Substitution

Un critère intermédiaire est souvent une mesure qui va documenter d’un point de vue physiologique une maladie et/ou son traitement. Par exemple, le LDL et l’athéromatose, ou la tension artérielle et certaines maladies cardiovasculaires.

Lorsqu’un critère intermédiaire est l’objet d’une étude clinique, on l’appelle critère du substitution (surrogate endpoint). Le syllogisme est tentant: le traitement T agit sur le paramètre A, Le paramètre A est un déterminant de la maladie M, donc T agit sur M, donc prescrivez T. Parfois, le syllogisme est tellement ancré dans nos esprits que l’on en oublie M, par exemple le LDL et les maladies cardio-vasculaires. Combien de personnes ont été traitée « pour un LDL élevé » lorsque les statines ont été commercialisées, en dehors de toute recommendation?

Les critères de substitution, comme beaucoup d’outils statistiques (par exemple la non-infériorité, les critères secondaires, les analyses post-hoc, en sous-groupe…), n’ont pas été créés par des statisticiens pervers et/ou avides de gloire et d’argent. Ce sont des outils utiles qui avec le temps, et surtout la promesse de résultats rapidement positifs, donc lucratifs, ont été dévoyés de leur fonction première. L’étude d’un critère intermédiaire permet idéalement de valider un concept pharmacologique et/ou physiologique et de savoir rapidement et avec relativement peu de moyens-une mesure est toujours plus rapide à observer qu’un décès ou un évènement clinique-si un traitement peut être efficace sur une maladie. Après, il est nécessaire de confirmer cette hypothèse par un essai clinique, bien plus long et onéreux à mettre en place, mais finalement le seul qui pourra répondre à l’unique question que nous devons nous poser: est-ce que ce traitement diminue la morbidité-mortalité de cette maladie?

Mais comme je l’ai dit, l’outil des critères de substitution fut dévoyé et on a obtenu des AMM et fait prescrire des milliers de boites de médicaments uniquement sur des essais portant sur ces derniers.

On peut regarder ainsi l’exemple quasi caricatural de l’aliskiren qui a obtenu une AMM et a été vendu sur des études montrant son intérêt sur les chiffres tensionnels (critères de substitution), mais qui, in fine n’a jamais montré d’intérêt dans la diminution de la morbidité-mortalité cardio-vasculaire. Le texte de la dernière mise à jour de l’avis de la HAS est éclairant:

Une étude très sympa s’intéressant à la validité des critères de substitution est sortie récemment dans le JAHA.

Tout est résumé dans ce graphique:

Les auteurs ont analysés sur 20 ans, dans 3 grands journaux scientifiques (NEJM, Lancet et JAMA) les essais cliniques sur des thérapeutiques cardio-vasculaires comportant un critère de substitution comme critère principal. Ils ont ensuite regardé les essais cliniques ultérieurs sur ces mêmes thérapeutiques.

D’abord, sur les 220 essais initiaux, seuls 59 ont été suivis par un essai clinique. Cela montre bien que l’essai avec critère intermédiaire, par flemme, manque de moyen, ou tout simplement parce qu’on ne le voit que comme un argument de vente, se suffit à lui même. La seule chose qui compte, l’intérêt clinique pour le patient est donc méprisé la plupart du temps.

Pour le groupe des études qui ont été suivies par un essai clinique, nous observons notamment qu’en cas d’études initiales positives, les essais cliniques confirmaient l’intérêt du traitement que dans 24 cas sur 44. Si les études initiales étaient négatives, les essais cliniques les contredisaient que dans 3 cas sur 15.

Autrement dit, il ne faut pas prescrire de traitement pour son seul effet sur un critère de substitution. Par ailleurs, la négativité d’un essai avec critère de substitution augure assez bien la négativité clinique d’un traitement.

L’effet sur la morbidité-mortalité doit rester idéalement la seule aune permettant de juger de l’intérêt d’un traitement. Tout le reste n’est bien souvent que technique de vente.

