Les soeurs

Elles étaient trois. Il y a aussi un frère, mais je ne le connais pas.

Deux veillaient sur la troisième, handicapée motrice lourde depuis des décennies.

J’ai connu la première au décours d’un accès de fibrillation auriculaire sur cœur sain. Cette dame m’a tout de suite plu. Parce que c’était elle, parce que c’était moi. Puis elle est morte balayée par une tumeur cérébrale en quelques semaines en début d’année.

La seconde, je l’ai vu aussi au décours d’un accès de fibrillation auriculaire, mais cette fois sur une insuffisance mitrale massive. Son âge, au-delà des 80 ans et surtout la lourdeur de son handicap moteur ont fait que nous avons tous décidé (elle, famille, médecin traitant et moi) de ne pas la faire opérer. Elle est néanmoins pleine de vie et sait donc parfaitement se faire comprendre. C’est ce qui a rendu notre nouvelle rencontre si difficile. Son cœur « gros comme ça » se dilate, elle s’essouffle et sa poitrine se serre. Mais elle sourit et minimise d’un petit geste sec de sa main valide. J’ai augmenté le Lasilix, ça la soulagera temporairement.

La troisième est la seule à ne pas être ma patiente, par contre je suis son mari. Depuis qu’elle n’a plus sa sœur pour partager son fardeau, elle assume avec courage mais elle a du mal, le simple fait qu’elle le concède était déchirant. Elle lui ressemble terriblement, ça m’a serré le cœur de revoir la disparue. Nous en avons parlé. Son avenir va être difficile. Les pressions pulmonaires de sa sœur vont aussi la faire souffrir et l’étouffer. J’ai augmenté le Lasilix, ça la soulagera temporairement.

Les mesures annoncées par X. Bertrand pour réformer le système de santé

Voici le résumé des mesures proposées par le Ministre, tel qu’annoncé dans cet article du journal Le Monde:

La prévention des conflits d’intérêts et la transparence des décisions

– Déclaration publique d’intérêts (DPI) systématique pour les acteurs du monde de la santé, consultation des DPI sur une base de données publique

– Présence d’une cellule de déontologie dans chaque agence

– Principe de sanctions en cas de défaut de déclaration d’intérêt, à commencer par l’impossibilité de siéger dans les commissions des agences ; illégalité des décisions prises par une commission où siègerait une personne ayant des liens d’intérêts déclarés ou non.

– Sunshine Act à la française : publication, sous la responsabilité de chaque industriel, de toutes les conventions et rétributions passées entre les laboratoires, les médecins, les experts, les sociétés savantes, les associations de patients et les organes de presse spécialisés.

– Ouverture à la pluridisciplinarité des commissions : autres spécialités médicales que celles concernées par le produit de santé examiné, intégration de personnes qualifiées telles que les représentants des associations des patients.

– Transparence des débats et décisions des commissions : publication des ordres du jour et des comptes rendus des réunions sous quinzaine, recueil et publication des opinions minoritaires, enregistrement vidéo des réunions avec enjeux de sécurité sanitaire.

– Limitation du nombre de membres dans les commissions et de leurs mandats : durée limitée d’exercice à 4 ou 5 ans.

– Renforcement des capacités d’expertise interne, en particulier recrutement d’une vingtaine d’experts de haut niveau (pharmacologues, épidémiologistes, statisticiens)

– Identification claire de l’agence en charge de la police du médicament : l’Afssaps devient l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) et des produits de santé

– Nouveau mode de financement de l’ANSM : directement assuré par les subventions de l’Etat, qui percevra les taxes et redevances de l’industrie pharmaceutique.

Un doute qui bénéficie systématiquement au patient

– Demande d’une AMM plus exigeante au niveau européen : celle-ci devrait être conditionnée à la présentation de données comparatives avec les médicaments de référence, lorsqu’ils existent. En attendant, au niveau national, application de règles plus exigeantes pour la prise en charge des traitements par la collectivité : pour être remboursé, le médicament devra démontrer qu’il est au moins aussi bon que les alternatives thérapeutiques disponibles et remboursables.

– Pour les médicaments présentant un Service médical rendu insuffisant (SMRI), de nouvelles règles sont applicables : à l’avenir, aucune prise en charge par la collectivité, sauf avis contraire motivé du ministre.

– Les prescriptions hors AMM, bien qu’indispensables dans certains cas comme ceux des maladies orphelines, doivent rester des situations exceptionnelles.

