Jour : 7 juin 2011

On va reparler de l’ivabradine et de l’étude SHIFT.

Comme cette molécule et cette étude en particulier m’intéressent beaucoup, j’ai choisi SHIFT comme sujet de mon mémoire pour le DU d’interprétation des essais thérapeutiques.

J’ai pensé que cela pourrait vous intéresser de lire mon analyse. Cette dernière n’a aucune prétention à être exhaustive ou unique. Tout est discutable, c’est même là que réside l’intérêt de l’exercice. Le DU donne une grille de lecture et des outils pour exercer son esprit critique sur des papiers scientifiques, et la discussion sur une analyse s’enrichit toujours de points de vue différents.

En italique et entre crochets, des remarques postérieures au mémoire. Les liens conduisent vers les polycopiés des cours.

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I. Quel est le résultat mis en avant par les auteurs ?

La diminution de la fréquence cardiaque induite par l’ivabradine améliore le pronostic clinique de patients en insuffisance cardiaque chronique. Cet effet est observé contre un placebo, chez des patients traités selon les recommandations actuelles.

II. Interprétation critique

1. Validité interne

a) Réalité statistique du résultat

Le critère primaire composite associe mortalité cardio-vasculaire et hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Il est significativement diminué pour un risque alpha fixé à 5% avec un p<0.0001. Par ailleurs, les auteurs observent un risque relatif à 0.82, un intervalle de confiance à 95% compris entre 0.75 et 0.90.

Les auteurs ont prévu 2 analyses intermédiaires avec une prise en compte de l’inflation du risque alpha (p fixé à 0.001 à chaque analyse par une procédure de Péto).

b) Absence de biais

i. Prise en compte des facteurs de confusion

Il existe un groupe contrôle contemporain, représenté par les patients prenant un placebo. L’effet du traitement est déterminé par rapport à ce groupe.

Le biais de confusion est donc contrôlé.

ii. Randomisation

L’essai est randomisé selon une procédure centralisée informatisée, par le biais d’un serveur téléphonique interactif. L’allocation se fait grâce à un programme informatique géré et développé par les laboratoires Servier. Le personnel ayant accès à ses données, et gérant la logistique n’a pas pris part au déroulement de l’essai. On peut donc raisonnablement supposer que la randomisation est imprévisible.

La randomisation a été effectuée avec une stratification par centre et selon la présence ou non de bêtabloquants à l’inclusion.

Les 2 groupes sont initialement comparables.

Le biais de sélection est donc contrôlé.

iii. Insu

L’essai a été réalisé en double aveugle.

Le placebo est semblable au traitement actif.

Les critères de jugement sont validés par un comité ignorant la nature du traitement alloué.

La mesure du critère de jugement est identique dans les deux groupes.

Les arrêts de traitement, les déviations par rapport au protocole et les traitements concomitants ont été correctement documentés et recueillis.

On remarque notamment l’exclusion de 27 patients dans le groupe ivabradine (2 dont les traitements de l’étude n’ont pas été administrés et 25 appartenant à des centres retirés de l’étude pour faute) et 26 dans le groupe placebo (5 dont les traitements de l’étude n’ont pas été administrés et 21 appartenant à des centres retirés de l’étude pour faute).

Ces exclusions semblent donc se répartir de façon homogène dans les 2 groupes.

On note toutefois un peu plus de retraits de consentement dans le groupe ivabradine (73 sur 3268, soit 2.23%) que dans le groupe placebo (58 sur 3290 soit 1.77%).

Les biais de suivi et d’évaluation sont donc globalement bien contrôlés.

iv. Sorties d’essai, attrition

L’analyse a été effectuée en intention de traiter.

La figure 1 permet donc de dénombrer les patients randomisés mais non pris en compte dans l’analyse:

Dans le groupe placebo :

• 5 patients n’ont pas reçu les traitements de l’étude

• 21 ont été exclus du fait de l’éviction de leur centre pour faute

Soient 26 sur 3290 patients (0.79%)

Dans le groupe ivabradine :

• 2 patients n’ont pas reçu les traitements de l’étude

• 25 ont été exclus du fait de l’éviction de leur centre pour faute

Soient 27 sur 3268 patients (0.83%)

Les auteurs ont utilisé la méthode de remplacement par la dernière observation pour les données manquantes suivantes :

• Pour le groupe placebo : 1 perdu de vue et 58 retraits de consentement

• Pour le groupe ivabradine : 2 perdus de vue et 73 retraits de consentement

L’analyse en intention de traiter, le faible taux de patients exclus et la méthode de remplacement des données manquantes permettent un contrôle satisfaisant du biais d’attrition.

