Une fraude en Chine, quelques patients de moins, et un produit ne sauve plus de vies.

Allez chercher du pop-corn.

Un de mes lecteurs m’a fait connaître une histoire d’essai clinique assez étonnante.

Tout commence dans un site mystérieux en Chine, le site 1200…

Bon, vous n’allez pas me lire sans rien faire, comme on écoute un conteur, je vais vous faire travailler un peu. Vous devez (re)lire l’étude ARISTOTLE publiée le 15/11/11 dans le NEJM. À l’époque où j’avais le temps, j’en avais fait cette analyse.

J’avais conclu ainsi:

ARISTOTLE me paraît être la plus convaincante des grandes études sur les NAC chez les patients porteurs d’une fibrillation auriculaire. La qualité de sa réalisation et la supériorité avec une diminution moyenne du risque relatif de 21% pour le critère primaire me plaisent bien. La diminution de mortalité me fait moins rêver, mais bon, je ne vais pas faire la fine bouche. Le risque relatif des hémorragies majeures est diminué de 31% en moyenne dans le groupe apixaban par rapport au groupe warfarine. Il s’agit néanmoins d’un critère secondaire. Bref, si je devais choisir un NAC, ce serait plutôt l’apixaban.

Si l’on regarde cette fameuse mortalité, j’avais écrit un peu plus haut:

Je note aussi un critère secondaire d’efficacité intéressant: la mortalité toute cause qui est significativement moindre, d’un-dernier-souffle, dans le groupe apixaban: risque relatif à 0.89 (0.8-0.998), p=0.047.

Cette petite diminution de mortalité toute cause, qui représente LE critère dur, le graal de tout traitement, a quand même favorablement influencé les commentateurs, dont moi (objectivement).

(source)

(source)

Revenons à notre site 1200, quelque part en Chine…

Ce n’est pas l’équivalent chinois du site 51, mais un des 1034 centres dans 39 pays qui ont randomisé les 18201 (écrivez ce nombre sur un papier) patient inclus dans ARISTOTLE.

Le nombre des patients inclus dans ce site 1200, a été de 35 (notez aussi ce nombre).

Malheureusement, des violations de protocoles, qualifiées de « frauduleuses » par la FDA ont eu lieu dans ce site, jetant le doute sur la qualité des données.

Un évaluateur de la FDA a donc recalculé tous les résultats de ARISTOTLE en excluant ce site (35 patients sur 18201, si vous ne m’avez pas écouté quelques lignes plus haut).

Je ménage mon effet en insistant: 35 patients exclus sur 18201…

Et bien, sans ces 35 patients, ARISTOTLE devient négatif sur le critère mortalité toutes causes:

(Source: page 58 du doc FDA cité en bas de note)

Le fameux p passe de 0,0465 à 0,0565.

Détail fascinant: 35 est encore un chiffre bien trop impressionnant, vous remarquerez en regardant le tableau qu’il a fallu uniquement  3 morts en moins dans le bras warfarine pour faire pencher la balance sur la mortalité toutes causes (3 morts sur… les 18201 patients de l’essai) 

Pffff, exit l’intérêt sur la mortalité. Cette fraude qualifiée d’isolée par la FDA explique pourquoi, malgré les données publiées dans le NEJM, les fabricants de Eliquis® n’ont jamais pu communiquer sur son bénéfice sur la mortalité globale:

(Source: page 2 du doc FDA cité en bas de note)

(Aucune mention de diminution de la mortalité. Caramba, encore raté)

J’imagine facilement leur rage et leur frustration car un tel bénéfice, bien mis en avant aurait tué toute concurrence.

Morale de l’histoire: 3 morts en moins suffisent pour faire disparaître un bénéfice dans un énorme essai clinique. Cela signifie que ce bénéfice est (était?) microscopique, mais que la puissance de l’essai a permis de le discerner. Si on ne considère, comme beaucoup de commentateurs français pourtant illustres, que la diminution moyenne du risque relatif qui est de 11%, celle-ci semble pourtant loin d’être microscopique. Du moment que p<0,05, tout passe, même des vessies pour les lanternes. Quel médecin, même raisonnable irait cracher sur une diminution de mortalité de 11% chez ses patients?