– Mention obligatoire sur les ordonnances du caractère « hors AMM » de la prescription.

– Détection et suivi de l’usage « hors AMM » des médicaments afin d’identifier les pratiques à risque.

– Responsabilisation des industriels sur l’usage hors-AMM de leurs spécialités : en leur demandant, à l’issue d’une période d’autorisation dérogatoire, de déposer une demande d’extension d’indication ou d’AMM, en instaurant une obligation pour les industriels de contribuer au bon usage de leur produit, et en dotant le CEPS (Comité économique des produits de santé) d’un pouvoir de sanction pour tout manquement à cette obligation.

– Favoriser, simplifier et centraliser la notification des effets indésirables : télédéclaration à partir des logiciels d’aide à la prescription ou de dispensation, numéros de téléphone ou fax dédiés, arrivant directement à l’ANSM (renforcement des équipes en pharmacovigilance)

– Inscription sur chaque boîte de médicament du numéro vert d’appel et du lien Internet de l’ANSM pour la déclaration des effets indésirables par les patients (possible depuis début juin 2011)

– Mise à jour périodique de la liste des médicaments sous surveillance renforcée par l’ANSM : grille de lecture plus fonctionnelle, permettant aux professionels de santé et au public de disposer d’une information juste et proportionnée.

– Réévaluation du rapport bénéfice-risque des médicaments les plus anciens (démarche déjà engagée par l’ANSM)

– Obligation pour les laboratoires d’informer l’ensemble des autorités sanitaires concernées lorsqu’ils retirent un médicament à leur initiative dans un pays, pour des raisons autres que celles liées à la sécurité

– Création d’une cellule de médiation au sein de chaque agence, voie de recours en cas de non-traitement d’une demande ou d’un dossier adressé par un patient ou un « lanceur d’alerte »

– Développement accru de la pharmaco-épidémiologie : création d’un département de pharmaco-épidémiologie au sein de l’ANSM et mutualisation des ressources et des compétences entre l’ANSM, l’INVS, la CNAMTS et la HAS, pour la réalisation d’études de pharmaco-épidémiologie

– Création d’une commission mixte bénéfice/risque à l’ANSM pour les sujets majeurs, avec parité des représentants de la pharmacovigilance et de l’AMM

– Sanctions des industriels en cas de non-réalisation dans les délais prévus des études post-AMM demandées, ces sanctions pouvant aller jusqu’à la suspension de l’AMM.

Information des patients et des professionnels de santé

– Création d’un portail public du médicament regroupant les informations de l’ANSM, de la Haute autorité de santé (HAS) et de l’assurance-maladie.

– Campagnes d’information auprès du public sur le médicament, ses caractéristiques, son bon usage

– Limitation de la visite médicale à l’hôpital à un seul cadre collectif, pour favoriser les échanges entre professionnels de santé et visiteurs médicaux, de façon expérimentale, avant son éventuelle extension à la médecine de ville.

– Formation des professionnels de santé : renforcement de la connaissance du médicament et de la pharmacovigilance dans les formations initiales, mais également au cours de la formation continue.

– Interdiction aux laboratoires de financer toute activité pour les étudiants dans le cadre de leurs études.

– Financement de la formation médicale continue des médecins libéraux et hospitaliers par un prélèvement sur l’industrie pharmaceutique.

– Affirmation du rôle du politique : création d’un comité stratégique de la politique des produits de santé et de sécurité sanitaire, sous la présidence du ministre, avec la participation de toutes les agences et des directions d’administration centrale.

La seconde partie du rapport de l’Igas

L’Igas vient de publier un rapport intéressant sur la pharmacovigilance et la gouvernance de la chaîne du médicament, Ce rapport est la suite logique de celui portant sur « L’Affaire Médiator ».

J’avais déjà parlé de ce dernier.

Une grande partie de ce document porte sur la pharmacovigilance, dont je connais très mal la structure actuelle, donc je vais passer rapidement dessus.

Les rapporteurs de l’Igas souhaitent une simplification et un élargissement des déclarations des effets indésirables inattendus, ce qui paraît le bon sens même. Fort heureusement, depuis peu, les patients et associations de patients peuvent faire cette démarche.

J’ai trouvé le rapport injuste quand il insiste sur le fait que seule la voie postale est possible.

Cette page de l’Afssaps précise en effet que la déclaration peut se faire par « courrier postal ou courrier électronique ».

On pourrait néanmoins largement simplifier le système étant données les potentialités offertes par les technologies actuelles.

