Mois : mars 2017

Posted on

Proven efficacy

Entre deux cours, j’ai vu passer un retweet de l’excellent @docdu16 :

J’ai lu l’article de healthnewsreview, qui est clair net et précis, comme toujours et j’ai découvert que 2017 était vraiment l’année des alternative facts et du post-truth, que ce soit en politique ou en médecine. Mon discours d’inauguration a eu plus de spectateurs, mon meeting au Trocadéro a fait 200000 participants, Obama m’a mis sur écoutes, mon épouse a fait un burn-out en bossant comme une folle pour moi (et une revue littéraire), et ce traitement anti-cancéreux prolonge la survie globale.

L’objet du délit, si j’ose dire, est une publicité américaine pour l’Afinitor© (évérolimus), un inhibiteur de tyrosine kinase commercialisé par Novartis. Le site internet US du produit comporte notamment cette page: Je laisse de côté le paramètre survie médiane sans récidive (progression-free survival) qui est significativement augmenté en moyenne de 6 mois par rapport au placebo. C’était le critère principal de l’étude RADIANT-3 dont vous trouverez la publication ici.

Dans cette publication du NEJM en 2011, vous remarquerez aussi un paramètre important pour le patient, mais ici secondaire, la survie globale (overall survival). Elle n’est pas significativement améliorée par l’évérolimus par rapport au placebo.

Un abstract a été présenté à l’ESMO 3 ans plus tard avec une analyse sur cette même survie globale mais après un suivi plus important. Là aussi, pas d’amélioration significative de ce paramètre.

La publicité dit pourtant que la différence observée, bien que statistiquement non significative, l’est cliniquement (44.0-month median OS in patients treated with AFINITOR compared to 37.7 months for the placebo/crossover arm; not statistically significant but clinically meaningful).

Ce clinically meaningful est purement marketing et n’a qu’un seul but, suggérer que l’everolimus est efficace sur ce paramètre.

Comment peut-on sérieusement affirmer qu’un traitement qui n’a pas réussi à montrer une supériorité statistiquement significative puisse être efficace?

Et bien, il faut être souple et avoir une dialectique bien acérée. Les déclarations de l’auteur principal sont assez intéressantes de ce point de vue. Il impute la négativité statistique de l’étude à un taux élevé de cross-over (85% des patients initialement sous placebo sont passés sous évérolimus). Ce changement de groupe, qui concerne probablement les patients les plus graves, à visée compassionnelle, a certainement introduit un biais de contamination qui a pu atténuer l’effet de l’évérolimus. Ou pas… Cet énorme cross-over rend les résultats très difficiles à analyser, et à mon sens on ne peut en tirer aucune conclusion bien nette. Peut-être que l’évérolimus est efficace sur la survie globale, mais peut-être pas.

Le service communication ne s’est certainement pas embarrassé de telles interrogations et il a réussi à transformer le plomb en or, le doute en succès.

La HAS n’a pas été trop sensible à ces arguments en attribuant à l’évérolimus dans l’indication traitement de tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique, non résécables ou métastatiques bien ou moyennement différenciées avec progression de la maladie chez l’adulte  un SMR important et une ASMR mineure en mars 2012. La réévaluation faite en janvier 2016, donc après l’abstract de l’ESMO n’a pas conduit à une modification de cet avis.

Je pressens qu’en recherche clinique, comme en politique, les enjeux vont de plus en plus brouiller les limites, émousser les raisonnements et obscurcir le sens des concepts et même des mots. Il nous revient d’être vigilants afin de repousser poliment mais fermement les faits scientifiques alternatifs .

°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°

Pendant que j’y suis, je vous conseille la lecture de cet article de Hervé Maisonneuve sur l’avenir du p. Bonjour à l’auteur et aux deux commentateurs qui ne me sont pas inconnus ;-).

Posted on

Poursuite de mon DIU de réadaptation à Tours

Quelques impressions glanées ça et là à Tours et en cours (désolé pour les rediffusions pour ceux qui me suivent sur twitter).

