Hypocholestérolémie

Petite histoire assez marrante…

Je relis le dossier d’une patiente très polyvasculaire pour faire un courrier de synthèse.

Je regarde son bilan biologique et je suis surpris et plutôt content de son profil lipidique: Cholestérol total 1.2 g/L, LDL 0.56 g/L, HDL normal.

Le biologiste a noté un laconique « hypocholestérolémie ».

Avec un LDL aussi bas, je suis content, donc, mais quand même un peu surpris, car on arrive assez rarement à le baisser autant.

Je regarde ce qu’elle prend comme statine: Inegy 10/40® (simvastatine 40 mg + ezetimibe 10 mg).

Sur les chiffres, à défaut de la morbi-mortalité, cette association est très efficace.

Je tape peu après son ordonnance de sortie, et surprise, le logiciel de contrôle d’interactions me sort un niveau 4:


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L’erythromycine a été prescrite il y a plusieurs semaines par un gastroentérologue en ville pour une histoire de gastroparésie.

Je retrouve 3-4 ordonnances éparses dont aucune ne reprend le traitement complet (une ordonnance du gastro, du cardio, du diabétologue, du généraliste mais partielle…).

Évidemment, cela est une cause majeure de non dépistage d’une interaction médicamenteuse, puisque tout le monde fait sa petite soupe de son côté avant de verser l’ensemble dans le patient.

Plus embêtant, une ordonnance complète a été validée récemment malgré l’analyse du logiciel.

Est-ce l’Inegy® par lui même, ou la conjonction avec un autre phénomène qui a « si bien marché » sur le profil lipidique?

La simvastatine est métabolisée par un cytochrome, le CYP450 3A4.

Or, l’érythromycine, un macrolide, est un puissant inhibiteur de ce dernier.

Diminution du métabolisme, donc augmentation des taux sériques de la simvastatine, donc efficacité biologique marquée, mais aussi risque non négligeable de rhabdomyolyse.

Mais (heureusement), toutes les statines ne passent pas par le 3A4 qui possède de nombreux inhibiteurs (notamment le diltiazem, le vérapamil, la ciclosporine – bien que dans ce cas, les choses soient un peu plus compliquées – …).

Je suis tombé sur cette page qui fait parfaitement la synthèse sur l’excellent site Esculape.

On distingue globalement 3 groupes de statines:

  • métabolisme prépondérant par le 3A4: simvastatine (dommage pour la patiente!)
  • métabolisme par le 3A4, mais aussi par d’autres cytochromes: atorvastatine (la cérivastatine a été retirée du marché)
  • métabolisme prépondérant indépendant du 3A4: fluvastatine, pravastatine et rosuvastatine (je l’ai rajouté à la liste qui est assez ancienne).

Les choses ne sont pas aussi tranchées que cela, malheureusement. Par exemple, le métabolisme de la rosuvastatine passe principalement par le 2C19, mais aussi un peu par le 3A4.

Mais choisir sa statine pour essayer de diminuer au mieux le risque d’interactions, notamment chez le patient polymédicamenté (et âgé) me semble être une bonne philosophie de prescription.

(un tableau synthétique est aussi visible ici)

Ainsi, si l’on teste l’interaction rosuvastatine et erythomycine, on obtient un drapeau vert rassurant:

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Je vais essayer de récupérer un bilan sous Inegy®, mais avant l’instauration d’erythromycine, pour voir si cette dernière a modifié le profil lipidique de la patiente.

Cytochromes et clopidogrel (2)

La FDA vient de publier une alerte intégrant la notion qu’une partie de la population (2% des caucasiens, 4% des sujets noirs et 14% des sujets asiatiques) présente un variant du CYP2C19 rendant en partie ces individus « résistants » au clopidogrel.

Cette alerte suggère aussi aux cliniciens de pratiquer des tests afin d’identifier ces « poor metabolizers« .

Ces données reposent sur l’étude RESPOND qui vient juste d’être publiée dans Circulation.

Les réactions sont assez variables, notamment car ces fameux tests pour identifier les variants du CYP2C19 ne sont pas de pratique courante. Quoiqu’il en soit, cette alerte fait rentrer la cardiologie dans l’ère de la pharmacogénétique, c’est à dire l’optimisation individuelle d’un traitement selon le génotype.