[Bon, ça c’était avant que je me rende compte qu’en fait, les auteurs n’avaient pas du tout pris en compte ces patients manquants pour le critère primaire.

Ils ont donc carrément exclu les 27+26 patients et analysé les 58+1+73+2 patients jusqu’à ce qu’ils quittent l’étude. On dit que ces patients ont été « censurés ». C’est à dire qu’ils ne sont plus suivis. Le problème est qu’ils ont été randomisés et qu’ils ont pris durant un certain temps les médicaments de l’étude. Personne ne sait ce qu’ils sont devenus, mais on peut faire des hypothèses afin de vérifier si les résultats statistiques de SHIFT sont robustes.
On peut faire deux tests afin de les mettre à l’épreuve (« Remplacement des données manquantes« ).

Le premier, l’épreuve du biais moyen: on considère que tous les patients perdus de vue du groupe placebo et du groupe ivabradine ont présenté un évènement. En refaisant les calculs, j’obtiens RR=0.98 [0.9-1.06], p=0.564. On perd donc la significativité sur le critère primaire, et cela uniquement sur 27+26+58+1+73+2 patients dont le suivi est incomplet et l’avenir incertain.

Deuxième test, l’épreuve du biais maximum qui envisage le pire: tous les patients perdus de vue dans le groupe placebo n’ont pas présenté d’évènement, alors que tous ceux du groupe ivabradine l’ont présenté. J’obtiens: RR= 1.08 [0.99-1.17], p=0.074. Donc une tendance non significative vers un effet délétère de l’ivabradine.

Attention, ne me faites pas dire ce que je n’ai pas dit!

Si ma tante en avait ce serait mon oncle, et si on refaisait l’essai il serait négatif sont du même niveau. Ces tests montrent simplement que les résultats de SHIFT ne sont peut-être pas très robustes car ils peuvent être remis en question par l’incertitude du devenir d’une poignée de patients (2.85% des patients randomisés). Le biais d’attrition peut donc être potentiellement important, et il n’est que médiocrement contrôlé]

c) Validité méthodologique

L’hypothèse de l’effet positif de l’ivabradine sur le pronostic des patients insuffisants cardiaques étudiés dans cet article est issue d’une démarche hypothético-déductive.

Le design de l’étude a été publié en 2010 dans Eur J Heart Fail et ne diffère pas de celui de la parution finale.

Les auteurs se sont appuyés sur un fait établi, le bénéfice d’une réduction de la fréquence cardiaque par les bêtabloquants. Ils ont ensuite fait l’hypothèse que la réduction de la fréquence cardiaque par l’ivabradine pourrait apporter un bénéfice similaire.

Par ailleurs, une étude menée chez l’animal et publiée dans Circulation en 2004 supportait ce concept.

De façon anecdotique, l’introduction comporte une « ré-écriture de l’histoire » puisque les auteurs citent avec précision les résultats de l’étude BEAUTIFUL pour insister sur l’importance pronostique de la fréquence cardiaque chez le coronarien. Hors, BEAUTIFUL a été publiée en 2008, alors que le premier patient inclus dans SHIFT l’a été 2 ans avant, en octobre 2006.

Enfin, le but de l’étude est parfaitement indiqué dans l’introduction :

We designed the Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial (SHIFT) with the aim of evaluating the effect of ivabradine in addition to guidelines-based treatment on cardiovascular outcomes, symptoms, and quality of life in patients with chronic heart failure and systolic dysfunction.

2. Cohérence externe

Cet essai est le premier à tester cette hypothèse sur une population de patients insuffisants cardiaques, et pour l’instant, il reste le seul disponible.

L’hypothèse physiopathologique d’une amélioration du pronostic des patients insuffisants cardiaques par la diminution de la fréquence cardiaque est, comme nous l’avons vu, pertinente, puisqu’établie avec les bêtabloquants et retrouvée chez l’animal avec l’ivabradine.

On note toutefois que l’étude BEAUTIFUL n’a pas permis de mettre en évidence d’amélioration du pronostic chez des patients coronariens avec une fraction d’éjection inférieure à 40% prenant de l’ivabradine par rapport au placebo. Ces patients étaient moins sévères que ceux de SHIFT avec une mortalité globale à 10.1% dans le groupe placebo contre 17% pour SHIFT.

3. Pertinence clinique

a) Critère de jugement

Le critère de jugement principal est un critère composite associant :

• Mortalité cardio-vasculaire et hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque.

Les critères secondaires sont :

• Mortalité cardio-vasculaire et hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque chez les patients recevant au moins 50% de la dose cible de bêtabloquants à la randomisation.