La Briocherie en face de la gare de Tours. Institution dont le décor n’a pas changé depuis pffff des lustres. Pas grave, au contraire, une bonne partie du charme de cette petite boutique vient de là. Sinon les brioches sont délicieuses. J’ai tweeté dessus ce matin en partant, et l’effet madeleine de Proust a joué à fond:

J’étais au départ du 4 foi-sans ce matin à St Gatien.

Promenade dans le vieux Tours.

Le monstre a des choses à dire…

La plaque du sixième centenaire dira que Jeanne d’Arc a été hébergée à ces coordonnées GPS. En 1929, ils voulaient vraiment associer la sainte et Tours.

Quetzalcóatl a lui aussi fait une halte à Tours. Tours, une Citée d’Or?

Des internes marchant d’un pas très caractéristique dans une coursive de Bretonneau. Comment définir le pas de l’interne? Difficile à dire mais quand je l’étais je marchais ainsi.

Le jardin des simples du superbe parc botanique de la ville. J’ai repéré quelques plantes sympas: millepertuis, colchique…

Le nom des 2 énormes amphis de PACES est étonnant. Quels meilleurs noms que ceux de deux dévoreurs pour une année qui dévore ses étudiants?

Les cours sont été très intéressants et variés cette première journée. On passe du pratique à des points beaucoup plus techniques.

Sujet capital pour les patients. Comme toujours dans les cas complexes, le bon sens prévaut. Un des messages à faire passer aux patients: l’activité sexuelle est une activité physique comme une autre. Un sédentaire qui n’a aucune activité physique ne peut que favoriser une situation d’échec.

Pour conclure, si vous vous intéressez à la réadaptation cardio-vasculaire, je vous conseille la lecture de ce BEH de décembre 2016. On y lit que la réadaptation, malgré toutes les recommandations est encore trop largement sous-utilisée en France, que la situation est très hétérogène selon les régions, et on voit enfin une claire montée en puissance de l’HDJ.

Posted on

Carryology 2

J’ai entendu dire IRL et sur la toile que mon premier billet avait inspiré l’achat de sacoches. Je trouve ça plutôt rigolo. Ma carrière de cardiologue blogueur va se finir en celle de blogueur mode. À moi les articles sponsorisés et les produits gratuits en échange d’une note dithyrambique. Bon, c’est trop tard, les blogs, dont le mien, sont moribonds depuis quelques temps déjà. Il faudrait que je nourrisse mon compte Instagram pour parler de réadaptation ou de biostatistiques (on ne peut pas, n’importe quel texte de plus de 1 ligne sans hashtag rebute tout lecteur maintenant)…

Tout cela me fait penser que je n’ai plus le temps et/ou le punch et/ou la liberté d’écrire sur ce blog. Parfois les trois à la fois. Pourtant il y aurait des choses à dire, en cardio, en médecine, sur la toile…

Même sur Fillon.

J’ai failli écrire une note sur lui un soir où l’énormité de la situation que nous vivions avait dépassé mon absence quasi totale d’idéologie politique. Et c’était il y a très très très longtemps à l’aune de la folle succession des scandales fillonnesques (c’était la semaine dernière). Très curieusement, son comportement a fédéré les gens avec qui je discute. En général, avant une élection de cette importance, les gens sont assez arc-boutés sur leurs opinions et il n’est pas très simple d’initier sereinement une conversation politique, chez le coiffeur, ou parfois en fin de consultation quand le plus important a déjà été dit… Là, « on » en parle sereinement et la consternation est générale, quel que soit le bord politique de l’autre. On ne dit plus pour qui on vote (ceci étant fait après moult -adjectif invariable, je viens de vérifier- approches prudentes), mais on demande plutôt à l’autre pour qui il va voter, comme un conseil. Ce qui est totalement fou. J’ai l’impression que personne ne sait pour qui voter. Nous en sommes même au delà du « pour le moins pire ». Si, comme je l’espère très fort, Fillon se fait éjecter dès le premier tour, notre démocratie en sortira meilleure, car les votes auront clairement envoyé un signal fort aux politiques: nous ne tolérons plus les magouilles. Dans le cas inverse, et bien, nous aurons les hommes politiques que nous méritons et nous n’aurons plus le droit de nous plaindre. Indépendamment de cela je suis horrifié de constater que si toutes ces affaires n’étaient pas sorties, j’aurais très vraisemblablement voté pour un candidat dont j’ignorais tout des liens avec la droite catho, la manif pour tous… Pas bien, il va falloir qu’un jour je m’intéresse un peu plus à la vie politique de notre pays.

https://www.youtube.com/watch?v=f9ItNNShAF0

Bon, cette note part en roue libre, mais ce n’est pas plus mal. En la commençant, je comptais parler sacoche, et j’écris sur Fillon. Il en a reçue une en cadeau? De qui? Joaquín Guzmán? Pour vous éviter de chercher qui c’est, son article Wikipedia est là.