Autre question cruciale: à qui les faire? A tous ceux qui ont un test d’aggrégabilité anormal ?

Ça paraît séduisant, mais une petite série récente semble montrer que ce ne sera peut-être pas si simple que cela.

Autre solution, que commencent à utiliser certains correspondants: prescrire du prasugrel, en attendant d’avoir le ticagrelor, à la place du clopidogrel. D’autres doublent la posologie du clopidogrel durant les 3 premières semaines après implantation d’une endoprothèse.

A suivre, donc…

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Paul A. Gurbel, Kevin P. Bliden, Kathleen Butler, Mark J. Antonino, Cheryl Wei, Renli Teng, Lars Rasmussen, Robert F. Storey, Tonny Nielsen, John W. Eikelboom, Georges Sabe-Affaki, Steen Husted, Dean J. Kereiakes, David Henderson, Dharmendra V. Patel, and Udaya S. Tantry. Response to Ticagrelor in Clopidogrel Nonresponders and Responders and Effect of Switching Therapies. The RESPOND Study. Circulation published March 1, 2010, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.919456


Sue Hughes. RESPOND: Ticagrelor improves platelet inhibition in both clopidogrel responders and nonresponders . theheart.org. [Clinical Conditions > Thrombosis > Thrombosis risk]; Mar 10, 2010. Accessed at http://www.theheart.org/article/1053891.do on Mar 13, 2010


Robert Lowes. Clopidogrel receives boxed warning for reduced benefit in poor metabolizers . theheart.org. [heartwire > News]; Mar 12, 2010. Accessed at http://www.theheart.org/article/1054441.do on Mar 13, 2010


A Black-Box Warning for Plavix. Confusion May Follow. By Jonathan D. Rockoff. March 12, 2010. WSJ’s Health Blog.

Colchique dans les prés….

La colchicine, alcaloïde extrait de la colchique est utilisée en médecine depuis des temps anciens.

Dioscoride l’aurait utilisée pour soigner la goutte.

Depuis toujours, c’est à dire depuis la magicienne et empoisonneuse Médée qui habitait la…Colchide (le hasard n’existe pas), la colchicine est associée à un risque toxique.

De fait, son index thérapeutique est étroit.

La colchicine absorbée par voie orale subit un cycle entéro-hépatique. Sa biodisponibilité varie entre 25 et 50%. Elle se fixe sur tous les tissus, principalement la muqueuse intestinale, le foie, les reins et la rate à l’exception du myocarde, des muscles squelettiques et des poumons. Son élimination est urinaire et surtout fécale (source BCB).

Sa fixation aux protéines plasmatiques, notamment l’albumine, est de l’ordre de 50%.

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Colchicum Automnale


La colchicine est un substrat de la glycoprotéine P et du CYP3A4.

Ceci explique les interactions parfois préoccupantes avec les molécules inhibant ces deux complexes. Les molécules suivantes augmentent donc sa toxicité:

  • inhibiteurs puissants du CYP3A4: atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycine
  • inhibiteurs modérés du CYP3A4: amprenavir, aprepitant, diltiazem, erythromycine, fluconazole, fosamprenavir, jus de pamplemousse, verapamil
  • inhibiteur de la glycoprotéine P: cyclosporine, ranolazine

Il faut aussi se méfier de la colchicine chez les patients insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques.

Enfin, la colchicine est responsable de rhabdomyolyses, notamment chez le sujet âgé, traité de façon concomitante par des statines (atorvastatine, simvastatine, pravastatine, fluvastatine) ou des fibrates (gemfibrozil, fenofibrate, benzafibrate).

Polymédicamentation, diminution de la fonction rénale ou hépatique, hypoprotidémie, la personne âgée est donc une victime idéale de la colchicine, donc méfiance!