Si on regarde les intervalles de confiance, ici (0.8-0.998), et notamment le 0,998 qui représente l’effet minimal de l’apixaban sur la mortalité, on commence déjà se dire que le bénéfice peut ne pas bien être grand.

Si enfin on regarde les chiffres absolus: 669 décès dans le groupe warfarine, 603 dans le groupe apixaban, soit 66 décès de différence pour 18201 patients suivis durant 1,8 ans, on pouvait aussi se dire que le bénéfice absolu n’était pas monstrueux.

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J’avais déjà souligné qu’il suffit parfois de très peu pour changer les résultats d’un essai clinique dans cette note sur la dronédarone.

Un document passionnant (j’ai lu 3 pages sur 393…) de la FDA sur l’essai ARISTOTLE. Comme je suis prudent, je suis allé vérifier que ce doc annoté par je ne sais pas trop qui était bien authentique. Il l’est, on le trouve sur le site de la FDA ici.

Un article un peu polémique sur cette histoire qu’il voudrait bien faire mousser (un volontaire pour l’envoyer au Parisien?). Bof, pas de quoi fouetter un comprimé de Mediator®…

Le RCP européen de l’Eliquis® (apixaban). Aucune mention de diminution de mortalité dans le 4.1 (ouf!).

L’article de John Mandrola qui a mis le feu aux poudres (j’en profite pour remercier mon lecteur pour cette histoire).

Étiquette

Entre deux tartines de marmelade d’orange sur tranche de pain des sportifs (hier, on a redit la valeur nutritionnelle des noix/noisettes/amandes), je suis tombé sur cet article sympa de Medscape. Le contexte est très américain, mais la réflexion est intéressante. Passons rapidement sur la relation médecin/patient, car il me semble qu’en France très peu de patients auraient l’idée de m’appeler par mon prénom. Quoique, c’est arrivé récemment.

Dans l’immense majorité des cas, le vouvoiement est naturel et bilatéral. J’appelle les patients Madame/Monsieur, et les patients me donnent du Docteur. Certains m’appellent Monsieur avant de se reprendre, Docteur. Je leur dis que je suis les deux, et que cela ne me gène pas. Avec les rares enfants que je vois passer, j’hésite entre le vouvoiement et le tutoiement. Je ne tutoie que quelques patients qui sont souvent des membres du personnel de la clinique. Je crois que le tutoiement bilatéral ne concerne qu’une patiente, qui bizarrement, un jour a décidé que nous devions ab-so-lu-ment nous tutoyer, car nous l’avions fait à la dernière consultations (ah?). J’ai un peu de mal, mais pourquoi pas?

Le tutoiement et s’appeler par son prénom ne sont pas synonymes d’irrespect, comme le vouvoiement n’implique pas le respect. Durant des années, j’ai gardé à distance un fâcheux pour lequel je n’avais que peu de respect professionnel en refusant systématiquement ses demandes de tutoiement.

Avec le personnel soignant, mon regard a inconsciemment changé avec le temps. Avant de poursuivre, je veux être clair sur un point. Je n’ai aucune vanité particulière, que ce soit sur mon métier ou en dehors. La seule chose, je dis bien la seule,  dont j’ai été vraiment très fier a été mon titre d’interne de cardiologie. Autre point important, je n’ai aucun sentiment de supériorité par rapport aux autres professions médicales ou paramédicales.

Donc pendant très longtemps, tutoiement bilatéral de rigueur. pas 1968, mais presque. Puis, à partir du moment ou j’ai pris un poste à responsabilité, je me suis moins laissé tutoyé. En y pensant, l’évolution a été insidieuse. Je n’ai jamais fait de remarque sur un tutoiement indésirable, mais au fil des années, j’ai de moins en moins insisté pour qu’un soignant me tutoie. Je le fais encore un peu, mais cela devient rare. En analysant un peu, l’ensemble du staff de direction se tutoie, à l’exception du directeur que nous vouvoyons tous (et qui nous vouvoie tous). J’attribue donc plus le vouvoiement à la responsabilité qu’à mon métier de médecin.

