L’effet nocebo

Selon le Larousse, un effet nocebo est l’:

Apparition d’effets indésirables bénins, d’origine surtout psychologique, après administration d’un médicament inactif ou qui ne peut lui-même produire ces effets. (Par analogie avec effet placebo.)

L’effet nocebo est le petit frère négligé du très fameux et très étudié effet placebo. Pourtant, nous expérimentons tous les jours ses conséquences sur notre pratique clinique car son impact est réel. D’abord, car les effets secondaires ressentis par le patient ne sont pas toujours bénins pour lui, et ensuite car l’effet nocebo va favoriser l’inobservance qui est responsable d’une morbi-mortalité non négligeable.  

Certains articles de la biblio de fin de note décrivent les phénomènes biologiques et psychologiques expliquant l’effet nocebo. Mais cela a fort peu d’intérêt. En fait, toute la difficulté, et l’intérêt, pour le médecin est d’établir un dialogue avec le patient qui permette d’éviter que survienne un effet nocebo. Le réflexe initial, qui est aussi le plus idiot est de ne pas dire au patient quels sont les effets secondaires du médicament qu’il va prendre. Mais cette attitude est à la fois dangereuse pour le patient qui ne va pas surveiller des effets secondaires potentiellement graves et le plus souvent parfaitement illusoire à l’heure du patient hyper-informé.

Il y a des techniques pour informer et éviter l’effet nocebo. Les IDE sont assez fortes à ce jeu: c’est une petite piqure, avec une petite aiguille. C’est bien mieux que de dire Soyez courageux, c’est un gros trocard et ça fait toujours très mal! Il faut informer sans inquiéter, et c’est loin d’être facile. Je crois que c’est Winnicott  qui disait que le médecin se prescrivait en même temps que ses médicaments. Un médecin optimiste va amplifier l’effet positif et/ou placebo des traitements qu’il prescrit, un médecin négatif majorer leurs effets secondaires (voire leur effet nocebo).

J’ai déjà parlé plusieurs fois de cette petite étude, mais elle est emblématique de l’effet nocebo rencontré en cardio, et surtout de l’influence que peut avoir la manière de prescrire sur son intensité:

La colonne de gauche représente le pourcentage d’hommes présentant  des dysfonctionnements érectiles sous beta-bloquant, alors qu’ils ne savent pas qu’ils en prennent. Celle du milieu, le pourcentage lorsqu’ils savent qu’ils prennent des beta-bloquants, mais ne sont pas informés de cet effet secondaire (ils sont allé voir sur internet, ou ils ont lu la notice!) et la troisième colonne, le pourcentage chez les patients totalement informés.

En 2007, un cas clinique racontait l’histoire d’un patient de 26 ans, inclus dans un essai clinique sur un anti-dépresseur, qui a fait une TS en avalant 29 gélules de l’étude. Pris de regrets, il se fait emmener aux urgences par un voisin. Sa TA est à 80/40, sa fréquence cardiaque à 110, il est pâle, transpirant, tachypnéique. On lui met une voie et on commence un remplissage qui corrige que très partiellement son hypotension. Au bout de 4 heures, il s’est pris 6l de serum phy, et son état hémodynamique reste précaire. Les urgentistes ont profité du délai pour faire lever l’aveugle, et ils découvrent que les 29 gélules sont du placebo. Ils informent le patient qui sort alors en 15 minutes de son état de choc.

L’effet nocebo est d’autant plus marqué que les symptômes sont généraux, peu spécifiques, et c’est mon avis personnel, que leur origine est « à la mode ». L’allergie au lactose a le vent en poupe depuis que l’intolérance au gluten, maintenant quasi ubiquitaire, a perdu sa séduisante exclusivité. Comme le dit avec sagesse ma boulangère, vous savez, le gluten à haute dose, c’est toxique

Des auteurs se sont intéressés à l’intolérance au lactose chez des patients présentant des symptômes abdominaux généraux. 44,4% des patients négatifs au test de dépistage de l’intolérance au lactose ont pourtant présenté des symptômes abdominaux induits lors d’un test utilisant un placebo du lactose, le glucose. 25,9% des patients réellement intolérants au lactose ont été positifs à ce « faux test ».