Dernier aparté -nom masculin, je viens aussi de vérifier- avant de parler un peu du sujet de la note, ça fait un bien fou d’écrire. La discipline obligeant à se structurer et à synthétiser un sujet avant d’écrire (ce qu’ironiquement je ne fais pas du tout en ce moment car je ne sais pas de quoi je vais parler ensuite) me manque énormément. La note sur le sel dans les aliments est typique de ce j’aime faire, et la dernière avant elle date… de Mathusalem.

Bon, j’ai donc acheté une sacoche Filson, très américaine, mais ce que vous ne savez pas…

Et Trump?

Pour me détendre entre deux scandales Fillon, je lis avec avidité les torrents d’articles publiés par le NYT et le WaPo. Leur prédiction de la victoire de Hillary m’a évidemment beaucoup déçu. Je me suis alors rendu compte que ces deux monuments du journalisme mondial qui relèguent notre Monde au niveau de La Provence (supplément week-end) ne voyaient que par/pour une toute petite communauté d’américains. Ils n’ont rien vu venir des aspirations d’une bonne partie de leurs concitoyens. Même si Trump n’a pas gagné en nombre absolu de votes, j’ai été très déçu de leur manque de clairvoyance. Alors bien sûr, mortifiés comme ils l’ont été, ils tapent maintenant comme des sourds sur Trump et son administration. Et en face, la cible est facile tant ces derniers paraissent être clownesques et/ou incompétents. La critique politique est facile, et les humoristes en font des tonnes (je vous conseille la série de sketchs de  Melissa McCarthy sur Sean Spicer), mais que cette folie est triste pour cette si grande nation… Je vous suggère de lire/relire 1984 de Orwell. En effet, les conférences de Sean Spicer sont en grande partie en Novlangue (maintenant, ça s’appelle les alternative Facts ou la Post-truth). Trump vient de subir un échec historique devant le Sénat en  tentant de réformer le Patient Protection and Affordable Care Act. Tant mieux pour les plus démunis, mais que va encore sortir ce clown? Je ne serai pas surpris que les séries US en cours de tournage, et les futures ne délaissent leur habituel immense respect de la fonction présidentielle pour une peinture acide, cruelle, ridicule de cette dernière. Je ne vois pas Jethro Gibbs risquer sa vie pour Trump dans la prochaine saison.

Pardon de l’interruption d’écriture (que vous n’auriez pas remarqué si je ne vous l’avais pas dit), mais je viens de réserver un billet pour aller voir l’expo Vermeer. Merci à @edouriez de m’y avoir fait récemment penser.

Revenons à nos moutons.

Donc ce que vous ne savez pas, c’est que…

Bon, l’heure a tourné, je dois préparer à dîner pour mes fils. Je terminerai cette note une prochaine fois (ou pas).

Posted on

Petite revue sur le risque cardiovasculaire d’une source de sel méconnue, les médicaments.

La femme de Lot regarda en arrière, et elle devint une statue de sel.

(Dieu et coll. Bible. Genèse 19:26.)

°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°

La consommation de sel est très largement corrélée à l’hypertension et de façon un peu moins constante à la survenue d’évènements cardio-vasculaires. La consommation moyenne de sel dans les pays occidentaux varie entre 8 et 12g de sel par jour. 80% de ce sel est en fait du « sel caché », c’est à dire le sel contenu dans les aliments, à l’opposé du sel de la salière que nous rajoutons consciemment. Le fait de ne pas saler un aliment dans l’assiette est un bon réflexe, mais qui ne contribue que pour 20% dans l’amélioration du problème.