L’utilisation du tu/vous représente un des grands mystères de l’univers pour nos amis anglo-saxons qui s’intéressent à notre langue: un classique du NYT Mastering the Unmasterable:A French Puzzle, cet article québecois et le fameux algorithme du LA Times:

Mon premier patron exigeait que les médecins, internes compris, et les soignants se vouvoient. Évidemment, personne ne suivait ses consignes. Un jour, je me suis fait prendre. J’ai eu droit à un petit sermon et cette phrase mythique: Hein, tu vois, tu vois, les infirmières, tu peux coucher avec, mais pas les tutoyer (petit rire), tu vois?

Poursuite de mon DIU de réadaptation à Tours (2)

La semaine s’écoule tranquillement et j’aime de plus en plus cette ville. J’en viendrais presque à la comparer à l’incomparable Lyon. Je la traverse matin et soir en variant les itinéraires pour aller suivre les cours de DIU. Voici quelques photos glanées ça et là.

Les hôtels particuliers du Boulevard Beranger. On s’imagine volontiers que les notables tourangeaux y organisent des messes noires orgiaques. Depuis l’ancien régime où les nobles devaient en effet occuper leurs très longues journées d’oisiveté par des parties fines (le cabinet érotique de Catherine II est éloquent) les gens s’imaginent cela, surtout dans les petites villes. Je pense plutôt qu’ils doivent passer leurs journées à ouvrir et fermer leurs volets.

J’ai toujours aimé le charme mélancolique des vieilles enseignes qui devaient faire la fierté du patron dont le nom s’affichait si grand, petit Ozymandias de quartier, ou des écorchés de maisons. Qu’avait-il sous ce toit? Qui a peint ces fleurs qui décoraient un couloir, qui allait où? Qui déambulait dedans? Ces images me rendent la mort très présente.

Juste à côté de Bretonneau à la limite de Tours et de La Riche. L’affiche doit rendre les habitants de cette dernière assez nerveux.

Suivez les pointillés. Que donne la figure vue de haut?

Le café est un breuvage qui fait dormir quand on n’en prend pas (Alphonse Allais).

Les énormes Gargantua et Pantagruel.

Quelques diapos en vrac des souvent excellents cours. Parfois y a des trucs un peu bizarres mais le niveau est vraiment top. Je trouve des tas de bonnes idées à appliquer afin d’apporter aux patients la meilleure réadaptation possible. Entre les cours je téléphonais ma liste de courses à mon directeur (cycloergomètre à bras, doppler crayon…).

Ma très sympathique voisine kiné s’est parfois un peu perdue en route (je n’ai pas fait mieux, je twittais à ce moment). Je crois me rappeler qu’elle m’a dit que c’était un zentangle.

Je pense à toi.

Une autre vue du superbe jardin botanique de la ville.

Je ne suis pas facilement influençable, je n’ai pas regardé. (peut-être demain). Tours a par ailleurs une forte tradition compagnonnique.

Franc-maçonnerie et filles à poil, ce libraire aime le mélange des genres. C’est typiquement tourangeau?

Tours, c’est la ville où le passé fit tellement partie du présent qu’on y trouve des plaques de médecins morts depuis des lustres.

La tour Charlemagne.

Demi-vie

Dans mes pérégrinations, je croise de plus en plus souvent le triste spectacle d’une pharmacie transformée qu’en autre chose qu’un lieu de soin, en marchand de fringues le plus souvent.

Je n’ai pas de penchant particulier pour les pharmacies mortes, mais leur nombre croissant et ma tendresse pour ces lieux me conduisent à regrouper sous ce nom les quelques photos déjà prises. Si vous avez des clichés, n’hésitez pas à me les envoyer, je les publierai régulièrement.

34 rue des Francs Bourgeois, 75003 Paris.

