Atteintes valvulaires des dérivés amphétaminiques

Je vais essayer de relever le défi de Dominique, expliquer simplement les atteintes valvulaires secondaires à la prise de dérivés amphétaminiques, notamment la norfenfluramine qui est un métabolite commun du  Médiator® (benfluorex) , de l’Isoméride® (dexfenfluramine) et du Pondéral® (fenfluramine).

Le cœur est composé de 4 cavités montées en série, qui ont chacune à leur orifice de sortie un appareil valvulaire dont le rôle est d’empêcher le retour du sang. Ces orifices valvulaires s’ouvrent et se referment au gré du cycle cardiaque.

PhotobucketSource.

Les valves tricuspides et mitrales sont composées chacune de 3 structures très similaires entre les deux:

  • un anneau fibreux où viennent se fixer les feuillets
  • les feuillets, membranes souples qui assurent l’étanchéité des valves (la tricuspide a 3 feuillets, d’où son nom, la mitrale, deux)
  • l’appareil sous valvulaire composé des cordages et des piliers musculaires

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Crédit inconnu.

L’intégrité de ces trois structures est une condition sine qua non pour assurer le bon fonctionnement valvulaire.

Un anneau trop large va compromettre l’étanchéité car les feuillets ne seront plus assez recouvrants.

Des feuillets rigides, troués, ou qui comportent un excès de tissu ne seront plus étanches.

Enfin, si le muscle papillaire ou la paroi sur lequel il repose, ne se contractent plus, ou si les cordages sont distendus, les feuillets ne seront plus bordés, et ils vont se mettre à faseyer comme une voile. Si au contraire, les cordages sont raccourcis, ils vont trop tendre les feuillets et les maintenir partiellement ouverts.

La norfenfluramine va provoquer des fuites valvulaires au niveau de ces deux valves, pas de rétrécissement. L’effet délétère de la norfenfluramine au niveau du tissu valvulaire s’exerce via des récepteurs sérotoninergiques 5HT2B qui se situent à sa surface.

 

L’activation de ces récepteurs induit une prolifération cellulaire (fibroblastes et cellules musculaires lisses) et des tas de remaniements (ne me demandez surtout pas les détails) qui sont se traduire par la fixation de dépôts blancs nacrés sur la surface valvulaire et sur les cordages. D’où l’aspect assez particulier de valves épaissies, irrégulières, nacrées et de cordages fusionnés, englués dans du tissu fibro-prolifératif.

Ces dépôts ont 2 conséquences:

  • une perte de souplesse et de régularité des feuillets, donc une perte d’étanchéité à la manière d’un vieux joint de silicone durci par le temps
  • une perte d’efficacité de l’appareil sous valvulaire puisque les cordages seront épaissis raccourcis et fusionnés, englués dans ce tissu nacré.

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Feuillet antérieur de la valve mitrale vu du côté ventriculaire. On voit des cordages très épaissis. Les auteurs parlent aussi de feuillet épaissi (plus difficile à voir sur cette vue). Source: Greffe et coll. Ann Thorac Surg 2007.

 

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Pour donner une idée de la différence, voici des cordages sains. Source.

In fine, la valve ne sera plus étanche, d’où l’apparition puis  éventuellement l’aggravation progressive d’une fuite mitrale ou tricuspide.

Les valves pulmonaires et aortiques ont une structure radicalement différentes.

Elles sont composées de trois sigmoïdes qui en position fermées reposent les unes sur l’autre comme le ferait une voute gothique sur une clé de voute. Cette voute est parfaitement imperméable en position fermée.

Toutefois, ces valves comportent aussi à leur surface des récepteurs 5HT2B. Elles seront donc susceptibles de s’épaissir, et de se rétracter. C’est à dire que même en position fermée, elles laisseront passer le flux sanguin.

Au total, les valvulopathies au benfluorex peuvent atteindre toutes les valves, même plusieurs à la fois et provoquent le plus souvent des fuites d’intensité variable.


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Tomita T, Zhao Q. Autopsy findings of heart and lungs in a patient with primary pulmonary hypertension associated with use of fenfluramine and phentermine. Chest. 2002 Feb;121(2):649-52.

Roth BL. Drugs and valvular heart disease. N Engl J Med. 2007 Jan 4;356(1):6-9.

Médiator® (chlorhydrate de benfluorex). Propriétés pharmacologiques et mode d’action. Fiche AFSSAPS du 16/11/2010.

Connolly HM, Crary JL, McGoon MD, Hensrud DD, Edwards BS, Edwards WD, Schaff HV. Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine. N Engl J Med. 1997 Aug 28;337(9):581-8.

