Résistance aux AVK

J’ai été confronté récemment à un problème qui me paraît classique, mais qui semble poser des soucis à pas mal de professionnels de santé: la résistance au traitement AVK.

On m’a demandé de voir un patient avec un INR qui fut très labile et qui maintenant ne décolle pas des 1-1,5, malgré une augmentation de la posologie du traitement AVK. Le médecin traitant a, en dernier recours, remplacé le sempiternel Préviscan® par du Sintrom® sans succès. La clinique qui gère ce patient en HDJ pour une réadaptation neurologique demande mon avis.

Le problème n’est pas compliqué, mais il faut être systématique et tatillon.

Première cause: la « résistance » aux AVK peut être génétique, mais c’est rarissime. Pourtant, c’est la première étiologie à laquelle tout le monde pense.

Seconde cause très souvent évoquée, mais finalement assez rare: le patient ne prend pas son traitement. À la maison, je ne sais pas trop, mais en clinique/hôpital, c’est pas banal. En général, les patients prennent deux fois plutôt qu’une leur AVK de peur d’un accident trombo-embolique.

Troisième cause: les interactions médicamenteuses. On doit donc analyser consciencieusement l’ordonnance avec un LAP, en pensant bien à demander au patient si il ne prend pas d’autres médicaments (en auto-prescription, ou sur d’autres ordonnances…). Voici une liste non exhaustive:aminogluthémide, carbamazépine, cholestyramine, inducteurs enzymatiques (phénobarbital, primidone, rifampicine, griséofulvine, rifabutine), phénytoïne, sucralfate, millepertuis alcoolisme chronique, efavirenz, névirapine… J’ai aussi été confronté au cas d’une nutrition entérale.

Quatrième cause, de mon petit bout de lorgnette, celle qui explique la grande majorité des « résistances » ou des déséquilibres de l’INR, les apports alimentaires en vitamine K. Cet apport devient significatif delà de 250 μg de vitamine K par jour. Et on y arrive rapidement en cumulant les sources, et/ou les quantités. 

Après avoir vérifié la prise des comprimés, les interactions, j’ai demandé à l’infirmière de faire une enquête alimentaire tatillonne. Elle a interrogé le patient, et surtout sa mère qui cuisine pour lui.

Et, le coupable était… la tomate!

Le patient mange des tomates en salade absolument tous les jours, ce qui est bien évidemment très agréable et très normal en été. La tomate n’apporte pas beaucoup de vitamine K, entre 1-10 μg pour 100 g, mais on la trouve dans beaucoup de préparations (les sauces…) et les gens s’en font souvent de grosses assiettées en salade avec du persil et un filet d’huile d’olive, juste avant les spaghettis bolognaises. Ça tombe bien, l’huile d’olive et le persil sont riches voire très riches en vitamine K…

Depuis qu’il a arrêté, son INR augmente tranquillement, sans saute d’humeur…

En été et dans le sud de la France, c’est la tomate et les « légumes du sud » qui sont le plus souvent coupables. J’ai même eu l’effet inverse paradoxal. Un patient parfaitement équilibré à Marseille se retrouve avec un INR à 8 en congés en Suisse. Pourquoi? Car, durant ses congés, il n’a plus mangé de tomates, concombres, aubergines…, mais de la charcuterie et de la salade de pommes de terre. Il s’est privé de son apport habituel en vitamine K, et son traitement AVK s’est donc retrouvé subitement être beaucoup trop efficace…

Moralité, en cas de « résistance » aux AVK, ou de déséquilibre, pensez interactions et surtout apports alimentaires. J’ai trouvé sur la toile cette fiche très sympa qui devrait vous aider à mener votre enquête alimentaire, qui doit être, je me répète, tatillonne.

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Pour en savoir plus:

Fiche AVK (ANSM 2008).

Résistance acquise aux AVK, un excellent article des pharmacologues d’Amiens.

Une mise au point sur la résistance aux AVK dans La lettre du Cardiologue.

Et si vous avez été trop efficaces, prise en charge des surdosages aux AVK (HAS 2008).

Apostille de « Mauvaise passe »

Le succès de ma note (2000 lectures) et les commentaires élogieux reçus par messagerie, ou sur ce blog m’ont surpris.

Je l’ai écrite, comme ça, sans essayer de faire d’effet de style, et ce que j’y raconte est très banal.