3 rue Soufflot 75005 Paris.

J’ai retrouvé deux articles qui en parlent: en 1992 (les vœux de l’auteur ne se sont pas réalisés) et en 2012 à la fermeture.

53 Rue Nationale, 37000 Tours



Quand le désert avance

C’est la vie qui s’en va

La faute à pas de chance

Ou dieu qui nous foudroie

Et le désert avance

Plus personne n’y croit

C’est notre déchéance

L’impossible combat

Quand le désert avance

Proven efficacy

Entre deux cours, j’ai vu passer un retweet de l’excellent @docdu16 :

J’ai lu l’article de healthnewsreview, qui est clair net et précis, comme toujours et j’ai découvert que 2017 était vraiment l’année des alternative facts et du post-truth, que se soit en politique ou en médecine. Mon discours d’inauguration a eu plus de spectateurs, mon meeting au Trocadéro a fait 200000 participants, Obama m’a mis sur écoutes, mon épouse a fait un burn-out en bossant comme une folle pour moi (et une revue littéraire), et ce traitement anti-cancéreux prolonge la survie globale.

L’objet du délit, si j’ose dire, est une publicité américaine pour l’Afinitor© (évérolimus), un inhibiteur de tyrosine kinase commercialisé par Novartis. Le site internet US du produit comporte notamment cette page: Je laisse de côté le paramètre survie médiane sans récidive (progression-free survival) qui est significativement augmenté en moyenne de 6 mois par rapport au placebo. C’était le critère principal de l’étude RADIANT-3 dont vous trouverez la publication ici.

Dans cette publication du NEJM en 2011, vous remarquerez aussi un paramètre important pour le patient, mais ici secondaire, la survie globale (overall survival). Elle n’est pas significativement améliorée par l’évérolimus par rapport au placebo.

Un abstract a été présenté à l’ESMO 3 ans plus tard avec une analyse sur cette même survie globale mais après un suivi plus important. Là aussi, pas d’amélioration significative de ce paramètre.

La publicité dit pourtant que la différence observée, bien que statistiquement non significative, l’est cliniquement (44.0-month median OS in patients treated with AFINITOR compared to 37.7 months for the placebo/crossover arm; not statistically significant but clinically meaningful).

Ce clinically meaningful est purement marketing et n’a qu’un seul but, suggérer que l’everolimus est efficace sur ce paramètre.

Comment peut-on sérieusement affirmer qu’un traitement qui n’a pas réussi à montrer une supériorité statistiquement significative puisse être efficace?

Et bien, il faut être souple et avoir une dialectique bien acérée. Les déclarations de l’auteur principal sont assez intéressantes de ce point de vue. Il impute la négativité statistique de l’étude à un taux élevé de cross-over (85% des patients initialement sous placebo sont passés sous évérolimus). Ce changement de groupe, qui concerne probablement les patients les plus graves, à visée compassionnelle, a certainement introduit un biais de contamination qui a pu atténuer l’effet de l’évérolimus. Ou pas… Cet énorme cross-over rend les résultats très difficiles à analyser, et à mon sens on ne peut en tirer aucune conclusion bien nette. Peut-être que l’évérolimus est efficace sur la survie globale, mais peut-être pas.

Le service communication ne s’est certainement pas embarrassé de telles interrogations et il a réussi à transformer le plomb en or, le doute en succès.

La HAS n’a pas été trop sensible à ces arguments en attribuant à l’évérolimus dans l’indication traitement de tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique, non résécables ou métastatiques bien ou moyennement différenciées avec progression de la maladie chez l’adulte  un SMR important et une ASMR mineure en mars 2012. La réévaluation faite en janvier 2016, donc après l’abstract de l’ESMO n’a pas conduit à une modification de cet avis.

Je pressens qu’en recherche clinique, comme en politique, les enjeux vont de plus en plus brouiller les limites, émousser les raisonnements et obscurcir le sens des concepts et même des mots. Il nous revient d’être vigilants afin de repousser poliment mais fermement les faits scientifiques alternatifs .