• Mortalité toute cause

• Mortalité cardio-vasculaire

• Hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque

• Hospitalisation, toutes causes

• Hospitalisation pour une cause cardio-vasculaire

• Mortalité par insuffisance cardiaque

• Critère composite associant Mortalité cardio-vasculaire, hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque, hospitalisation pour un infarctus du myocarde non fatal

• Évolution du stade NYHA

Le critère principal paraît peu pertinent dans une pathologie sévère avec un retentissement systémique, pour laquelle la plupart des traitements ont été jugés avec comme critère principal la mortalité totale.

[Un commentaire de Babydoc a aussi pointé sur une des caractéristiques de ce critère principal composite: il est essentiellement composé par les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et c’est aussi sur ce paramètre que l’effet de l’ivabradine est le plus visible

Donc finalement, beaucoup de « mou » dans ce critère principal…]

Par ailleurs, l’ivabradine étant un traitement récent, on aurait aimé que le critère primaire soit la mortalité toutes causes afin d’éliminer l’arrière-pensée d’un effet délétère inattendu en dehors de la sphère cardio-vasculaire.

De fait, la mortalité toutes causes, qui est un des critères secondaires, n’est pas significativement différente entre les deux groupes.

b) Taille de l’effet

Le risque relatif observé est de 0.82 avec un intervalle de confiance à 95% entre 0.75 et 0.90.

La diminution relative du risque est donc de 18% avec au mieux une réduction de 25%, au pire de 10%.

Cet effet de l’ivabradine est observé alors que les patients sont par ailleurs traités selon les recommandations actuelles.

Les auteurs ont calculé un Number Needed to Treat (NNT) à 26 pour 1 an de traitement.

L’effet observé est donc intéressant d’un point de vue statistique.

D’un point de vue clinique, son intérêt est moindre car il ne concerne pas la mortalité globale.

L’ivabradine ne fait pas significativement mieux que le placebo dans le sous-groupe des patients ayant une fréquence cardiaque inférieure à 77 battements par minute (bpm) à l’admission (test d’interaction : p=0.029).

c) Patients inclus

Les patients inclus sont des patients en insuffisance cardiaque chronique stable en stades NYHA II, III et IV avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure ou égale à 35%, et une hospitalisation pour aggravation d’insuffisance cardiaque dans les 12 mois précédents l’inclusion.

Il n’y a pas de limite supérieure d’âge.

Ils ont une insuffisance cardiaque sévère avec une mortalité globale à 17% dans le groupe placebo pour un suivi médian de 22 mois. Cette mortalité place les patients inclus dans SHIFT parmi les patients au pronostic le plus sévère, si on les compare avec les essais classiques des traitements médicamenteux de l’insuffisance cardiaque.

On note des restrictions limitant singulièrement la généralisation de cet essai :

• Obligation d’un rythme sinusal et d’une fréquence cardiaque de repos supérieure ou égale à 70 bpm.

• Pas de cardiopathie valvulaire (ni cardiopathie congénitale, dans une nettement moindre mesure)

• Restriction de la stimulation cardiaque, ce qui a singulièrement limité l’inclusion de patients porteurs d’un stimulateur cardiaque, notamment dans un but de resynchronisation, alors que ce traitement fait partie intégrante des recommandations pour les patients insuffisants cardiaques sévères.

[Probablement le point le plus problèmatique de cette étude, trouver les patients qui pourraient « bénéficier » de l’ivabradine, d’autant plus que la négativité de BEAUTIFUL ne plaide pas pour son utilisation dans les cardiopathies ischémiques]

d) Traitements comparés

L’ivabradine a été testée contre un placebo, chez des patients prenant par ailleurs un traitement supposé être optimal selon les recommandations. Les patients bénéficiant d’une resynchronisation sont toutefois probablement très sous-représentés, étant donné les critères d’exclusion.

e) Traitements concomitants

90% des patients du groupe placebo étaient sous bêtabloquants, 92% sous inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 (ARA2), 59% sous anti-aldostérones et 83% sous diurétiques.

Les données sur les bêtabloquants montrent que leur dose n’était pas optimale : 26% des patients du groupe placebo étaient à la dose cible, et 56% recevaient 50% ou plus de la dose cible. Ces valeurs reflètent plus la réalité que ce qui est observé dans les études spécifiquement dédiées aux bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque. Par exemple, dans COPERNICUS, 60% des patients du groupe carvédilol étaient à la dose cible à la fin de l’essai.