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Pour en savoir plus:

Critères cliniques – intermédiaires – de substitution (Interprétation des essais cliniques pour la pratique médicale, Michel Cucherat).

Évaluer les bénéfices d’un traitement : d’abord les critères cliniques utiles aux patients (Revue Prescrire)

Mauvaise passe

Ce n’est pas la forme chez mes patients, en ce moment.

En étant très sombre, je dirais que j’essaye de prolonger la durée de leur maladie cardio-vasculaire pour qu’ils puissent mieux mourir de leur cancer ou de leur démence. Parfois ils meurent du coeur, quand même.

Je ne vois plus Mme P, épouse fusionnelle de M. P depuis trop longtemps pour que cela soit normal. Je les suis depuis 11 ans. Elle a toujours été morte d’inquiétude pour son époux. Mais finalement c’est elle qui est gravement malade, cancer. Le dernier accident cardiaque de son époux est survenu à la suite de la consultation d’annonce. Quand elle m’a appelé, ce n’était pas pour elle qu’elle s’en faisait. Est-elle encore là? Comment s’en sort son époux?

J’ai revu M. et Mme. Q. Je les connais depuis mon assistanat. Leur petite fille travaillait en réa. Toujours à plaisanter et à parler d’elle. J’ai toujours été inquiet pour le diabète et la tension de Mme. Ils ne venaient pas régulièrement, et elle n’était pas très observante, mais chaque fois c’était la fête. Je les ai donc revus la semaine dernière. Je devais donner mon accord pour la prescription d’un anticholinestérasique pour Mme. Elle ne reconnait plus sa maison et pense que ses enfants sont encore des bambins. Je la revois encore sourire et plaisanter il y a deux ans. Son regard est éteint maintenant.  M. est très inquiet, et me demande comment cela va évoluer… C’est terrible de savoir, dans ces moments là. Je lui ai pris la main sans rien dire.

Dans la grande famille R, je connais presque tout le monde sur 3 générations et trois branches de cousins. Le fantôme d’une grande soeur vénérée, morte il y a 6 ans d’une tumeur au cerveau plane toujours sur la famille. J’adorais cette patiente. J’ai fait mon entrée dans la famille en la soignant, après, j’ai eu tout le monde: valve chez l’un, HTA chez l’autre, bilan cardio pour une syncope chez la petite dernière… Là, c’est M. R qui a fait une syncope bizarre dans sa piscine avec un gros mal de tête et des pertes d’équilibre depuis quelques temps. Il ne dit rien, mais son regard est inquiet. Le souvenir de la belle-soeur est palpable dans la salle de consultation. On verra bien sur le scanner.

La famille S. Des gens adorables. Mais Mme est porteuse d’une valvulopathie non opérable qui l’essouffle de plus en plus. Tous les six mois j’augmente ses diurétiques sous les regards inquiets de M.

La famille T. Je connais tout le monde. C’est la famille du vieux médecin (le copain du vieux pharmacien). Je lui avais demandé si il me faisait confiance pour la fin. Il avait acquiescé d’un souffle. J’étais allé à son enterrement où son fils m’avait cité plusieurs fois durant l’éloge. C’est pour cette famille que je me sens le plus « médecin de famille », même si j’ai totalement conscience d’usurper le titre. C’est un lourd fardeau émotionnel d’être le médecin de famille d’une famille de médecin. Là, c’est l’esprit autrefois sautillant de Mme qui est parti, et c’est déchirant de la voir le regard vide et agité. 

La famille U. Là aussi, des gens adorables. Une valvulopathie très sévère, opérable, mais c’est Mme qui ne veut pas, même si elle a de plus en plus de mal pour monter à la vieille chapelle. Nous lui avons tous expliqué, mais elle ne veut pas, un point c’est tout. À chaque consultation j’essaye un peu de lui faire changer d’avis, mais mon immense respect de la liberté de décision me fait bafouiller. Après un nouveau non, c’est elle qui a posé sa main sur la mienne.