Steffee CH, Singh HK, Chitwood WR. Histologic changes in three explanted native cardiac valves following use of fenfluramines. Cardiovasc Pathol. 1999 Sep-Oct;8(5):245-53.

Greffe G, Chalabreysse L, Mouly-Bertin C, Lantelme P, Thivolet F, Aulagner G, Obadia JF. Valvular heart disease associated with fenfluramine detected 7 years after discontinuation of treatment. Ann Thorac Surg. 2007 Apr;83(4):1541-3.

En cadeau, deus articles que je n’ai pas utilisés, mais qui sont les articles princeps d’Irène Frachon:

Frachon I, Etienne Y, Jobic Y, Le Gal G, Humbert M, Leroyer C. Benfluorex and unexplained valvular heart disease: a case-control study. PLoS One. 2010 Apr 12;5(4):e10128.

Boutet K, Frachon I, Jobic Y, Gut-Gobert C, Leroyer C, Carlhant-Kowalski D, Sitbon O, Simonneau G, Humbert M. Fenfluramine-like cardiovascular side-effects of benfluorex. Eur Respir J. 2009 Mar;33(3):684-8.

Le Ven F, Tribouilloy C, Habib G et al. Valvular heart disease associated with benfluorex therapy: results from the French multicentre registry. Eur J Echocardiogr 2010 doi:10.1093/ejechocard/jeq172


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Les autres cardios, si vous avez des remarques, n’hésitez pas à corriger/compléter ce topo 2.0. Si un anapath passe par là, ce serait le nirvana.

(je n’ai pas détaillé non plus les différences macroscopiques entre ce type de valvulopathies et les atteintes rhumatismales: pas de soudure commissurale, donc pas de sténose…)

Résultats du sondage

Cent vingt-neuf opinions exprimées, et un résultat sans appel:

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Les professionnels de santé représentent au total 72% du lectorat de Grange Blanche.

Toutefois, l’auteur souligne qu’une analyse post-hoc en sous-groupe permet de mettre en évidence un signal extrêmement fort évoquant une tendance significative en faveur de l’industrie pharmaceutique. En effet, les lecteurs issus de ce groupe représentent 100% des lecteurs non professionnels de santé, n’appartenant pas à une autre catégorie (4/4, 100%)

Conclusion: les lecteurs appartenant au secteur de l’industrie pharmaceutique forment une grande majorité du lectorat de Grange Blanche. Des études à venir sur une population plus importante permettront de confirmer ces données préliminaires.

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Je vais soumettre cet abstract à Impact Médecine et à Cardiologie Pratique.

Je présume qu’il va être accepté dans les deux.

Vous me conseillez de choisir quelle publication?

Laquelle a le plus grand IF?


La magie de Noël

Le cadeau de Noël de la CNAM est arrivé aujourd’hui!

Youppiiiiii!

J’en veux un peu aux secrétaires qui ont dépiauté l’emballage de mon cadeau, m’enlevant ainsi la joie intense du déballage.

Maman m’a toujours dit que la vraie fête était la veille de la fête. J’en ai donc encore fait l’expérience aujourd’hui. Mais je n’ai pas pu leur faire la remarque, car à l’heure  où j’ai terminé mon travail et à laquelle j’ai consulté mon courrier, environ 20h30, les secrétaires étaient déjà parties depuis fort fort longtemps.

Aaaaaaaah, la magie de Noël a quand même opéré et j’ai découvert fébrilement mon cadeau:

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Quelle merveille! Soixante et une pages de bonheur qui valent probablement leur pesant d’or.

La CNAM ne s’est pas moquée de moi!

J’étais éperdu de reconnaissance, merci la CNAM, merci l’IFOP, merci Petit-Jésus!

Mais je ne vous oublie pas, lecteurs, car vous aussi, vous avez tous participé à mon émerveillement d’enfant (du moins les lecteurs français qui résident sur le territoire plus de 6 mois par an). A mon grand regret je ne peux pas le faire individuellement et en vrai, mais je vous embrasse tous très fort.

Merci! Merci! Merci!

Je me suis alors demandé quelle serait la meilleure place pour ce cadeau de roi.

Puis j’ai levé la tête.

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Procès d’intention

Pour ceux qui sont intéressés par le sujet des relations médecins/industrie pharmaceutique ou d’un point de vue plus général par l’avenir du marketing des produits de santé, je vous conseille la discussion qui a lieu actuellement à la suite de cette note.

Cette discussion est permise grâce à la présence parmi nous de Charles, qui fait partie du service marketing d’une grande firme pharmaceutique.

Je suis d’autant plus sensible à sa présence qu’en général Grange Blanche n’est pas un endroit facile pour l’industrie et leurs services commerciaux en particulier.