[La majorité des critiques s’est concentrée fort justement sur ce nombre très important de patients avec des posologies non optimales de bêtabloquants. Les auteurs ont répondu en disant que cela reflétait « la vraie vie ». Si les posologies avaient été optimales, je suis certain qu’ils s’en seraient félicités… C’est de bonne guerre! Dans cette page de theheart.org, vous trouverez un débat intéressant sur ce point particulier.]

Dans le sous groupe des patients prenant au moins 50% de la dose cible du traitement bêtabloquant, le critère primaire n’est pas significativement amélioré par l’ivabradine par rapport au placebo (risque relatif à 0.90 avec un intervalle de confiance à 95% compris entre 0.77 et 1.04).

f) Effets indésirables

Des effets indésirables sérieux sont survenus plus fréquemment dans le groupe placebo que dans le groupe ivabradine (48% contre 45%, p=0.025).

Parmi les effets secondaires ayant conduit à l’arrêt du traitement, les bradycardies symptomatiques ou non ont été observées plus fréquemment dans le groupe ivabradine (1% contre <1% pour les bradycardies symptomatiques avec p<0.0001).

On note aussi plus de phosphènes (3% contre 1%, p<0.0001) dans le groupe ivabradine.

III. Conséquences de ce travail pour la pratique médicale

La balance bénéfice-risque mise en évidence par ce travail et les études qui l’ont précédé n’est pas en faveur d’une utilisation systématique de l’ivabradine chez le patient insuffisant cardiaque.

En effet les points suivants obèrent son intérêt en pratique clinique :

• Le critère primaire choisi est discutable (mortalité cardio-vasculaire contre mortalité globale).

• Les patients inclus sont très sélectionnés, même parmi la population des patients insuffisants cardiaques sévères.

• Le traitement par bêtabloquant est très loin d’être optimal, même si les posologies observées reflètent « la vraie vie ». L’absence d’effet significatif de l’ivabradine dans le sous-groupe des patients ayant à l’admission une fréquence cardiaque inférieure à 77 bpm et chez les patients prenant plus de 50% de la dose cible de bêtabloquants suggère que l’effet de l’ivabradine pourrait être gommé chez des patients mieux bêta-bloqués.

• L’étude BEAUTIFUL n’est pas en faveur de l’utilisation de l’ivabradine chez les patients insuffisants cardiaques porteurs d’une cardiopathie ischémique.

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Maintenant, en cadeau, pour ceux qui ont réussi à arriver jusque-là, ce qu’en disent quelques autres:

(Doctinews)

(Sans crédit, j’ai malheureusement perdu l’auteur et la source, c’est bien dommage…)

(Un communiqué de la SFC)

(Déjà montré, mais je ne m’en lasse pas: Le Cardiologue-Le quotidien de l’ACC n°4, avril 2011)

Pas de capture d’écran, mais c’est pas mal non plus ici, ici et ici.

Au total, si vous voulez penser par vous même, prescrire au mieux de l’intérêt de vos patients, développer votre sens critique et acquérir des outils pour analyser les articles scientifiques médicaux, je ne saurais que vous conseiller de vous inscrire à ce DU. Cerise sur le gâteau, cet enseignement très pragmatique est parfaitement compatible avec une activité professionnelle même dense (cours et contrôle continu sur la toile, présence obligatoire de 2 jours à Lyon, certainement pas une punition 😉 , une analyse d’article à rédiger et à présenter à l’oral).

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Swedberg K, Komajda M, Bohm M, et al, on behalf of the SHIFT Investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010; 376:875-85. DOI:10.1016/S01406736(10)61198-1.

Swedberg K, Komajda M, Bohm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L. Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo controlled outcome trial of ivabradine in chronic heart failure: the Systolic Heart Failure Treatment with the I(f) Inhibitor Ivabradine Trial (SHIFT). Eur J Heart Fail 2010; 12: 75–81.

Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, Richard V, Henry JP, Lallemand F, Renet S, Lerebours G, Mahlberg-Gaudin F, Thuillez C. Long-term heart rate reduction induced by the selective I(f) current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure. Circulation. 2004 Apr 6;109:1674-9.

Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R on behalf of the BEAUTIFUL investigators. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and leftventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2008; 372: 817–21.

Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R, on behalf of the BEAUTIFUL investigators. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 807-816.

Terrlink JR. Ivabradine in heart failure-no paradigm SHIFT…yet. Lancet 2010; 376:847-49. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61314-1.

de Groote P, Isnard R, Assyag P, Clerson P, Ducardonnet A, Galinier M, Jondeau G, Leurs I, Thebaut JF, Komajda M. Is the gap between guidelines and clinical practice in heart failure treatment being filled? Insights from the IMPACT RECO survey. Eur J Heart Fail 2007;9:1205–1211.