Les génériques ont pu aussi pâtir de l’effet nocebo. Dans cette étude, un médicament inerte, décrit comme un antalgique, est d’autant plus efficace que le prix annoncé aux sujets est plus élevé. 

Pour terminer, mais on arrive aux confins de la notion de nocebo, certaines symptomatologies sans substrat se sont diffusées dans la population dans un phénomène collectif parfois assez impressionnant. Pour dormir tranquille, je ne parlerai pas d’insectes des sous-bois, d’ondes, d’aluminium, de mannitol mais de la June Bug epidemic de 1962. Au maximum de cette épidémie, 62 employés d’une usine de textile ont présenté des symptômes assez vagues (fatigue, malaises, vomissements), imputés à la présence d’insectes dans l’usine. Après enquête approfondie, aucun insecte a été retrouvé, ni aucune cause toxique. Les autorités ont conclu à un phénomène d’autosuggestion collective survenant dans un contexte de conditions de travail difficiles.

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Effet nocebo (diaporama d’Actualités thérapeutiques

Planès S, Villier C, Mallaret M. The nocebo effect of drugs. Pharmacol Res Perspect. 2016 Mar 17;4(2):e00208. doi: 10.1002/prp2.208. eCollection 2016 Apr.

Winfried Häuser, Ernil Hansen, Paul Enck. Nocebo Phenomena in Medicine Their Relevance in Everyday Clinical Practice. Dtsch Arztebl Int. 2012 Jun; 109(26): 459–465.

La bioéquivalence en pratique (rediffusion)

Je fais une petite rediffusion d’une vieille note datant de 2010.

À l’époque, ce sont les déclarations du Pr, ci-dessous, qui avaient motivées la rédaction de cette note. Il n’avait pas aimé mon billet et s’était plaint au conseil de l’ordre. J’avais exagéré, je m’étais pas mal moqué, sans que cela apporte quoi que ce soit à la controverse. J’avais donc ré-écrit ce billet, en supprimant toute mention du Pr. Cette épisode a été une grande leçon dans ma carrière de blogueur. Pas besoin d’être méprisant quand on souhaite faire avancer le débat. Vous verrez, la note fait quelques allusions à l’actualité de l’époque. je n’ai rien changé pour la garder dans son jus, hormis corriger ou supprimer les liens obsolètes.

Juste une petite précision supplémentaire, pour un médicament à marge thérapeutique étroite, les bornes de la bioéquivalence sont de 90%-110%, et non pas de 80%-125%.

Bonne lecture 😉

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Un des principaux reproches fait par les adversaires des génériques est l’apparemment très large fourchette de tolérance (entre 80 et 125%) acceptée par les autorités sanitaires françaises lors de la détermination de la bioéquivalence d’un générique et d’un princeps.

Je n’ai jamais trouvé d’explications bien satisfaisantes sur ces limites. Pourquoi elles et pas d’autres ?

La plupart des documents sont soit non explicatifs, soit tellement techniques que je n’y comprends strictement rien.

Mais on va quand même essayer d’éclaircir un peu les choses.

Premièrement, ce n’est pas l‘action qui varie entre 80 et 125%, mais la biodisponibilité.

Byers JP, Sarver JG. Pharmacokinetic Modeling. In Hacker M, Bachmann K, Messer W. Pharmacology Principles and Practice. London: Academic Press; 2009. p. 202.

Par exemple, pour le clopidogrel, si tant est que l’on puisse mesurer son action autrement que par des critères cliniques ce serait par un test d’agrégabilité plaquettaire. Sa biodisponibilité est mesurée notamment par l’aire sous la courbe (ASC en français, AUC en anglais) des concentrations plasmatiques de clopidogrel en fonction du temps (AUC 0-t).

La biodisponibilité est censée être un reflet de l’efficacité. Tout le système de la bioéquivalence repose sur cette approximation. Après, on peut s’écharper sans fin pour savoir quelle est l’exactitude de cette approximation. Je ne vais pas rentrer dans ce débat.

Deuxièmement, et cela me semble bien plus important, ces bornes sont des bornes maximales d’acceptabilité.