Les colchiques


Le pré est vénéneux mais joli en automne
Les vaches y paissant
Lentement s’empoisonnent
Le colchique couleur de cerne et de lilas
Y fleurit tes yeux sont comme cette fleur-là
Violâtres comme leur cerne et comme cet automne
Et ma vie pour tes yeux lentement s’empoisonne
Les enfants de l’école viennent avec fracas
Vêtus de hoquetons et jouant de l’harmonica
Ils cueillent les colchiques qui sont comme des mères
Filles de leurs filles et sont couleur de tes paupières
Qui battent comme les fleurs battent au vent dément
Le gardien du troupeau chante tout doucement
Tandis que lentes et meuglant les vaches abandonnent
Pour toujours ce grand pré mal fleuri par l’automne

Guillaume Apollinaire-Alcools


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Les 242 molécules (et vi!) qui interagissent avec la colchicine sur le site drugs.com.

Highlights of Prescribing Information de la colchicine par la FDA.

M.-L. Le Bellec, B. de la Gastine, B. Mosquet, F. Godde, R. Ze Bekolo, R. Gloro, C. Leterrier and A. Coquerel. Risque d’intoxication à la colchicine chez les personnes âgées et moyens de prévention : à propos de quatre observations. La Revue de Médecine Interne. Volume 30, Issue 9, September 2009, Pages 783-788.

Colchicine : interactions et effets indésirables graves, parfois mortels. Rev Prescrire 2008;28 (294):267-270.

Colchicine in Goldfrank’s Toxicologic Emergencies de Neal E. Flomenbaum, Lewis R. Goldfrank, Robert S. Hoffman, et Mary Ann Howland. McGraw-Hill, Medical Pub. Division.

Vous prendrez bien un jus de pamplemousse?

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Je ne suis pas un fanatique du pamplemousse, mais j’en ai un spectaculaire au fond de mon jardin.

Par ailleurs, outre la beauté de l’arbre et de sa magnifique fleur, le jus de pamplemousse est doté de propriétés pharmacologiques tout à fait intéressantes, et parfois inquiétantes.

La naringine et la naringénine sont de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et dans une moindre mesure du CYP1A2 et du CYP3A5.

On trouve le CYP3A4 au niveau des entérocytes de l’intestin grêle et au niveau du foie.

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Le jus de pamplemousse agit donc sur ces 2 sites, augmentant la biodisponibilité du substrat du CYP3A4 au moment du passage dans le système porte ainsi que son métabolisme au niveau hépatique.

Cela induit une nette augmentation des concentrations plasmatiques du substrat et peut devenir problématique quand ce dernier est un médicament.

Et il y en a des tas qui sont métabolisés par le CY3A4 (et les autres dans une moindre mesure):

Ces longues listes ne sont pas faciles à intégrer, et pour compliquer le tout, l’activité des CYP3A4 est éminemment variable entre chaque individu (avec un rapport de 1 à 8), ce qui rend donc très variable l’intensité de l’interaction pamplemousse/médicament.

Il faut bien évidemment se méfier en tout premier lieu des molécules ayant un index thérapeutique étroit.

Pour vous donner une idée de l’intensité de cette interaction, un verre de 250 ml de jus de pamplemousse triple l’aire sous la courbe de la félodipine, et la durée de l’interaction a une demi vie de 12 à 24 heures.

Une étude faite en 1996 sur des transplantés rénaux montre jusqu’à un triplement de la concentration plasmatique de ciclosporine chez un patient.

Pour les médicaments cardiovasculaires, les papiers conseillent en général la prudence pour les molécules suivantes (mais parfois, les avis sont un peu divergents…):

  • diltiazem (beaucoup d’avis divergents)
  • vérapamil (idem)
  • statines (atorvastatine, simvastatine, lovastatine-non commercialisée en France-, parfois pravasatine)
  • amiodarone
  • ciclosporine
  • dihydropyridines (félodipine, parfois nifedipine et amlodipine)
  • tacrolimus et sirolimus

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Outre le CMAJ et « Autralian Prescriber »:

Pillai U, Muzaffar J, Sen S, Yancey A. Grapefruit juice and verapamil: a toxic cocktail. South Med J. 2009 Mar;102(3):308-9.

Sica DA. Interaction of grapefruit juice and calcium channel blockers. Am J Hypertens. 2006 Jul;19(7):768-73.

Lefebvre Lyse. Interaction médicament-aliments: le jus de pamplemousse. Bulletin d’Information Toxicologique 1999. Volume 15, numéro 3.