Placebo et non-infériorité

L’essai SAVOR-TIMI 53 a été présenté récemment au congrès de l’ESC et publié ici dans le NEJM (accès libre, pour l’instant).

Cet essai sur 16492 patients diabétiques de type 2 suivis durant une médiane de 2.1 ans (2.9 ans au maximum) montre que la saxagliptine (Onglyza®) n’améliore pas le nombre d’évènements cardio-vasculaires (mortalité cardio-vasculaire, infarctus du myocarde et AVC ischémique) par rapport au placebo:

A primary end-point event occurred in 613 patients in the saxagliptin group and in 609 patients in the placebo group (7.3% and 7.2%, respectively, according to 2-year Kaplan–Meier estimates; hazard ratio with saxagliptin, 1.00; 95% confidence interval [CI], 0.89 to 1.12; P=0.99 for superiority; P<0.001 for noninferiority); the results were similar in the “on-treatment” analysis (hazard ratio, 1.03; 95% CI, 0.91 to 1.17).

Les commentaires sont assez variables:

« Face aux résultats de SAVOR-TIMI, les endocrinologues sont très enthousiastes mais les cardiologues sont déçus de l’absence de bénéfice cardiovasculaire qui avait été suggéré par les études de phase 2 et 3 et inquiets du signal sur l’insuffisance cardiaque », a commenté l’auteur principal de l’étude, le Pr Deepak L Bhatt (Service de cardiologie, Brigham and Women’s hospital, Harvard Medical school, VA Boston Healthcare System, Boston, Etats-Unis). Autre bonne nouvelle pour les gliptines : l’essai EXAMINE , présenté au cours de la même session de l’ESC, a lui aussi montré l’absence de sur-risque cardiovasculaire de l’alogliptine (Nesina®, Furiex/Takeda) chez des patients ayant souffert d’un SCA récent. (source)

Je comprends que les cardios fassent la gueule, pas la moindre inflexion de morbi-mortalité cardiovasculaire sur près de 16000 patients suivis pendant 2 ans… Mais si les endocrinos sont contents, tout va bien.

Et les patients?

Et la sécu?

On ne sait pas vraiment au bout de combien de temps la saxagliptine fait mieux que le placebo. Il faudrait faire des études pour le savoir (gloussement ironique). Malgré les 44.69€*12*2.1= 1126.19€ de médocs avalés par patient, on ne distingue pas la moindre amélioration par rapport à un placebo. 

Je suis même persuadé que cette étude va être présentée comme un succès par la visite médicale, voyez comme notre produit est sûr!

Ce communiqué de presse annonce des lendemains radieux:

AstraZeneca (NYSE: AZN) and Bristol-Myers Squibb Company (NYSE: BMY) today announced the full results of the SAVOR clinical trial in 16,492 adult patients with type 2 diabetes at high risk for cardiovascular events. In this study, Onglyza® (saxagliptin) met the primary safety objective, demonstrating no increased risk for the primary composite endpoint of cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction (MI) or non-fatal ischemic stroke, when added to a patient’s current standard of care (with or without other anti-diabetic therapies), as compared to placebo. Onglyza did not meet the primary efficacy endpoint of superiority to placebo for the same composite endpoint. Patients treated with Onglyza experienced improved glycemic control and reduced development and progression of microalbuminuria over two years as assessed in exploratory analyses. (source)

Une chose me chiffonne presque encore plus.

Cet essai est un essai de non-infériorité.

Le texte du NEJM laisse planer le doute:

The trial was designed as a superiority trial, with a closed testing hierarchy to preserve the alpha level that prespecified that a test for noninferiority with respect to the primary composite end point should be performed first and a test for superiority performed thereafter.

Mais le protocole (page 24) est bien plus explicite:

The primary analysis will be performed in a step-wise fashion to control for type I error and will first evaluate safety of saxagliptin with a non-interiority analysis, and then test for the superiority of saxagliptin versus placebo.