C’est à dire qu’elles ne reflètent pas du tout la différence de biodisponibilité effectivement constatée entre un générique et un princeps.

Je vais prendre un exemple « chaud », un essai de bioéquivalence entre le Plavix® et le clopidogrel Mylan® qui a permis à ce dernier d’obtenir une AMM européenne.

Ce princeps et ce générique contiennent des sels différents: chlorydrate pour le générique et hydrogène sulfate pour le princeps. Mais dans les deux cas, c’est bien la biodisponibilité du clopidogrel que l’on mesure (petit rappel sur le métabolisme du clopidogrel ici).

Cet essai est disponible ici, à partir de la page 10.

Je ne vais pas décrire le protocole qui est le même pour la plupart des essais de bioéquivalence. Ici, on a étudié 96 sujets sains.

Les résultats sont les suivants (page 12) et représentent la disponibilité du clopidogrel dans le plasma:


Comme ça, ça fait peur, mais en fait, ce n’est pas si compliqué que cela.

On va se contenter de regarder la première colonne, c’est à dire l’aire sous la courbe entre t0 et un instant t: AUC 0-t.

Test, c’est le générique, Reference le princeps.

Ratio, c’est le rapport entre l’aire sur la courbe du test sur celle de la référence. C’est ce ratio dont l’intervalle de confiance doit se situer entre 80% et 125%. Ici, ce ratio est de 100% avec un intervalle de confiance de 90-110% On est donc parfaitement au sein des bornes.

BM Davit et al. Ann. Pharmacother., Oct 2009; 43: 1583 – 1597.

On va regarder très rapidement les autres colonnes: les Cmax (la concentration maximale de clopidogrel), Tmax (le temps mis pour arriver à la Cmax), et la demi-vie sont sensiblement les mêmes pour le générique et le princeps.

Voici deux autres exemples de ratios observés pour AUC 0-t:

  • clopidogrel Sandoz®: 90.43%

  • clopidogrel Qualimed®: 100%

Maintenant, vous allez me dire que ce ne sont que 3 exemples.

J’en conviens parfaitement.

Mais il y a des gens qui ont regardé de près cette fameuse différence effective. Ils ont étudié 2070 essais de bioéquivalence déposés depuis 12 ans devant la FDA.

La différence moyenne observée entre les aires sous la courbe du princeps et du générique est de…3.56%.

Dans 98% des cas, cette différence était inférieure à 10%. Le résumé de cette étude publiée dans Annals of Pharmacotherapy est ici.

Un argument des adversaires des génériques souligne que l’aspect du générique peut troubler les patients. Mais je pense qu’un peu de pédagogie peut le plus souvent améliorer les choses.

Enfin, ils accusent parfois les autorités sanitaires de ne pas analyser les génériques avec la même rigueur que les princeps.

Le problème est que de nombreuses autorités sanitaires, et non des moindres (EMA, FDA, autorités sanitaires japonaises, australiennes, sud-africaines, canadiennes) utilisent grosso modo les mêmes limites 80-125 et les mêmes protocoles d’études de pharmacovigilance.

Admettons que l’Afssaps (qui suit les protocoles de l’EMA, mais admettons quand même) soit aux ordres de Roselyne qui veut faire des économies à tout prix sur le dos des patients, j’arrive plus difficilement à comprendre que notre brillante Ministre ait une telle influence au niveau mondial. Dans le même ordre d’idées, j’ai du mal à imaginer une telle unanimité autour de protocoles qui seraient si peu rigoureux.

Peut-être un complot mondial concocté par un groupe de génériqueurs qui tire les ficelles du fond de leur base secrète édifiée sous le volcan Eyjafjöll ?

(c’est en réalisant un essai clinique de bioéquivalence de l’ExforgeHCT® qu’ils auraient accidentellement provoqué la fameuse éruption)

Je n’y crois pas trop.


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CPMP. Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence.

CHMP. Guideline on the Investigation of Bioequivalence.

