NAC, un essai de synthèse?

A force d’écouter, et de lire tout et n’importe quoi, pour ou contre les nouveaux anticoagulants (NAC), et même d’en discuter avec certains d’entre vous, j’ai commencé à ne plus rien comprendre au sujet.

Je vais essayer de résumer.

Les essais randomisés publiés, qui sont par ailleurs de bonne qualité méthodologique (on pourra discuter le PROBE pour RE-LY, mais bon…) ont donné ces résultats:

synthèseNACEn bleu, les essais sur la thrombo-embolie veineuse, en rouge sur la prévention des accidents thrombo-emboliques (MVTE) dans la fibrillation auriculaire (ACFA).

Dans ces essais, un sur-risque hémorragique des NAC n’a jamais été mis en évidence.

Personne peut le nier.

(Sauf à imaginer une manipulation des données, mais ça, on ne le sait pas, ne soyons pas paranos.)

Mais je suis d’accord avec vous, la population randomisée n’est pas du tout celle que l’on voit au cabinet… Le tableau suivant le montre clairement pour l’âge des patients concernés:
20131014-104804.jpg

J’ai laissé volontairement de côté les critères secondaires, qui sont, comme leur nom l’indique, secondaires. Ça se discutera toujours autour d’un café, mais c’est mon opinion… Le marketing insiste beaucoup sur une diminution de tant de % de saignement de tel ou tel site (estomac, cerveau, que sais-je…) pour tel ou tel NAC, mais pour moi, ça reste du secondaire (et du marketing).

Je suis persuadé que la non-infériorité ne doit pas s’appliquer pour les NAC, j’en ai déjà parlé ailleurs, mais ces derniers n’ont pas d’avantage théorique patent a priori (avant les essais) par rapport aux AVK qui puisse justifier son emploi. Ce choix est purement marketing et la non-infériorité est ici détournée de son objectif initial pour ne servir que de machine à cracher des essais positifs…

Par ailleurs, l’obtention d’une non-infériorité en terme de sécurité ou d’efficacité ne me parait pas suffisante pour contre-balancer les inconvénients objectifs des NAC: pas d’antidote, sensibilité à la fonction rénale…

Maintenant, dans la vraie vie.

J’évoquerai tout d’abord leur prix stupéfiant pour la collectivité: environ 75€ par mois, contre 3.85€ pour la fluindione. Un INR est facturé à 5.40€. A partir de 13 INR par mois, les NAC deviendraient donc « rentables » par rapport aux AVK…

Avec la main d’œuvre, un INR coûte au minimum 12-15€. À 1-2 INR par mois, il reste quand même de la marge…

La sortie mondiale du dabigatran s’est accompagnée d’un grand nombre d’accidents, le plus souvent liés à des fautes de prescription (exemple de la Nouvelle-Zélande). C’est certain que si on fait n’importe quoi, n’importe quel médicament peut être dangereux…

La FDA a fait une étude post-AMM du dabigatran, et n’a pas constaté de sur-risque hémorragique par rapport à la warfarine. Il y semble y avoir plutôt un sur-risque hémorragique de la warfarine.

(Ce qui correspondrait au RR à 0.8 du dabigatran 110 dans RE-LY?).

J’attends avec impatience le rapport de pharmacovigilance de l’ANSM.

Enfin, remarque importante, les RCP des NAC mentionnent tous le score CHADS2 dans leur indication. Ce score comporte un item « âge≥75 ans ». Il n’est donc théoriquement pas anormal de donner des NAC aux patients âgés, le RCP nous y « pousse ». Mais nous sommes bien tous d’accord, donner un NAC à une personne (très) âgée, donc avec une fonction rénale par définition altérée n’est pas sans risque. Je pense qu’une partie des soucis liés à l’utilisation des NAC est constitutionnelle à leur RCP. Pour les AVK, le problème est sensiblement le même: ils bénéficient théoriquement le plus à des gens qui sont le plus à risque de saigner.

Et c’est bien dommage pour nos patients âgés…

Enfin, voici l’importune vieillesse, à charge à autrui comme à elle-même, et que personne ne pourrait supporter, si je ne venais encore secourir tant de misères.