Je trouve aussi que le rapport est assez injuste et très jacobin quand il critique l’intégration des autorités sanitaires françaises au sein de l’EMA, l’agence européenne.

L’EMA est un facteur ralentisseur, a un fonctionnement critiquable et n’est pas un modèle en matière de gestion des conflits d’intérêts, certes. Mais les agences de régulation françaises et l’administration française en général, dont l’Igas ne sont peut-être pas forcément les mieux placées pour faire la morale à l’Europe.

C’est certain que d’un point de vue français, l’Afssaps a largement perdu sa prééminence en matière de gestion de la chaîne du médicament. Maintenant, les décisions sont prises à Londres, siège de l’EMA.

Mais je crois qu’il faut dépasser ce point de vue.

Débattre d’un dossier « à l’Europe » comme le disent joliment les évaluateurs de l’Afssaps signifie ouvrir le débat à d’autres cultures pharmacologiques et à d’autres points de vue que le notre. Cela signifie des concessions et un ralentissement de la procédure, certes, mais aussi et surtout à mon sens un enrichissement indiscutable. De la discussion jaillit la lumière. Par ailleurs, lorsque notre pays est rapporteur d’un dossier, chacun va se faire fort de présenter « à l’Europe » le document le plus irréprochable possible. On ne peut pas se permettre d’être ridicules devant les autres pays.

Le jugement des autres ne peut que nous rendre meilleurs. Maintenant, il faut aussi arrêter d’être jacobin et de se lamenter de la perte de la prééminence des agences françaises. L’Afssaps a été et reste un pilier de l’EMA et on peut en être légitimement fiers.

Les auteurs du rapport de l’Igas précisent (page 41):

Pour les médicaments à AMM nationale correspondant, cela signifie une perte de toute une partie des signaux, alors qu’ils ne sont pas non plus traités au niveau européen. A contrario, le nombre de dossier d’AMM où la France est rapporteur ou co-rapporteur était de 23 en 2010, la France se situant en troisième position derrière le Royaume Uni (27 dossiers) et la Suède (25 dossiers). Le rang de la France sur ce même critère a été septième en 2007, troisième en 2008 et cinquième en 2008.

Pourquoi la France est souvent rapporteur? Tout simplement parce que nous sommes parmi les meilleurs en Europe. Le fait que ce soient les firmes qui aient longtemps choisi les pays rapporteurs ne change rien au problème. On ne peut certainement pas se lamenter d’être bons. Être bons « à l’Europe » signifie aussi être bons sur le territoire.

Je ne dirais pas grand chose de plus sur l’expertise interne que . Je pense que le meilleur système est mixte avec une expertise interne forte et des experts externes qui permettent aux agences de multiplier les points de vue et aussi de rester en contact avec le terrain.

(Mais bon c’est aussi certain que je ne suis peut-être pas très objectif car j’aime bien mon poste d’expert externe…)

Les concepts de « Valeur Ajoutée Thérapeutique » réévaluable et de contrôle du nombre de médicaments me semblent parfait, mais il va falloir que l’État mette de l’argent sur la table. Par ailleurs, les firmes vont faire tout ce qui est dans leur pouvoir, notamment au niveau politique, pour saboter sa mise en place. Ces deux phénomènes conjugués font que j’ai peu d’espoir de voir ça de mon vivant.

Suppression de la visite médicale, parfait, et je pense que les firmes vont cyniquement utiliser cette idée pour dégraisser un peu leurs effectifs et développer d’autres moyens pour faire leur promotion. Les auteurs proposent de nationaliser le visite médicale. Parfait, mais là aussi, il va falloir trouver un financement.

J’aime beaucoup le passage suivant (page 93):

Les pouvoirs publics […] se contentant […] De mettre en œuvre une régulation (ex : de la publicité des firmes) souvent a minima (ex : charte CEPS-LEEM sur la visite médicale du 22 décembre 2004 avec pour objectif de « ne pas occasionner de dépenses inutiles » mais sans engagement sur la fréquence de la visite, sans disposition crédible sur la visite médicale à l’hôpital ou sur les autres produits de santé ; certification de la visite médicale par la HAS ; charte Etat-LEEM où celui-ci s’engage à garantir aux organismes de formation continue qu’il finance une indépendance scientifique et pédagogique). Toutes ces dispositions sont globalement formelles, sans contrôle et sans sanction, et deviennent ainsi un alibi pour que les choses ne changent pas.