Pourquoi l’industrie alimentaire utilise autant de sel? Il s’agit d’un conservateur, peu cher, qui occupe un certain volume, rend les aliments croustillants et surtout est un formidable exhausteur de goût (le sel de la vie).

Un point important pour lire certaines étiquettes qui sont libellées en g de sodium et non en g de sel (ça fait moins peur): 1 g de sodium correspond à 2,54g de sel.

L’OMS recommande un apport de 5g de sel par jour. Diminuer l’apport sodé de 12g à 5g permet de diminuer la tension artérielle de 1-2 mm Hg chez le normotendu et de 4-5 mmHg chez l’hypertendu (1, 2, 3). L’effet est plus important chez les sujets noirs (dont l’hypertension est classiquement volodépendante), les personnes âgées, diabétiques, les patients insuffisants rénaux.

Ces données ont conduit l’ESC à placer la réduction d’apports sodés en très bonne place dans ses dernières recommandations sur la prise en charge de l’HTA, avant les traitements médicamenteux:

Cette capture d’écran sert aussi à rappeler que dégainer son ordonnancier avant de parler sérieusement d’amélioration des règles hygiéno-diététiques à un patient en dehors du cadre de l’urgence est une aberration.

[Au cabinet, j’essaye d’aller plus loin en proposant au patient une aide afin de diminuer sa consommation de sel (à l’aide des fiches de diététiques de la clinique), et lui demande d’améliorer son hygiène de vie (exercice physique, diminution de la consommation d’alcool et de tabac…) durant 3 semaines avant de le revoir avec un suivi tensionnel par automesure. En cas d’échec avéré de cette stratégie, je dégaine mon ordonnance, avec bien évidemment poursuite du respect des règles hygiéno-diététiques.]

Revenons à nos moutons.

L’impact de la réduction de l’apport sodé sur la survenue d’évènements cardio-vasculaires est bien plus discuté (4, 5, 6). L’essai TOHP (8) montre une diminution de 25 à 30% de la morbi-mortalité cardiovasculaire dans une population de patients pré-hypertendus ayant bénéficié d’un accompagnement sur la réduction des apports sodés, 10-15 ans auparavant.

Ces études ont poussé les agences sanitaires, notamment la FDA à publier des recommandations sur la quantité de sel contenue dans l’alimentation.

De manière tout à fait inattendue, et presque ironique, le problème du sel touche aussi… les médicaments.

Enfin, certains médicaments.

Pourquoi rajouter du sel dans nos traitements?

Première réponse évidente de ceux qui croient en l’existence d’un cabinet noir qui favorise la diffusion des ondes radios via l’eau du robinet pour affaiblir la résistance immunitaire de l’espèce humaine aux borrelioses afin de faire le lit d’une prochaine invasion extra-terrestre: c’est pour que les cachets nous rendent encore plus malades pour consommer encore plus de cachets.

Seconde réponse: comme pour l’alimentation, le sel a des propriétés qui le rendent utile dans certaines formes galéniques et pour certaines molécules. Le sel peut déjà être utilisé comme principe actif pour traiter les hyponatrémies, mais aussi comme excipient pour augmenter la solubilité, la désintégration, la chélation, la lubrification, la liaison, l’émulsification, la stabilisation, la coloration de certains composés pharmaceutiques. On peut aussi l’utiliser pour ses propriétés anti-microbiennes.

Notamment, le sel, en association avec de l’acide citrique ou tartrique permet de produire dans l’eau une jolie réaction chimique, avec un fort dégagement de dioxyde de carbone, c’est l’effervescence.

Na+ + HCO3– + R-COOH = CO2 + H2O + RCOO– + Na+

https://www.youtube.com/watch?v=HG-LUllgofY

Fizzzzzzzzzzzzzz…

Les médicaments effervescents sont donc très riches en sel.

Mais il y en a d’autres, et pour l’instant, leur identification n’est pas très simple. Depuis quelques années, je donne ce lien qui permet de connaître 87 spécialités riches en sel.