C’est la Folie qui parle ainsi par la bouche d’Érasme, ça ne doit pas être un anticoagulant!

Bref!

Au total, à ce jour, ces molécules ne sont certainement pas la révolution qui nous a été annoncée.

Leur rapport bénéfice/risque par rapport aux AVK est hétérogène:

  • ACFA: le rivaroxaban n’apporte rien par rapport aux AVK, et l’apixaban parait être une bonne option parmi les NAC avec une supériorité en terme d’efficacité et de sécurité par rapport aux AVK. Je n’arrive pas à me décider pour le dabigatran qui ne parvient pas à être meilleur en sécurité et en efficacité par rapport aux AVK.
  • MVTE: je ne vois pas trop d’intérêt aux NAC dans leur ensemble.

Utilisés de façon correcte, les NAC ne semblent pas présenter de risque supérieur aux AVK. Point délicat, leurs RCP « poussent » à les prescrire chez les patients chez qui ils sont les plus risqués.

La HAS considère que les AVK doivent préférentiellement rester la première option par rapport aux NAC, dans leur ensemble dans leur indication ACFA. (Je présume que leur coût a pas mal pesé dans cette décision)

Quand je prescris un NAC, ça m’arrive rarement, je suis à l’accent près le RCP et les recos HAS/ANSM, et je discute de ce choix avec le patient. Autrement dit, les NAC ne me font pas gagner du temps, c’est plutôt le contraire en ce moment😉 .

Auteur : Jean-Marie Vailloud

Cardiologue de formation, je suis aussi l'administrateur du blog Grange Blanche.

19 thoughts on “NAC, un essai de synthèse?”

  1. Je salue votre synthèse très éclairente, mais reste perplexe sur l’évaluation du coup des AVK:
    – 5,40€ l’INR… Coup du déplacement de l’IDE inclus?
    – n’oublions pas de prendre en compte la charge de travail considérable pr les MG que représente le suivi et les ajustements d’INR…
    – pensez également aux coup des hospitalisations pour surdosage (INR>8-10) SANS ACCIDENTS HEMORRAGIQUES!
    – et puis il faudrait également chiffrer le coup des complications/récidives (AVC & TVP/EP) dues à un sous-dosage (les études d’efficacité étant faites avec un INR en zone thérapeutique)…

    Avec tt ça, pas si sur que les AVK soit bcp moins chers…

    1. Oups, merci, j’ai oublié la main d’œuvre…
      Ça devrait faire un INR entre 12-15€ au minimum. On reste loin des 75€ (+ surveillance iono).
      Pour le reste, je suis certain que des gens vont faire une étude complète dessus.

      1. Au total beaucoup d’incertitude.
        Il n’empêche que la façon dont le marketing agit : AVK= Mort au rat , m’interpelle.
        Si ces NAC avait un avantage thérapeutique si évident, utiliser cet argument serait inutile.
        Or il est utilisé . Pourquoi ?
        Je vous accorde que c’est un argument indirect pour argumenter ma suspicion.
        Il n’empêche que je n’ai pas la mémoire courte et l’attitude non éthique ( criminelle ?) de l’industrie pharmaceutique est bien documentée.
        Au total devant tous ces incertitudes il me parait essentiel , pour le bien du patient de rester sur des thérapeutiques bien évaluées .
        Les anticoagulants sont des médicaments dangereux .
        D’un coté les anciens que l’on connaît bien , de l’autre de nouveaux que l’on ne connaît pas bien et dont on sait la capacité des fabricants à cacher ce qui peut freiner la vente .
        Alors ?

  2. Le prélèvement infirmier à domicile pour l’INR c’est 4,73
    + cotation de l’INR : 20B = 5,4 = 10,13 €

    Penser également à prendre en compte la créatininémie dans le suivi des NAC : 7B = 1,89€

  3. Parmi les problèmes laissés (à tort) au second plan, l’absence d’antidote en cas de saignement incontrôlable ou de chirurgie urgente… Et (pour l’instant) de test biologique pour apprécier l’hemostase dans ce contexte : les anesthésistes alertent sur cette difficulté.