Mouhahahahahaha, les auteurs ont de toute évidence lu « Le Guépard »

Pour rire encore un peu, je vous suggère les lectures suivantes juste après cette volée de bois vert administrée par les rapporteurs de l’Igas:

  • Les 2 notes que j’avais consacré à cette charte : ici et ici.

Bon, ce rapport me paraît très bien, à l’exception de la restructuration de la pharmacovigilance pour laquelle je n’ai pas d’avis par méconnaissance du sujet.

Par contre, je pense que les solutions révolutionnaires qu’il préconise, et qui me semblent être très bonnes ne seront jamais mises en application de mon vivant.

Primo car les firmes ne vont certainement pas se laisser faire (et de leur point de vue, elles auront raison), et secundo, l’État manque cruellement de moyens financiers pour les mettre efficacement en application et les rendre pérennes.

Toute l’ironie de l’histoire, c’est que ce sont les firmes qui les ont, ces moyens.

IPP et clopidogrel (9)

La mode en médecine, depuis déjà quelques années est d’élaborer et de suivre des référentiels. Il est de notre devoir d’être référentovigilant afin de mieux soigner nos patients. D’où l’émergence d’une nouvelle science, la référentologie. Pourquoi encore une autre science? Et bien tout d’abord pour permettre l’émergence de nouveaux experts, et aussi car tout n’est pas si transparent dans le monde du référentiel.

Je vais vous montrer un exemple en posant une simple question banale, qui se pose presque tous les jours notamment en service de cardiologie:

Quel Inhiteur de la Pompe à Protons (IPP) prescrire à un patient déjà sous clopidogrel ?

On part bien entendu du principe que le patient en question nécessite bien la prescription d’un IPP et de clopidogrel.

Le praticien lambda qui ne connaît pas particulièrement les subtilités ineffables de l’inhibition du CYP2C19 va donc regarder dans sa base de données préférée.

On va donc faire un petit tour d’horizon.

D’abord la BCB car c’est celle que j’utilise préférentiellement (de facto car le CHU et la clinique l’utilisent, et je l’ai sur iPhone). Voilà ce que dit la BCB Hôpital dans le paragraphe interactions du PLAVIX® (clopidogrel), au sujet des IPP:

Inhibiteurs de la pompe à protons :

Bien que la démonstration de l’inhibition du CYP2C19 varie au sein de la classe des inhibiteurs de la pompe à protons, les études cliniques suggèrent une interaction entre le clopidogrel et potentiellement tous les médicaments de cette classe. En conséquence, l’association avec un inhibiteur de la pompe à protons doit être évitée, sauf en cas de nécessité absolue. Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

En somme, on ne peut pas prescrire d’IPP, sauf nécessité absolue. Pas simple.

Que dit Vidal Online?

Inhibiteurs de la Pompe à Protons (IPP):

L’administration de 80 mg d’oméprazole en une prise par jour, soit en même temps que le clopidogrel, soit à 12 heures d’intervalle, a diminué l’exposition au métabolite actif de 45% (à la dose de charge) et de 40% (à la dose d’entretien). L’inhibition de l’agrégation plaquettaire a également diminué, de 39% (à la dose de charge) et de 21% (à la dose d’entretien). Une interaction similaire est attendue avec l’ésoméprazole.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’association d’oméprazole ou d’ésoméprazole doit être déconseillée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Il n’existe pas de donnée concluante sur une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et les autres IPP.

Une diminution moins prononcée de l’exposition au métabolite actif a été observée avec le pantoprazole ou le lansoprazole.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20% (à la dose de charge) et de 14% (à la dose d’entretien) lors de l’association de 80 mg de pantoprazole en une prise par jour. L’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire a également diminué de 15% et 11%, respectivement. Ces résultats indiquent que le pantoprazole peut être associé au clopidogrel.

Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 (à l’exception de la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

Bon, là, par contre on peut prescrire un IPP, tant que ce n’est ni de l’oméprazole ou de l’ésoméprazole. La notice dit qu’on ne sait pas trop pour les autres IPP (retenez la phrase en gras), mais est plutôt rassurante pour le pantoprazole.

Bon, on va prescrire du pantoprazole!

Que dit Thésorimed, la base de données mise en avant par le défunt site MedicFrance (le machin qui avait été 

lancé en grande pompe par Roselyne Bachelot, si vous voulez rigoler, relisez son discours)?