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Pendant que j’y suis, je vous conseille la lecture de cet article de Hervé Maisonneuve sur l’avenir du p. Bonjour à l’auteur et aux deux commentateurs qui ne me sont pas inconnus ;-).

Poursuite de mon DIU de réadaptation à Tours

Quelques impressions glanées ça et là à Tours et en cours (désolé pour les rediffusions pour ceux qui me suivent sur twitter).

La Briocherie en face de la gare de Tours. Institution dont le décor n’a pas changé depuis pffff des lustres. Pas grave, au contraire, une bonne partie du charme de cette petite boutique vient de là. Sinon les brioches sont délicieuses. J’ai tweeté dessus ce matin en partant, et l’effet madeleine de Proust a joué à fond:

J’étais au départ du 4 foi-sans ce matin à St Gatien.

Promenade dans le vieux Tours.

Le monstre a des choses à dire…

La plaque du sixième centenaire dira que Jeanne d’Arc a été hébergée à ces coordonnées GPS. En 1929, ils voulaient vraiment associer la sainte et Tours.

Quetzalcóatl a lui aussi fait une halte à Tours. Tours, une Citée d’Or?

Des internes marchant d’un pas très caractéristique dans une coursive de Bretonneau. Comment définir le pas de l’interne? Difficile à dire mais quand je l’étais je marchais ainsi.

Le jardin des simples du superbe parc botanique de la ville. J’ai repéré quelques plantes sympas: millepertuis, colchique…

Le nom des 2 énormes amphis de PACES est étonnant. Quels meilleurs noms que ceux de deux dévoreurs pour une année qui dévore ses étudiants?

Les cours sont été très intéressants et variés cette première journée. On passe du pratique à des points beaucoup plus techniques.

Sujet capital pour les patients. Comme toujours dans les cas complexes, le bon sens prévaut. Un des messages à faire passer aux patients: l’activité sexuelle est une activité physique comme une autre. Un sédentaire qui n’a aucune activité physique ne peut que favoriser une situation d’échec.

Pour conclure, si vous vous intéressez à la réadaptation cardio-vasculaire, je vous conseille la lecture de ce BEH de décembre 2016. On y lit que la réadaptation, malgré toutes les recommandations est encore trop largement sous-utilisée en France, que la situation est très hétérogène selon les régions, et on voit enfin une claire montée en puissance de l’HDJ.

Carryology 2

J’ai entendu dire IRL et sur la toile que mon premier billet avait inspiré l’achat de sacoches. Je trouve ça plutôt rigolo. Ma carrière de cardiologue blogueur va se finir en celle de blogueur mode. À moi les articles sponsorisés et les produits gratuits en échange d’une note dithyrambique. Bon, c’est trop tard, les blogs, dont le mien, sont moribonds depuis quelques temps déjà. Il faudrait que je nourrisse mon compte Instagram pour parler de réadaptation ou de biostatistiques (on ne peut pas, n’importe quel texte de plus de 1 ligne sans hashtag rebute tout lecteur maintenant)…

Tout cela me fait penser que je n’ai plus le temps et/ou le punch et/ou la liberté d’écrire sur ce blog. Parfois les trois à la fois. Pourtant il y aurait des choses à dire, en cardio, en médecine, sur la toile…

Même sur Fillon.

