’apparition puis éventuellement l’aggravation progressive d’une fuite mitrale ou tricuspide.
Les valves pulmonaires et aortiques ont une structure radicalement différentes.
Elles sont composées de trois sigmoïdes qui en position fermées reposent les unes sur l’autre comme le ferait une voute gothique sur une clé de voute. Cette voute est parfaitement imperméable en position fermée.
Toutefois, ces valves comportent aussi à leur surface des récepteurs 5HT2B. Elles seront donc susceptibles de s’épaissir, et de se rétracter. C’est à dire que même en position fermée, elles laisseront passer le flux sanguin.
Au total, les valvulopathies au benfluorex peuvent atteindre toutes les valves, même plusieurs à la fois et provoquent le plus souvent des fuites d’intensité variable.
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Tomita T, Zhao Q. Autopsy findings of heart and lungs in a patient with primary pulmonary hypertension associated with use of fenfluramine and phentermine. Chest. 2002 Feb;121(2):649-52.
Roth BL. Drugs and valvular heart disease. N Engl J Med. 2007 Jan 4;356(1):6-9.
Médiator® (chlorhydrate de benfluorex). Propriétés pharmacologiques et mode d’action. Fiche AFSSAPS du 16/11/2010.
Connolly HM, Crary JL, McGoon MD, Hensrud DD, Edwards BS, Edwards WD, Schaff HV. Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine. N Engl J Med. 1997 Aug 28;337(9):581-8.
Steffee CH, Singh HK, Chitwood WR. Histologic changes in three explanted native cardiac valves following use of fenfluramines. Cardiovasc Pathol. 1999 Sep-Oct;8(5):245-53.
Greffe G, Chalabreysse L, Mouly-Bertin C, Lantelme P, Thivolet F, Aulagner G, Obadia JF. Valvular heart disease associated with fenfluramine detected 7 years after discontinuation of treatment. Ann Thorac Surg. 2007 Apr;83(4):1541-3.
En cadeau, deus articles que je n’ai pas utilisés, mais qui sont les articles princeps d’Irène Frachon:
Frachon I, Etienne Y, Jobic Y, Le Gal G, Humbert M, Leroyer C. Benfluorex and unexplained valvular heart disease: a case-control study. PLoS One. 2010 Apr 12;5(4):e10128.
Boutet K, Frachon I, Jobic Y, Gut-Gobert C, Leroyer C, Carlhant-Kowalski D, Sitbon O, Simonneau G, Humbert M. Fenfluramine-like cardiovascular side-effects of benfluorex. Eur Respir J. 2009 Mar;33(3):684-8.
Le Ven F, Tribouilloy C, Habib G et al. Valvular heart disease associated with benfluorex therapy: results from the French multicentre registry. Eur J Echocardiogr 2010 doi:10.1093/ejechocard/jeq172
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Les autres cardios, si vous avez des remarques, n’hésitez pas à corriger/compléter ce topo 2.0. Si un anapath passe par là, ce serait le nirvana.
(je n’ai pas détaillé non plus les différences macroscopiques entre ce type de valvulopathies et les atteintes rhumatismales: pas de soudure commissurale, donc pas de sténose…)
Grange Blanche 