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) : dans une étude clinique en cross-over, le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg par jour) a été administré seul ou en association avec l’oméprazole (80 mg en prise simultanée avec le clopidogrel) pendant 5 jours. Lors de l’administration concomitante de clopidogrel et d’oméprazole, l’exposition au métabolite actif du clopidogrel a diminué de 45% à J1 et de 40% à J5 et l’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire avec 5 µM d’ADP a diminué de 39% à J1 et de 21% à J5. Une autre étude a montré que la prise de clopidogrel et d’oméprazole à 12 heures d’intervalle n’évite pas cette interaction qui est probablement liée à l’effet inhibiteur de l’oméprazole sur le CYP2C19. Une interaction similaire est attendue avec l’ésoméprazole.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’association d’oméprazole ou d’ésoméprazole doit être déconseillée (voir rubrique « Mises en garde et précautions d’emploi »). Il n’existe pas de donnée concluante sur une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et les autres IPP.

Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 (à l’exception de la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

On se rapproche donc de la version du Vidal Online, mais aucune mention du lansoprazole ou du pantoprazole. 

Pas d’oméprazole ou d’ésoméprazole, pour les autres IPP, on sait pas. Bon qu’est-ce que je prescris?

Petite remarque qui n’a rien à voir, mais que l’on soit écolier, bachelier, étudiant en Médecine, ou que l’on fasse partie d’une autorité de régulation, ce qui se conçoit bien s’énonce clairement et en général plus un texte est long et alambiqué, et moins on maîtrise le sujet. Ici, ce n’est pas un problème de compétence, simplement que le sujet est particulièrement complexe.

Que dit la base Thériaque?

Je vais vous éviter une quatrième lecture rébarbative d’une portion du paragraphe 4.5 du RCP, Thériaque dit exactement la même chose que Thésorimed.

Quatre bases de données, 3 versions différentes du RCP du Plavix®, avec des implications directes sur la prise en charge du patient. Il ne s’agit pas de simples variations stylistiques.

Quelle est la bonne version? Quelle est la référence?

Et bien, aucune des quatre.

Le seul texte faisant foi est le dernier RCP disponible ici, sur le site de l’EMA.

La dernière mise à jour est toute récente, puisqu’elle date du 15/06/2011.

Voici la partie qui nous intéresse dans le paragraphe 4.5, celui des interactions:

L’administration de 80 mg d’oméprazole en une prise par jour, soit en même temps que le clopidogrel, soit à 12 heures d’intervalle, a diminué l’exposition au métabolite actif de 45% (à la dose de charge) et de 40% (à la dose d’entretien). L’inhibition de l’agrégation plaquettaire a également diminué, de 39% (à la dose de charge) et de 21% (à la dose d’entretien). Une interaction similaire est attendue avec l’ésoméprazole.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’association d’oméprazole ou d’ésoméprazole doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).

Une diminution moins prononcée de l’exposition au métabolite actif a été observée avec le pantoprazole ou le lansoprazole.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20% (à la dose de charge) et de 14% (à la dose d’entretien) lors de l’association de 80 mg de pantoprazole en une prise par jour. L’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire a également diminué de 15% et 11%, respectivement. Ces résultats indiquent que le pantoprazole peut être associé au clopidogrel.

Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 (à l’exception de la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

La version du Vidal Online est donc la plus conforme, à l’exception curieuse de la phrase en gras qui a été rajoutée au RCP officiel (cette phrase apparaît aussi dans les bases Thésorimed et Thériaque). La BCB n’est pas bonne sur le coup, alors qu’en général, elle ne s’en sort pas trop mal.

La conformité au texte de référence, le RCP est donc pour cet exemple précis un concept éminemment variable en fonction des bases de données.

D’où la nécessité d’être référentovigilant.

La boucle est bouclée.

(Mouhahahaha)

(Mouhahahaha bis)

Encore une preuve de l’utilité de la certification dans le domaine de la Santé…

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Les recherches sur les 4 bases de données ont été effectuées entre hier et aujourd’hui. Par ailleurs, j’ai utilisé à dessein les 4 versions en ligne des bases pour être certain d’obtenir les dernières mises à jour.

Voici les copies d’écrans de chaque base:

  • BCB:


  • Vidal Online:


  • Thériaque:


  • Thésorimed:


Merci à celle qui se reconnaîtra pour la capture d’écran du Vidal Online <3.

Pour ceux que ça intéresse, un petit historique de l’histoire de l’interaction IPP/clopidogrel. J’avais un peu laissé la piste en mars 2010, mais j’ai dû la reprendre récemment.