Barbara M Davit, Patrick E Nwakama, Gary J Buehler, Dale P Conner, Sam H Haidar, Devvrat T Patel, Yongsheng Yang, Lawrence X Yu, and Janet Woodcock. Comparing Generic and Innovator Drugs: A Review of 12 Years of Bioequivalence Data from the United States Food and Drug Administration. Ann. Pharmacother., Oct 2009; 43: 1583 – 1597.

Rapport du CNOM sur le médicament générique, 4 février 2010.

Quand ils sont venus chercher…

J’ai découvert Martin Niemöller ce matin en lisant cet article du NYT.

David Shulkin, the secretary of veterans affairs, delivered an emotional statement to reporters on Wednesday at Mr. Trump’s private golf club in Bedminster, N.J., where the president is vacationing. Treading carefully without chiding Mr. Trump, Mr. Shulkin said: “Well, I’m speaking out, and I’m giving my personal opinions as an American and as a Jewish American. And for me in particular, I think in learning history, that we know that staying silent on these issues is simply not acceptable.”

Paraphrasing famous words from Martin Niemöller, a German pastor and a vocal critic of Adolf Hitler, Mr. Shulkin said, “First, they came for the socialists, and I did not speak out. Then they came for the trade unionists, and I wasn’t a trade unionist, so I didn’t speak out. Then they came for the Jews. I wasn’t a Jew so I didn’t speak out. Then they came for me, and there was no one to speak for me.”

Many other Jewish members of the Trump administration remained largely silent on Wednesday, even after the protesters in Charlottesville had chanted anti-Semitic slogans and demeaned the president’s Jewish son-in-law, Mr. Kushner.

(Cela ne vous fait pas penser furieusement au Complot contre l’Amérique de Philip Roth?)

Les versions ont varié au fil du temps, sous la plume même de Niemöller, mais cela ne fait que renforcer l’universalité du message.

Quand les nazis sont venus chercher les communistes, je n’ai rien dit, je n’étais pas communiste.

Quand ils ont enfermé les sociaux-démocrates, je n’ai rien dit, je n’étais pas social-démocrate.

Quand ils sont venus chercher les syndicalistes, je n’ai rien dit, je n’étais pas syndicaliste.

Quand ils sont venus me chercher, il ne restait plus personne pour protester.

Martin Niemöller.

Déjà, en 1624, John Donne n’écrivait pas autre chose: 

« Nul homme n’est une île, un tout en soi; chaque homme est partie du continent, partie du large; si une parcelle de terre est emportée par les flots, pour l’Europe c’est une perte égale à celle d’un promontoire, autant qu’à celle d’un manoir de tes amis ou du tien. La mort de tout homme me diminue parce que je suis membre du genre humain. Aussi n’envoie jamais demander pour qui sonne le glas : il sonne pour toi. »

— Devotions upon Emergent Occasions, 1624

 

Hypertension artérielle, à propos d’un cas de naturopathie

L’excellent @JeSuisBigPharma m’a fait découvrir le récit du traitement d’un patient hypertendu grâce à la naturopathie.

Ben vous voyez, j’y crois à son histoire.

Tout d’abord, car comme je l’ai déjà dit, les vilains médicaments chimiques que nous autres, allopathes, utilisons sont en fait assez souvent de la gentille naturopathie.

Dans ce cas particulier, le cardiologue a prescrit un beta-bloquant et un IEC.

Les beta-bloquants ont été découverts par l’immense James Black. J’ai eu beau chercher, ce sont des composés chimiques créés par l’homme, beurk beurk beurk, on devrait détruire tout ce que l’homme a fabriqué, back to the trees.

Par contre, l’IEC est un médicament parfaitement naturopathique, car le père de tous les IEC, le captopril est dérivé du venin, tout ce qu’il y a de plus naturel d’un charmant serpent, le Bothrops jararaca.