L’EMA planche actuellement sur un projet permettant de mieux identifier les médicaments riches en sel. Vous pouvez consulter un brouillon de ce projet ici. J’aime bien la notion de classification des produits selon la quantité de sel apportée à la posologie maximale. Ainsi, un médicament apportant plus de 391 mg de sodium (soit 993 mg de sel) par jour, soit 20% des apports recommandés par l’OMS (5g de sel) bénéficierait d’une information spécifique.

Nous disposons de peu de données sur les conséquences de la prise de ces traitements riches en sel sur le risque cardio-vasculaire. Plusieurs études, assez hétérogènes, et dont la méthodologie n’est pas parfaite pointent néanmoins un sur-risque. Une étude cas-témoin (9) montre ainsi qu’une hypertension artérielle est associée à la prise d’un traitement riche en sel avec un odds ratio de 7,18.

Une autre étude observationnelle sur des sujets âgés hypertendus (10) a analysé les chiffres tensionnels sous traitement par paracétamol effervescent puis après 4 semaines de paracétamol non effervescent. Les auteurs ont observé une diminution de la tension artérielle systolique de 13,1 mmHg et de 2,5 pour la diastolique. L’apport de sel par le seul traitement par paracétamol effervescent était en moyenne de 74 mmol de sodium (soit 1,7 g de sodium ou 4,3 g de sel), soit 86% des apports totaux recommandés par l’OMS.

Cela peut paraître impressionnant, mais il suffit de prendre 6 Efferalgan 500 effervescents® (paracétamol) par jour pour absorber 6,30 g de sel, soit 126% des apports quotidiens recommandés par l’OMS.

En conclusion, je pense qu’il est sage d’éviter de prendre/prescrire des médicaments riches en sel, notamment les formes effervescentes chez les patients hypertendus ou à risque cardio-vasculaire élevé.

Remerciements au travail d’une équipe de recherche que je ne peux pas citer, mais qui m’a inspirée. Remerciements aussi pour l’aide du formidable @PotardDechaine.

°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°

(1). Dickinson HO, Mason JM, Nicolson DJ, Campbell F, Beyer FR, Cook JV, Williams B, Ford GA. Lifestyle interventions to reduce raised blood pressure: a systematic review of randomized controlled trials. J Hypertens 2006; 24 :215 – 233.

(2). Pimenta E, Gaddam KK, Oparil S, Aban I, Husain S, Dell’Italia LJ, Calhoun DA. Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension 2009; 54 :475 – 481.

(3). Graudal NA, Hubeck-Graudal T, Jurgens G. Effects of low-sodium diet vs. high-sodium diet on blood pressure, renin, aldosterone, catecholamines, cholesterol and triglyceride (Cochrane Review). Am J Hypertens 2012; 25 :1 – 15.

(4). Taylor RS, Ashton KE, Moxham T, Hooper L, Ebrahim S. Reduced dietary salt for the prevention of cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized controlled trials (Cochrane review). Am J Hypertens 2011; 24 :843 – 853.

(5). Bibbins-Domingo K, Chertow GM, Coxson PG, Moran A, Lightwood JM, Pletcher MJ, Goldman L. Projected effect of dietary salt reductions on future cardiovascular disease. N Engl J Med 2010; 362 :590 – 599

(6). Pletcher MJ, Goldman L. Projected effect of dietary salt reductions on future cardiovascular disease. N Engl J Med 2010; 362 :590 – 599.

(7). He FJ, MacGregor GA. Salt reduction lowers cardiovascular risk: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2011; 378 :380 – 382.

(8). Cook NR, Cutler JA, Obarzanek E, Buring JE, Rexrode KM, Kumanyika SK, Appel LJ, Whelton PK. Long term effects of dietary sodium reduction on cardiovascular disease outcomes: observational follow-up of the trials of hypertension prevention (TOHP). BMJ 2007; 334 :885 – 888.

(9). George J, Majeed W, Mackenzie IS, MacDonald TM, Wei L. Association between cardiovascular events and sodium-containing effervescent, dispersible, and soluble drugs: nested case-control study. The BMJ. 2013;347:f6954. doi:10.1136/bmj.f6954.

(10). Ubeda A, Llopico J, Sanchez MT. Blood pressure reduction in hypertensive patients after withdrawal of effervescent medication. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009 May;18(5):417–9.