  4. bien résumé en effet.
    concernant la MVTE, NACO non indiqués pour thromboses superficielles, même Rivaroxaban à dose thérapeutique,
    pour les TVP, amélioration clinique un peu moins rapide ? Et dé-dramatisation de la « phlébite » responsable d’une observance imparfaite chez certains patients. La « piqure » reste une valeur sure

  5. Très bonne synthèse, merci!
    Ma question est simple : à la place des patients, que vous prescririez-vous? Pour leur simplicité, moi je préfèrerais quand même un NACO.
    Pour le problème d’absence d’antidote, il paraîtrait (avis de réanimateur) que ça ne serait pas un argument. En effet, sous AVK, quand ça saigne la rage, la vitamine K n’y peut rien et il faut passer au PPSB. Faux argument.
    Pour ma part, ce qu’il me reste de mes études est un passage en service de pharmacovigilance qui m’a fait découvrir le nombre d’accidents hémorragiques sous AVK à INR normal : impressionnant. Quid de tous ces patients dont l’INR oscille entre le sur et le sous dosage et comme le dit Andrieu, qui de tous ceux qui sont à 1.8 et qu’on laisse ainsi par peur de saignement???
    Par contre, je ne suis pas d’accord avec le dernier commentaire : arrêtez de prendre vos patients pour des demeurés! Si vous voulez qu’il sache la gravité d’une TVP, expliquez leur! ne les punissez pas de leur ignorance à coup d’injections!

    1. Vous semblez postuler que les accidents sous AVK sont plus nombreux.
      Nous savons qu’ils sont nombreux car nous avons du recul.
      Le problème des NAC est que ce sont de nouveaux médicaments dont nous n’avons pas de recul.
      Les arguments de « sécurité » des NAC vient de l’industrie qui les fabrique.
      Cette industrie ne nous a-t-elle jamais trompé ?
      Je crois pour cela qu’il faut raison garder ( ce qui n’est pas la tendance actuelle) AVK en première intention , NAC en seconde.

    2. À mon âge (41), fonction rénale normale, pas d’interaction, pas de co-morbidités, plutôt apixaban si ACFA. Si METV, plutôt AVK… Mais bon, le choix alternatif ne me poserait pas trop de craintes non plus.

    3. Oui, pour antagoniser les avk, on a la vitamine K puis le PPSB. Ce ne semble pas etre le cas avec les Naco (qui sont d’ailleurs differents : un anti Xa, un anti thrombine…). Il est un peu simple d’évacuer un argument en parlant de « l’avis d’un réanimateur ». Le PPSB n’est semble t il qu’incomplètement efficace et les tests de contrôle thérapeutique non encore disponibles en routine. Réf. notamment : http://www.sfmu.org/documents/consensus/nouveaux_antico1212.pdf

    4. Ne me prenez pas moi-même pour un demeuré. Et non, je ne les punis pas à coup d’injections.
      c’est quoi ces remarques ??

  6. Je ne postule rien du tout. Un anti coagulant quel qu’il soit fait saigner à point c’est tout. On ne peut pas argumenter pour une meilleure sécurité des NACO mais il ne faut pas non plus les diaboliser à n’importe quel prétexte.
    Evidemment je suis jeune et en bonne santé, ah!
    Intéressant votre lien de la SFMU, merci. Une antagonisation est donc bien possible….

    1. suis allé sur le site de la SFMU, il est noté « l’absence de données dans ces situations ne permet pas d’émettre des recommandations mais des propositions » le terme antagonisation que vous utilisez laisse à penser que ce n’est pas un problème.
      Avez vous déja assité à une hemorragie sous diabigatran? moi oui;les recommandations nous aident, faut il avoir le temps de les appliquer

  7. Dans le tableau figurent deux colonnes :  » critère primaire efficacité » et « critère principal sécurité ». Doit-on comprendre que ces deux critères étaient principaux dans toutes les études mentionnées ?? Le plus souvent , ce type d’étude est « dimensionné » pour évaluer un critère primaire d’efficacité, ici, malheureusement le plus souvent une non-infériorité. L’étude des effets secondaires ( sécurité ?) n’est souvent qu’un critère secondaire, et donc les résultats sont de moins bon niveau de preuve. Peut-on vraiment affirmer ici que les études ont intégré les hémorragies en critère principal ?
    Tout ceci en dehors des considérations de population générale non représentée dans les essais.

