J’ai relu ma note sur le bouquin de de Lorgeril, et je me rends compte qu’elle est peut-être un chouïa courte.
Je vais vous donner quelques exemples de choses qui m’ont plu, et quelques exemples de choses que je trouve assez énormes.
Michel de Lorgeril analyse l’essai SPARCL pages 150 et 257. SPARCL a été publié en 2006 dans le NEJM.
Pour de Lorgeril, SPARCL est négative car non significative avant ajustement. Elle le devient après. L’auteur considère que cet ajustement est un tripatouillage des résultats. Je dirais que si l’ajustement a été décidé avant le début de l’étude, on peut considérer qu’il est acceptable.
L’étude est à mon sens faiblement positive. Mais ce n’est pas pour cela que je traiterais mes patients comme dans SPARCL. Je rejoins donc de Lorgeril sur ce point. Je le rejoins aussi sur la propagande incroyable qui a été faite sur cet essai. Cet article de theheart.org en est un exemple impressionnant.
L’auteur est donc très à cheval sur le p. Enfin, quand ça l’arrange…
En début de bouquin, il dénonce le scandale ENHANCE (j’avais parlé de ce scandale ici). Page 30, il écrit cela:
Le problème est que l’augmentation de l’épaisseur intima-media (un critère intermédiaire à la con) est non significative (p=0.29). Donc on ne peut pas dire qu’il y ait eu « une légère augmentation ». C’est dur, mais c’est ainsi.
De Lorgeril parlait justement très bien des tripatouillages statistiques, juste quelques pages avant, page 19 pour être précis, en invoquant les mânes de Twain et de Churchill:
Ensuite il pilonne 4S, publiée dans le Lancet en 1994, et qui reste l’étude la plus positive sur les statines.
Une étude « miraculeuse », comme l’auteur le dit.
Michel de Lorgeril reproche des tas de choses à 4S:
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d’avoir été arrêtée précocement sans raison valable.
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le nombre de décès signifiant l’arrêt de l’essai a été fixé a posteriori.
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il n’y a pas eu de stratification par centre, ce qui a engendré une sur-représentation des patients à faible risque dans le groupe statine et une sur-représentation des patients à fort risque de décès dans le groupe contrôle.
Les deux premiers points tiennent de la croyance. Seul l’accès aux documents internes du promoteur pourrait prouver ce que de Lorgeril dit. Peut-être que 4S a tout simplement été arrêtée du fait du bénéfice observé sous statine?
Le troisième point est intéressant. A-t-on vraiment besoin de stratifier des centres qui sont situés dans une zone géographique homogène (ici la Scandinavie)? Michel de Lorgeril explique une possible hétérogénéité des centres en arguant d’une intoxication au mercure ou d’un déficit en sélénium ponctuels (page 271) dans les centres dans lesquels auraient été randomisée une majorité de patients du groupe contrôle.
Oui, d’accord, mais encore une fois, il faudrait avoir accès aux données brutes pour prouver cela. La théorie du mercure-selénium qui intoxique spécifiquement les habitants des centres où il y a plus de patients du groupe contrôle me paraît uhmmm curieuse.
L’auteur ne regarde que la mortalité cardiovasculaire ou totale. Il écrit qu’il est très simple de trafiquer les données sur la morbidité. Soit. La confiance, on l’a ou pas, cela ne se discute pas.
Mais bon, pour diminuer le nombre d’infarctus ou d’accidents vasculaires, ça ne me choque pas de prescrire un traitement.
Donc il repousse du plat de la main toutes les études dont la mortalité n’est pas un critère primaire, ou celles pour lesquelles la mortalité n’est pas statistiquement diminuée. Et ce, dans ce dernier cas, même si la mortalité n’est pas un critère primaire. Par exemple, il met en avant CARE (NEJM 1996) qu’il décrit comme une étude négative afin de discréditer les résultats de LIPID (NEJM 1998).
Un petit peu surréaliste, quand même…
(Le critère primaire de CARE est composite: mortalité coronaire et IDM non mortels; celui de LIPID est mortalité d’origine coronaire).