Le niveau de la discussion montre que nous sommes en présence des deux côtés d’hommes de bonne volonté, tant mieux, et j’en suis très fier.

L’idée globale du débat est comment l’industrie pourrait renouveler son marketing pour vendre mieux et (j’insiste sur le et) apporter un service supplémentaire au patient/médecin.

Ma position est que l’industrie s’est tellement salie les mains (et une partie de nous avec) qu’il va être très difficile de mettre en place quelque chose, je pense à un lien plus ou moins direct industrie/patient, via par exemple des associations de patients ou des centres d’éducation thérapeutique, sans éveiller immédiatement la suspicion d’une minorité agissante.

Comment éviter le procès d’intention immédiat?

Bien, je pense que la première chose pour l’industrie est de respecter les engagements signés mille fois et d’arrêter de faire des choses illégales.

Jusqu’à ce point asymptotique, je ne vois que le refus total de toute coopération de la part des médecins pour prescrire en conscience et préserver au mieux l’intérêt de leurs patients. Que pèse l’ensemble des actions de prévention mises en place à ce jour par l’industrie face au conséquences de la prescription de Celebrex®, Mediator,® Avandia®, Acomplia®, de certains psychotropes hors AMM au Etats-Unis….?

On nous répond systématiquement que ces vilaines pratiques appartiennent au passé, et que maintenant, les choses s’améliorent et qu’à l’avenir, l’industrie aura un comportement légal, voire éthique.

Petite histoire qui date du mois dernier.

Je ne reçois pas la visite médicale, mais mes collègues le font.

Madame Sanofi a présenté à deux consœurs médecins généralistes deux produits: le Multaq® (dronédarone) et le Duoplavin® (aspirine et clopidogrel).

Voilà en vrac ce que les consœurs m’ont dit avoir retenu de cet entretien:

  • Le Multaq®, c’est comme la Cordarone®, mais sans les effets secondaires. Aucun mot sur Dionysos, très curieusement, ça c’est de l’info loyale. Par contre, excellente information sur les règles de prescription (notamment les interactions et l’AMM).
  • Quel est l’intérêt du Duoplavin®, ont demandé les consœurs? Réponse de la dame: pour éviter de donner des génériques qui par ailleurs ne sont pas composés des mêmes sels que le princeps et le générique Sanofi et qui n’ont pas toutes les AMM. Donc méfiance….

Or, ce dernier point est justement l’objet d’une enquête de l’Autorité de la Concurrence sur une plainte de Teva.

L’instruction est finie et Sanofi a gagné?

Déjà?

Le caractère extrêmement tendancieux de cette argumentation a été par ailleurs soulignée par l’Afssaps qui est garante en France de l’équivalence entre génériques et princeps. (Note au lecteur qui se reconnaîtra: tu pourrais me renvoyer ton courrier sur le Plavix® avec la réponse de l’Afssaps? Je les ai perdues sur un reboot, et les références citées dans ces deux textes me manquent beaucoup)

Maintenant, imaginons, que par un hasard incroyable, notre dame Sanofi soit le mouton noir d’un troupeau parfaitement immaculé.

Non, mais franchement, vous y croyez vraiment?

Notre dame Sanofi n’est probablement pas un mouton noir aux yeux rouges avec de petites cornes.

Elle a dit cela car on lui a dit de le dire.

Cela se passe partout en France, tout le temps et pour tous les laboratoires:

  • Combien de boites de citalopram vendues aux EU grâce aux largesses du laboratoire qui le commercialise?

Depuis que j’ai commencé ce blog en 2005, j’ai recensé des dizaines et des dizaines d’exemples comme cela (ici et ).

La réputation de l’industrie est tellement catastrophique que j’ai presque eu de la peine en entendant un jour Christian Lajoux [Président du LEEM] s’exclamant sur un plateau TV (ou radio, je ne sais plus), une phrase du genre Je ne suis pas le président d’un syndicat de malfaiteurs!

Ben, je veux bien te croire, mais demande alors à tes affiliés de cesser de se comporter comme tels.

Aucune difficulté économique ne saurait justifier pour une industrie de pouvoir tricher ou avoir des comportements non éthiques. Notamment quand elle travaille dans le domaine de la santé (et qu’elle se gargarise du mot éthique à chaque phrase de sa com’). Le fait dont tout le monde est conscient, même les extrémistes maoïstes du Sentier Lumineux, que sans industrie pharmaceutique, il n’y aurait pas de médicaments, pas de progrès thérapeutiques, ne justifie pas plus ces pratiques.

Après, comment croire dans la bonne foi de l’industrie pharmaceutique?

Charles, franchement?