    1. Et bien c’est une très bonne question car je n’ai jamais vraiment été certain… Efficacité en primaire, sécurité en secondaire, ou les deux en primaires? Les protocoles m’ont semblé assez équivoques.

      Envoyé de mon iPhone

      >

  8. La différence de coût de l’hospitalisation pour saignement par AVK ou pour saignement par NACO n’est pas encore bien connue et n’a donc pas été intégrée dans le prix des NACO’s, mais il parait (conversations de café lors d’un congrés de pharmacovigilance) que ça vaudrait le coup … affaire à suivre !!

  9. J’aime bien la conclusion, ça fait écho à une consultation d’une heure hier avec prescription de Rivaroxaban pour une thrombose veineuse profonde: ce médicament ne m’a pas fait gagner de temps. Parce que j’ai dû expliquer au patient les consignes et risques de tout anticoagulant (comme pour les AVK, diable que c’est long, argumentaire en 4 points, plutôt empirique et que je n’ai vu enseigné nulle part), les avantages/inconvénients des deux protocoles (NACO vs HBPM/AVK), et que j’ai rédigé autant d’ordonnances. En plus, côté maniaque ou angoissé lié au fait que je les prescris très peu, bien que je connaisse le protocole de poso je suis allé le vérifier: encore du temps.
    Bon, le patient était dans la cible des études, et il n’a pas professionnellement le temps de faire les INR. Je pense qu’on était là sur une indication intéressante.
    Maintenant je vais croiser les doigts pendant 3 mois pour que cet homme, qui est venu en consultation avec sa fille d’une dizaine d’années, ne finisse pas légume dans un lit de neurochir… Étonnamment, j’ai l’impression de mieux gérer le risque sous AVK, alors que je n’interviens jamais en cas de complication (je l’apprends en général à M3 ou M6 quand je revois le patient en fin de traitement). C’est très subjectif tout ça, j’en conviens…

    Une question de méthodo: peut-on accepter que les objectifs secondaires soient brandis comme arguments quand on est sur une étude de non-infériorité?
    Sur une étude de supériorité dont le résultat serait négatif, on les rejetterait; est-ce qu’il ne faudrait pas faire de même ici? Ce n’est pas une question rhétorique.

    A la décharge des NACO, je ne vois pas (pour la MTEV, ça ne vaut pas pour la FA/embolie systémique) quel intérêt il y aurait à faire une étude de supériorité: les AVK marchent bien, c’est exceptionnel qu’il y ait aggravation sous traitement si l’INR n’est pas retombé très bas. Pour moi, l’enjeu unique des anticoagulants dans mon domaine, c’est une meilleure sécurité.

    Pour finir, quand même un point qui me préoccupe: j’ai pas mal de séquelles thrombotiques sous NACO. C’est pas méchant aujourd’hui; on en reparlera dans 30 ans quand ces gens auront de beaux ulcères veineux handicapants. Là aussi c’est subjectif, mais j’aimerais que ce paramètre soit surveillé dans le futur et comparé aux résultats post-AVK.

Laissez une réponse

Entrez vos coordonnées ci-dessous ou cliquez sur une icône pour vous connecter:

Logo WordPress.com

Vous commentez à l'aide de votre compte WordPress.com. Déconnexion / Changer )

Image Twitter

Vous commentez à l'aide de votre compte Twitter. Déconnexion / Changer )

Photo Facebook

Vous commentez à l'aide de votre compte Facebook. Déconnexion / Changer )

Photo Google+

Vous commentez à l'aide de votre compte Google+. Déconnexion / Changer )

Connexion à %s