Il repousse aussi dédaigneusement toutes les études faites avant le scandale du Vioxx, car suspectes d’avoir été trafiquées. Partant de ces principes, il ne reste en effet pas beaucoup d’études justifiant la prescription d’une statine.
Son analyse de PROSPER publiée dans le Lancet en 2002 est intéressante. Il la barre d’un trait de plume page 185 et en reparle plus tard dans le chapitre statines et cancer.
Bon, le gain clinique n’est pas gigantesque mais significatif (15% pour un critère composite de morbi-mortalité), et il y a un nombre accru de cancers dans le bras statines (+25% en moyenne, quand même). Les auteurs sortent de leur manche, dans le même papier une méta-analyse qui rassure le lecteur: il n’y a pas de lien entre statine et cancer…
Michel de Lorgeril n’insiste pas sur ce point, c’est dommage. Cette méta-analyse deus ex machina, pour rassurer le chaland, ce n’est pas de la science.
Par contre, de Lorgeril, qui voit le mal un peu partout trouve suspect que la durée initialement retenue de PROSPER ne soit pas précisée dans le papier du Lancet (page 207):
En fait la durée initialement prévue est de 3.5 ans en moyenne. Cette donnée, comme le reste de la structure de PROSPER est disponible dans cet article publié dans l’ Am J Cardiol en 1999. Il suffisait de chercher un peu. Rien de suspect là-dedans.
On remarque aussi qu’il ne retient que des critères secondaires négatifs de PROSPER et ferme les yeux devant le critère principal et les critères positifs (il y en a). Cherry picking…
Michel de Lorgeril écrit à plusieurs reprises que l’infarctus du myocarde a une mortalité à court terme de 50%, par exemple page 173.
Il utilise cet argument pour contester la diminution du nombre d’infarctus sous statines.
J’avoue que ces 50% (tirés du registre MONICA) m’ont impressionné. La mortalité des infarctus hospitalisés est bien moindre, par exemple dans ce registre français publié dans le JAMA. En 1995, la mortalité à 30 jours d’un infarctus ST+ était de 13.7%. Au Danemark, on retrouve aussi des chiffres très inférieurs à ceux de l’auteur (BMJ 2012).
Vous allez me dire, et les gens qui n’ont pas le temps de devenir des patients? Et ceux qui meurent avant même d’arriver à l’hôpital, voire avant toute prise en charge médicale? Je n’ai pas réussi à trouver des données bien nettes. Quelqu’un a une source fiable (par définition, ce n’est pas évident)?
J’ai quand même du mal à imaginer qu’une telle hécatombe pré-hospitalière vienne contrebalancer le bon pronostic des infarctus hospitalisés, et ainsi confirmer les soupçons bien hypothétiques de l’auteur.
Voici donc quelques exemples, tirés d’un livre très touffu.
Je garde donc mon impression mitigée.
D’un côté, Michel de Lorgeril pose de bonnes questions et secoue le confort d’une pensée unique, bien établie depuis des années par toute la puissance commerciale des laboratoires. Mais ses conclusions d’une analyse uniquement à charge et basée en partie sur des suppositions me paraissent bien excessives.
Comme souvent, la vérité est probablement ailleurs au milieu.
Je vous rappelle le communiqué récent de la HAS sur les statines, et un texte de synthèse de Christian Funck-Brentano et François Gueyffier dans Le Monde.
J’ai failli aussi oublier la passionnante Saga du cholestérol racontée par Dominique.