J’ai failli écrire une note sur lui un soir où l’énormité de la situation que nous vivions avait dépassé mon absence quasi totale d’idéologie politique. Et c’était il y a très très très longtemps à l’aune de la folle succession des scandales fillonnesques (c’était la semaine dernière). Très curieusement, son comportement a fédéré les gens avec qui je discute. En général, avant une élection de cette importance, les gens sont assez arc-boutés sur leurs opinions et il n’est pas très simple d’initier sereinement une conversation politique, chez le coiffeur, ou parfois en fin de consultation quand le plus important a déjà été dit… Là, « on » en parle sereinement et la consternation est générale, quel que soit le bord politique de l’autre. On ne dit plus pour qui on vote (ceci étant fait après moult -adjectif invariable, je viens de vérifier- approches prudentes), mais on demande plutôt à l’autre pour qui il va voter, comme un conseil. Ce qui est totalement fou. J’ai l’impression que personne ne sait pour qui voter. Nous en sommes même au delà du « pour le moins pire ». Si, comme je l’espère très fort, Fillon se fait éjecter dès le premier tour, notre démocratie en sortira meilleure, car les votes auront clairement envoyé un signal fort aux politiques: nous ne tolérons plus les magouilles. Dans le cas inverse, et bien, nous aurons les hommes politiques que nous méritons et nous n’aurons plus le droit de nous plaindre. Indépendamment de cela je suis horrifié de constater que si toutes ces affaires n’étaient pas sorties, j’aurais très vraisemblablement voté pour un candidat dont j’ignorais tout des liens avec la droite catho, la manif pour tous… Pas bien, il va falloir qu’un jour je m’intéresse un peu plus à la vie politique de notre pays.

Bon, cette note part en roue libre, mais ce n’est pas plus mal. En la commençant, je comptais parler sacoche, et j’écris sur Fillon. Il en a reçue une en cadeau? De qui? Joaquín Guzmán? Pour vous éviter de chercher qui c’est, son article Wikipedia est .

Dernier aparté -nom masculin, je viens aussi de vérifier- avant de parler un peu du sujet de la note, ça fait un bien fou d’écrire. La discipline obligeant à se structurer et à synthétiser un sujet avant d’écrire (ce qu’ironiquement je ne fais pas du tout en ce moment car je ne sais pas de quoi je vais parler ensuite) me manque énormément. La note sur le sel dans les aliments est typique de ce j’aime faire, et la dernière avant elle date… de Mathusalem.

Bon, j’ai donc acheté une sacoche Filson, très américaine, mais ce que vous ne savez pas…

Et Trump?

Pour me détendre entre deux scandales Fillon, je lis avec avidité les torrents d’articles publiés par le NYT et le WaPo. Leur prédiction de la victoire de Hillary m’a évidemment beaucoup déçu. Je me suis alors rendu compte que ces deux monuments du journalisme mondial qui relèguent notre Monde au niveau de La Provence (supplément week-end) ne voyaient que par/pour une toute petite communauté d’américains. Ils n’ont rien vu venir des aspirations d’une bonne partie de leurs concitoyens. Même si Trump n’a pas gagné en nombre absolu de votes, j’ai été très déçu de leur manque de clairvoyance. Alors bien sûr, mortifiés comme ils l’ont été, ils tapent maintenant comme des sourds sur Trump et son administration. Et en face, la cible est facile tant ces derniers paraissent être clownesques et/ou incompétents. La critique politique est facile, et les humoristes en font des tonnes (je vous conseille la série de sketchs de  Melissa McCarthy sur Sean Spicer), mais que cette folie est triste pour cette si grande nation… Je vous suggère de lire/relire 1984 de Orwell. En effet, les conférences de Sean Spicer sont en grande partie en Novlangue (maintenant, ça s’appelle les alternative Facts ou la Post-truth). Trump vient de subir un échec historique devant le Sénat en  tentant de réformer le Patient Protection and Affordable Care Act. Tant mieux pour les plus démunis, mais que va encore sortir ce clown? Je ne serai pas surpris que les séries US en cours de tournage, et les futures ne délaissent leur habituel immense respect de la fonction présidentielle pour une peinture acide, cruelle, ridicule de cette dernière. Je ne vois pas Jethro Gibbs risquer sa vie pour Trump dans la prochaine saison.

Pardon de l’interruption d’écriture (que vous n’auriez pas remarqué si je ne vous l’avais pas dit), mais je viens de réserver un billet pour aller voir l’expo Vermeer. Merci à @edouriez de m’y avoir fait récemment penser.

Revenons à nos moutons.

Donc ce que vous ne savez pas, c’est que…

Bon, l’heure a tourné, je dois préparer à dîner pour mes fils. Je terminerai cette note une prochaine fois (ou pas).