Plus le temps passe et plus je me rends compte de la malédiction d’être médecin. Les patients et moi vieillissons ensemble, nous passons par des hauts et des bas ensemble, et insensiblement, des inconnus et des familles entières deviennent des proches pour lesquels on se soucie. Et nous sommes souvent les messagers du malheur. Ce souci, ce fardeau, nous ne pouvons pas le partager avec eux car quand un signe apparaît, ou une image, ou un résultat biologique la vision clinique et brutale de leurs futures peines nous transperce la poitrine comme une lame froide alors que eux sont encore dans une douillette ignorance.

Fixed fortifications are a monument to the stupidity of man

Patton aurait eu ce jugement assez définitif sur les fortifications fixes.  De fait, la Ligne Maginot reste dans la conscience collective française un  colossal monument à la stupidité de  l’état-major et des politiques d’avant-guerre. Pendant que les allemands construisaient des panzers, nous, nous coulions du béton.

La comparaison des actualités de l’époque est toujours extrêmement cruelle pour notre armée. Pas besoin d’un service d’espionnage performant, il suffisait de regarder une seule Deutche Wochenchau diffusée avant guerre en première partie  des films dans les cinémas allemands pour se rendre compte que les choses allaient mal tourner.

Vous savez tous comment cela s’est fini: les allemands, nettement moins stupides que ce qu’on s’imaginait alors ont largement évité la ligne Maginot, ont fait capituler l’armée française en moins d’un mois et demi et se sont fait remettre les clés des ouvrages fortifiés à l’armistice. Les italiens qui étaient obligés de passer par d’étroites passes ont en général été arrêtés par la ligne Maginot qui, on le sait moins, se continuait jusqu’à la Corse. Ils se sont néanmoins aussi fait remettre les clés à l’armistice. Et ce n’est pas tout, à la fin de la guerre, les américains ont du déloger l’armée allemande de nos propres fortifications.

(Le blason de l’ouvrage du Hackenberg avec la fière devise de la ligne Maginot: On ne passe pas ici)

Bref, un échec quasi total. Restent le courage et le dévouement des troupes qui l’ont défendue et un patrimoine architectural militaire qui est très intéressant à visiter. En prévision de la ruée des forces du pacte de Varsovie, l’armée française a en effet méticuleusement entretenu certaines fortifications jusque dans les années 90. Des associations de passionnés ont alors pris le relai. Ce qui fait que les deux ouvrages que j’ai visités avec mes fils (Le Hackenberg et Sainte-Agnès) sont incroyablement bien préservés.

Voici quelques souvenirs de nos visites:

Cette tourelle fonctionne toujours parfaitement bien malgré ses presque 85 ans.

Un détail de l’ouvrage de Michelsberg, non loin du Hackenberg en Moselle.

L’entrée du Hackenberg

Une pièce d’artillerie et son transmetteur d’ordre.

Le petit musée et surtout le secteur sanitaire très sophistiqué du Hackenberg.

Les immenses couloirs du Hackenberg (10 km de galleries). La visite donne droit à une ballade en train électrique (qui servait à l’époque à transporter les munitions) qui est très sympa (mais glaciale: prévoir pulls et manteaux+++).

On passe à Sainte Agnès et sa vue grandiose sur Menton et la frontière italienne. La visite est nettement moins organisée et instructive qu’au Hackenberg, mais on a pu y voir des pièces non ouvertes au public au Hackenberg (comme le PC opérationnel). Prévoyez une lampe de poche et comme d’habitude des vêtements chauds.

Je n’en ai pas parlé, mais en dehors de la partie purement militaire, en elle-même déjà intéressante, on peut voir toutes les installations nécessaires à la vie d’un équipage (1100 au Hackenberg, 350 à Sainte-Agnès): les cuisines, les chambrées, les toilettes, l’épuration d’air, l’usine électrique…

Donc visites très intéressantes, notamment pour les ados…

L’an prochain, c’est décidé, ce sera Koubinka et son fabuleux musée de blindés (à moins que les garçons passent à une autre lubie d’ici là ;-))