Vous ne trouvez pas ça énorme de faire un essai de non-infériorité avec un placebo comme traitement de référence?

La borne a été fixée à 1.30 (sans aucune explication).

Jusqu’à 30% de sur-risque cardiovasculaire en plus (par rapport à un placebo), la saxagliptine est jugée non-inférieure. Le moins que l’on puisse dire est que les investigateurs avaient donné d’emblée un avantage statistique conséquent à la saxagliptine.

Mais un des présupposés de départ de ce type d’analyse est que le traitement de référence soit effectivement une référence, et qu’il soit administré de façon optimale.

Or là, sauf erreur, un placebo n’est pas tout à fait un traitement de référence du diabète.

Dans un prochain essai, les laboratoires qui commercialisent la saxagliptine vont comparer l’efficacité de cette dernière chez 20000 patients diabétiques de type 2 sur des critères de morbi-mortalité cardio-vasculaire. Cet essai sera une étude de non infériorité contre un autre traitement de référence du diabète: les caramels au beurre salé à la posologie de 2/jour.

Pour ceux que ça intéresse, voici le cours « Équivalence et non infériorité » du DU d’interprétation des essais cliniques.

Auteur : Jean-Marie Vailloud

Cardiologue de formation, je suis aussi l'administrateur du blog Grange Blanche.

4 thoughts on “Placebo et non-infériorité”

  1. Quand j’ai vu cet article du NEJM, j’ai eu un air ahuri pendant de longues minutes : un essai de non-infériorité vs pacebo, quel comité d’éthique peu accepter ça ? quel médecin peut enrôler ces patients dans ce type d’étude ? Comment un journal sérieux peut publier ça ? Pour moi, c’est un non sens.

    Et fixer la barre de non infériorité à +/- 30%, c’est tout de même très culotté.

    Nos amis de Big Pharma n’auraient donc aucune limite ? Ah oui, en fait c’est peut-être juste ça.

    Mais les gardes-fous que devraient être les médecins, les comités d’éthique et les rédactions sont clairement défaillants ici.

  2. Le choix d’un essai de non infériorité n’est pas idiot si on part du principe que le surtraitement du diabéte est associé à une augmentation de la mortalité (hypoglécémie) et que l’utilisation des agonistes de PPAR augmentent le risque cardiovasculaire. Démontrer que ces molécules ne sont pas délétères par rapport à un placebo est un premier pas important. Ensuite ça ne donne pas vraiment envie d’en prescrire…

  3. Les médecins de l’étude étaient autorisés à prendre activement en charge la glycémie des patients par l’utilisation concomitante d’autres médicaments antidiabétiques et un ajustement posologique approprié. Dans le groupe sous Onglyza, un nombre moins élevé de patients ont nécessité l’ajout d’un nouveau médicament antidiabétique ou une augmentation de la dose des médicaments existants, par rapport au groupe sous placebo (1 938 patients [23,7 %] contre 2 385 patients [29,3 %], respectivement, RR : 0,77 ; IC à 95 % : 0,73, 0,82 ; valeur p < 0,001) ou l’instauration d’une insulinothérapie pendant plus de 3 mois (454 patients [5,5 %] contre 634 patients [7,8 %], respectivement ; RR : 0,70 ; IC à 95 % : 0,62, 0,79 ; valeur p < 0,001)2.Les patients du groupesous Onglyza ont obtenu une baisse plus marquée de leurglycémie par rapport au taux de départ et aux patients du groupe sous placebo. En moyenne, le taux d’hémoglobine glycosylée (HbA1c) a diminué de 0,5 % en 2 ans de traitement dans le groupe sous Onglyza contre 0,2 % dans le groupe sous placebo (valeur p < 0,001). Un nombre plus élevé de patients du groupe sous Onglyza ont atteint ou maintenu un taux d’HbA1c cible de moins de 7 % comparativement à ceux du groupe sous placebo sur une période de deux ans (40,0 % contre 30,3 % ; valeur p < 0,001)2.

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