Grange Blanche 
« En 1995, la mortalité à 30 jours d’un IDM ST+ était de 13,7%. » Dans mon souvenir, en USIC, avant les statines et les IECs ( dans les années 80), avant les nouvelles techniques de revascularisation précoce, la mortalité ( en USIC) était autour de 25%, et je crois qu’elle n’a cessé de baisser, bien au-dessous de 10%. Evidemment, je parle uniquement de ceux qui arrivaient jusqu’à l’USIC. Mais pour ceux qui décèdent de « mort subite », nous savons bien que le diagnostic marqué sur le certificat de décès et plus que pifométrique: infarctus, AVC massif, dissection aortique, embolie pulmoniare: dans la majorité des cas, pas d’autopsie, pas de certitude. Sinon, perso, j’en reste à 4S, et donne simva et prava en prevention secondaire ou risque majeur, en expliquant aux patients que le chiffre seul ne résume pas le risque. Rien de bien nouveau sous le soleil. Tu as raison, le problème chez Even c’est la starification d’une pensée scientifique à deux balles au comptoir du Balto, chez Michel c’est le biais de confirmation…
Selon Even « la Fédération française de cardiologie (FCC) annonce encore en 2012 une mortalité de 40 % (40 000 pour 100 000 IM annuels) ». Pas de référence.
Les morts subites passent sous le nez des cardiologues quand le SAMU ne les réanime pas pour les mener à la coro. Pas étonnant que le chiffre surprenne. La moitié des morts subites seraient des IM (je ne sais pas ou j’ai lu ça)
SI SI !
Lorgeril insiste en fait lourdement dans son autre livre ( dites à votre médecin que le cholestérol est innocent….) sur ce défaut de Prosper qui en dit long sur l’état d’esprit scientifique des auteurs).
« ( Bon, le gain clinique n’est pas gigantesque mais significatif (15% pour un critère composite de morbi-mortalité), et il y a un nombre accru de cancers dans le bras statines (+25% en moyenne, quand même). Les auteurs sortent de leur manche, dans le même papier une méta-analyse qui rassure le lecteur, il n’y a pas de lien entre statine et cancer…
Michel de Lorgeril n’insiste pas sur ce point, c’est dommage. Cette méta-analyse deus ex machina, ce n’est pas de la science. » En effet ça fait un peu pas mal mauvaise foi.
D’autre part un gain significatif de 15% en risque relatif comme d’habitude , c’est minable.
De même 25% de cancer en plus en risque relatif c’est pas beaucoup non plus. sauf que c’est plus que le critère faisandé. Pardon, composite.
Par ailleurs , le biais de confirmation ne me parait pas être là où M Lehmann le voit.
Le problème de 4S n’est pas de l’ordre du mercure … Il est de 20% de perdus de vue et de l’abus du risque relatif
« Premier critère : la mortalité cardio-vasculaire
Trois ou quatre EC sur 31 seulement donnent un résultat positif… 10 % à 14 % ! Et près de 90 % sont au contraire négatifs (26 %), non donnés, donc évidemment négatifs puisqu’on n’en parle pas (13 %) ou non significatifs (48 %), et même lorsqu’ils sont positifs, ils ne montrent que des variations minuscules. En prévention primaire, 4 essais sur 5 sont négatifs et 22/25 (88 %) le sont également en prévention secondaire. Et cela selon les signataires de ces essais eux-mêmes… à condition de lire l’article entier et pas seulement ses conclusions !
Les 3 essais de prévention secondaire positifs et significatifs, les essais 4S, LIPID et HPS (voir tableaux en annexe), affichent des réductions relatives en apparence spectaculaires de 42 %, 24 % et 25 %, dont les cardiologues se gargarisent, mais des réductions absolues rapportées au nombre de sujets traités, minuscules, de 1,4 à 3,5 % en 5 ans, soit 0,3 à 0,7 % par an, soit 99,3 à 99,7 % d’échecs.
Sur les 16 autres essais de PS, où la réduction de la mortalité cardiaque est précisée et dont aucun n’est significatif, la réduction relative est de 11 % (0 à 32 % et 5 fois nulle) et la réduction absolue de 0,7 % (de 0 à 1,5 %) sur 5 ans, soit de 0,14 % par an en moyenne, soit un accident mortel cardiaque évité pour 714 malades traités, impliquant donc d’appliquer les statines à 714 sujets pour éviter ou retarder un décès cardiaque par an, soit encore 713 traitements inutiles sur 714, soit 99,86 % de traitements inutiles »
Bon faut aller vérifier les chiffres….
Pour la mortalité de l’IDM, ça parait énorme, mais en effet, ce sont les gens que l’on ne voit pas… Un type meurt subitement dans un essai. Comment est-il comptabilisé?