D’ailleurs, il est intéressant de constater que le beta-bloquant, le traitement le moins naturopathique des deux est aussi celui qui est le moins pertinent. Quelle idée de donner un tel traitement à un homme de 64 ans, avec une libido déjà en berne, et qui est un joueur de tennis acharné? Certes, les beta-bloquants ne sont objectivement pas les plus responsables de troubles sexuels, mais le sexe, c’est dans la tête. Je suis persuadé  qu’un demi morceau de sucre de canne non raffiné , non traité, fair trade, biologique, certifié non chimique pourrait faire avoir une défaillance à l’acteur porno le plus madré, pour peu qu’on lui susurre à l’oreille qu’il va éprouver  des soucis si il sucre son expresso. Par contre, ce qui est certain, est que ce patient, qui adore de toute évidence le tennis, doit avoir un peu plus de mal à courir derrière la baballe jaune, avec le coeur bridé par un beta-bloquant. De quoi vous contrarier un homme, le stresser, le déprimer et… faire monter la tension.

C’est là que la naturopathie montre toute sa supériorité par rapport à la médecine conventionnelle.

Cette naturopathe, dans ce cas particulier a fait deux choses qui sont des composantes fondamentales du soin, et que nous sous-estimons gravement: elle a écouté son patient, et l’a examiné.

D’abord l’écoute. De toute évidence, pour les raisons données plus haut, le cardiologue n’a pas écouté son patient. Il lui a donné le pire traitement possible pour lui spécifiquement. Alors que la naturopathe l’a longuement écouté et interrogé.

Ensuite l’examen clinique. Je ne sais pas comment la consultation cardio s’est déroulée. En tout cas, là aussi, la naturopathe a clairement pris son temps. Même si elle a fait des passes magnétiques au dessus du gros orteil gauche du patient, lu une invocation à Vénus dans ses grains de beauté, ou projeté sur son torse du riz complet, l’examen clinique est aussi important pour le médecin que pour le patient dans une relation de soins. Elle a fait exactement ce que le patient attendait d’elle, même inconsciemment.

Alors que je suis très cartésien, j’accepte pleinement l’effet de la portée symbolique du moment très particulier que représente la rencontre d’un médecin et d’un patient. Si un ou plusieurs éléments de cette « cérémonie » qui est immémoriale, n’est pas (ne sont pas) respecté(s), le soin qui en découle ne peut pas être totalement efficace. Ici, c’est l’écoute et l’examen clinique dont il s’agit.

Que penser de l’amélioration clinique du patient? J’ai plusieurs hypothèses.

La première est que le patient n’a pas arrêté son traitement et que ce dernier, comme tous les traitements anti-HTA a fini par être efficace au bout de 15 jours-3 semaines. Cependant, il n’y a aucune indication de date de début de traitement ni que le patient a été compliant.

Seconde hypothèse, le classique effet placebo des soins prodigués par la naturopathe ou une simple régression à la moyenne (ici).

Troisième hypothèse, la naturopathe lui a préconisé un régime plus naturel, peut-être moins salé, moins industriel, en tout cas bénéfique pour sa tension artérielle.

Vous pouvez rire de toute la pseudo-science des naturopathes, ostéopathes, et autres thérapeutes alternatifs. J’en ris aussi.

Mais réfléchissez deux secondes.

Ces gens ne prolifèrent pas tant sur la crédulité du public et l’anxiété des patients que sur nos propres carences. Ils prolifèrent car ils prennent le temps d’écouter et d’examiner les patients, c’est tout. Tout le fatras pseudo-scientique n’est là que pour faire le décorum et asseoir une certaine légitimité en nous singeant. Mais tout cela n’est finalement que très secondaire.

Relation de soins, allégorie. 2017.

Ne nous voilons pas la face, ils sont bien meilleurs que nous dans ce qui fait pourtant partie de l’essence même de notre métier, l’écoute et l’examen clinique. Un patient écouté et examiné, c’est déjà 60% du soin.

Vous allez me dire que j’exagère sur l’incurie des confrères.

Une simple illustration qui ne concerne que ma petite spécialité: comment expliquez-vous que les cardios voient tous les jours des sténoses aortiques hyper-serrées chez des patients pourtant vus très régulièrement par les confrères?

Le stéthoscope était en panne ces jours là?

(Avant de dire que je joue au père la morale, j’ai totalement conscience que je ne fais pas mieux que les autres, et par ailleurs, je n’ai aucune solution à cette situation qui ne va qu’empirer. Charlatan est un métier d’avenir.)