« 1,4 à 3,5 % en 5 ans, soit 0,3 à 0,7 % par an, soit 99,3 à 99,7 % d’échecs »
1-RR, ce n’est pas un « échec »…
Façon typique de présenter les choses.
Dans les essais dans lesquels la mortalité cardiaque ou totale est non-significative, je ne suis pas certain que ce paramètre ait été un critère primaire.
Merci pour les infos!
Bonjour
Merci pour cette analyse et ce débat.
Je n’ai pas vos compétences pour analyser les chiffres des études .
Cependant 2 éléments sont à mettre en perspective :
Les amendes à répétitions des géants de Big Pharma pour tromperie et l’impossibilité d’avoir accès aux données sources .
Cette impossibilité d’accès aux données sources interrogent sans que l’on puisse répondre : » Y-a-t-il quelque chose à cacher ? »
L’industrie a probablement des tas de cadavres dans le placard. Chaque grand procès est un feu d’artifice de petites et grandes tromperies.
Nissen a eu la peau de la rosiglitazone en moulinant des données rendues publiques.
Évidemment, tout cela ne pousse probablement pas les industriels vers une transparence accrue.
Mais l’open data fait des progrès, et j’espère que l’industrie va libérer ses données avant ma retraite afin de faire la part des choses.
Imaginez que vous ayez un médicament qui diminue de 20% les Infarctus du Myocarde (mortels ou non mortels) et qui augmentent 2 ou 3% une dizaine de pathologies (mortelles ou non mortelles).
Vous pourriez « facilement » (c’est à dire avec des essais énormes, impliquant des milliers de patients dans des pays à risque cardiovasculaire élevé) montrer un effet « significatif » sur la prévalence de l’IdM chez les personnes traitées, mais trouver « non significatif » toutes les petites augmentations des autres pathologies (cancer, infections, dépression, problèmes rénaux, problèmes musculaires, problèmes hépatiques, troubles cognitifs, suicides, cancer gastro-intestinaux, etc…)
Mais le paramètre « Mortalité Toutes Causes » vous indiquerait bien qu’il n’y a pas de « vies sauvées » avec ce genre de médicament.
C’est pourquoi je pense qu’il est important de comprendre l’importance de ce paramètre là et de prendre en compte l’ENSEMBLE des essais ayant visé à faire baisser le cholestérol (fibrates, colestyramine, ézétimibe, etc.) au lieu de se borner à toujours citer 3 essais (4S, LIPID et CARE).
Je ne dis pas que l’absence de modification de la MTC est une « preuve » de l’inefficacité des hypocholestérolémiants. Mais cela devrait au moins inciter les scientifiques à se pencher sur les données, à prendre en compte la quantité importante d’effets secondaires (sous-estimés par notre pharmacovigilance française) et à vérifier si un essai fait dans les années 90 sous d’autres cieux, avec des patients ayant un autre mode de vie, ayant des caractéristiques particulières (fumeurs, surpoids, hypertendus, sujets masculins, etc) peut s’appliquer à nos patients français.
Car un grand pourcentage (70 à 90% selon les études) des patients français recevant une statine le font pour un léger dépassement de leur cholestérol.
Avec cette aberration d’appeler « mauvais » le transporteur LDL et d’appeler « bon » le transporteur HDL.
Et comme pour le VIOXX, le MEDIATOR ou les pilules 3G ou 4G, on voit que les médecins français (donc les cardiologues aussi) prescrivent massivement CRESTOR, TAHOR et INEGY, c’est à dire les médicaments qui ont le niveau de preuve le plus faible.
(aucune preuve de morbi-mortalité pour INEGY = ézétimibe)
Montrer une amélioration en terme de mortalité totale demande le plus souvent des effectifs gigantesques, peu d’études sont donc pensées pour la mettre en évidence.
C’est le but ultime d’un traitement idéal.
Mais améliorer la morbidité est pas mal non plus…
C’est toujours le même argument. Et je pense qu’il est faux :
En effet, l’étude 4S a réussi à imposer ce critère, et ce n’est pas l’étude la plus longue ou avec l’effectif le plus élevé.
Si on a réussi à le faire avec 4S, on aurait PU le faire avec d’autres, SI ON AVAIT VOULU.
Au niveau scientifique, utiliser la morbidité au lieu de la mortalité est faire preuve de « myopie », à la limite de l’erreur de raisonnement. Surtout quand on prétend (comme certains leader d’opinion l’ont récemment fait pour contrer la publication du livre de Philippe EVEN) que les statines « sauveraient des vies ». (Combien ? Pour quel coût ???)
Facile d’annoncer qu’on sauve des vies sans preuve, et de clamer qu’il n’y a pas d’effets secondaires (alors qu’on les recherche mal). Avant 2012, personne ne croyait les patients qui se plaignaient de troubles de la mémoire (qu’on ne recherchait donc pas, qu’on ne signalait donc pas). Notre pharmacovigilance est inefficace.
Et pour imposer un médicament à vie, il serait bon d’avoir des preuves un peu meilleures. Ou renoncer à tout discours sur la mortalité et juste dire que les statines sont des médicaments utiles dans la prévention de l’AVC ou de l’infarctus non fatal, ce qui serait déjà très bien, j’en conviens.
Vous dites : « Le problème est que l’augmentation de l’épaisseur intima-media (un critère intermédiaire à la con) est non significative (p=0.29). Donc on ne peut pas dire qu’il y ait eu «une légère augmentation ». C’est dur, mais c’est ainsi. »
En fait, on peut le dire mais ce n’est pas un chiffre sérieux, puisque c’est « non significatif ».
On a le droit de dire » ce traitement avec les statines a entrainé plus de ceci, ou plus de cela, mais cela n’est pas significatif statistiquement.
En effet, un chiffre non significatif peut être le fait du hasard (mais peut-être pas). Surtout quand on retrouve ce même chiffre plusieurs fois dans plusieurs études différentes, indépendantes et de bonne qualité méthodologique.
Un chiffre significatif n’est pas non plus la preuve d’un intérêt clinique. Il peut être non significatif cliniquement, mais l’être statistiquement.
J’observe depuis des années les débats médicaux autour de la « monoculture de la réponse pharmacologique ».
Une comparaison s’impose, celle des débats théologiques du XV et XVI éme siècle (c.f. « L’éloge de la folie » d’Érasme).
Un pourcentage aujourd’hui est coupé en quatre comme, en ces temps, les docteurs de la foi, « grands juges en subtilités » débattaient des zygomatiques du Christ.
« De telles sottises et mille autres semblables leur bourrent et farcissent le cerveau au point que celui de Jupiter était moins surchargé, lorsqu’il implora la hache de Vulcain pour accoucher de Pallas. Ne vous étonnez donc pas de les voir, aux jours de controverses publiques, la tête si serrée dans leur bonnet, puisque sans cela elle sauterait en éclats. »
Témoins de l’hypocrisie des prélats de la sciences et des vices du clergé médicale apparaît le besoin d’une réforme : revenir à l’exégèse scientifique.
Réforme interne sur votre blog ; réforme plus radicale pour M. de Lorgeril…
Le médecin devrait être plus habile que d’autres à l’entretien de la vie humaine : est-ce ces débats sur le Khi2 de tel ou tel étude englué dans le paradigme de la monoculture de la réponse pharmacologique qui nous aideront à nous approcher de la longévité et de la vitalités des habitants des zones bleues ?
Ma réponse est OUI ! mais seulement si nous produisons des connaissances complexes ou rationalités, sentiments, sensations et intuitions – ces cognitions dont la vie s’est pourvue pour son entretien – auront puent ensemble être créatrice de savoirs …
Mais c’est folie dans ce XVIème siècle de la science de déjà annoncer son heure Nietzschéenne à venir car :
« Comme il est d’une suprême sottise d’exprimer une vérité intempestive, il est de la dernière maladresse d’être sage à contretemps. »
L’Éloge de la folie (1508) – Érasme