Pourtant, ce texte si banal, si simple si bête, a touché un point sensible à la fois chez les professionnels de santé et les patients.

L’impact de mes quelques lignes (soyons relatifs, cela reste de l’ordre de quelques ronds dans l’eau d’une mare) montre, avec les incessantes tempêtes dans un verre d’eau twitterales qu’il y a en effet quelque chose qui grippe dans la relation médecin-malade.

Je vois se développer sur Twitter une agressivité qui, il y a encore 4-5 ans, ne concernait qu’un ou deux d’individus (soignants ou patients) qui recherchaient dans la confrontation une dérivation à leurs problèmes personnels et dont l’ego est flatté par la lutte pour une cause. Maintenant, même une simple question sur une destination de vacances met le feux aux poudres.

Les médecins, sont des nantis issus de la classe bourgeoise, dont la communauté paye les études, qui fuient les déserts médicaux, ont oublié le sens du mot sacerdoce, n’écoutent pas les patients, les brutalisent, ne pensent qu’à faire de l’argent…

La société a changé, le médecin n’est plus tout puissant comme avant. Les patients n’hésitent plus à s’informer auprès du professionnel de santé, de plus en plus soumis à un devoir d’information par les autorités sanitaires, et ailleurs, notamment sur la toile. Les patients, armés du sentiment qu’ils savent et qu’on leur doit quelque chose, n’hésitent plus à remettre en question les décisions de leurs praticiens. Cette « désacralisation » induit aussi des reproches inimaginables avant: pourquoi vous ne m’écoutez pas? Pourquoi ne pas me prescrire cela? Pourquoi vous n’êtes pas disponible?

De l’autre côté, le médecin, assis au pied de son piédestal, est probablement nettement moins enclin à travailler comme un forcené pour des patients qui l’ont descendu. (petit aparté, je suis persuadé que ce sont les médecins eux-même qui se sont descendus tous seuls). L’évolution de la société est aussi passée par là: aucun médecin ne pouvait deviner l’apparition des autoroutes de l’information et la sur-valorisation de l’individu pour mieux le tondre. Le médecin aspire à avoir des loisirs comme tout le monde, et de toute façon, les services d’urgence sont ouverts 24h/24, allez les voir. J’ai aussi l’impression que le médecin suit à la lettre près la foultitude de contrats qu’on lui a imposé de passer avec ses patients: chartes, consentements, recommandations, directives… Finalement, l’application bête et disciplinée de textes opposables est nettement plus confortable que de chercher une solution humaine à des problèmes éthiques et médicaux-légaux parfois difficiles. L’artisanat qu’était la médecine disparait au profit d’une industrialisation du soin qui certes semble être plus rationnelle, plus efficiente, mais qui rend de plus en plus difficile la personnalisation du soin (et de la relation qui va avec). Médecins, n’espèrerons plus exercer notre art sans contrainte, patients n’espérez plus une relation individuelle « unique » avec votre médecin. Nous sommes à l’heure des process, des services-clients et des médecins/patients premiums sans engagements dans le soin.

Je crois qu’il n’y a rien que les médecins ou les patients puissent faire pour inverser la tendance. Nous n’avons malheureusement pas su négocier l’évolution de notre relation, un peu comme dans un couple qui vieillit mal ensemble: les qualités s’estompent pour ne laisser place qu’aux défauts. Un couple qui évolue mal est toujours entouré par des proches parfois lourds mais bienveillants. Dans la relation médecin-patient, ces « amis » n’ont pas forcément en tête l’intérêt du couple en premier, ni même la moindre idée de ce qu’est un couple.

Maintenant, Twitter, les médias, ou les individus qui profitent de la zizanie entre médecins et patients pour vendre du papier, des services ou mettre en avant leur ego ne représentent pas la vraie vie.

qffwffq a bien résumé cela dans cette série de tweets sur les marchands de peur:

https://twitter.com/qffwffq/status/893505323599880192

Les recommandations, écrites en toute indépendance, permettent de limiter ce que j’appellerai pudiquement les atypies de soin (le charlatanisme). Les procédures qualité sont pénibles, mais elles sauvent des vies (par exemple, la check-list avant un bloc). La volonté des patients de prendre en main leur santé en faisant des recherches ou en demandant à participer au processus de soin ne peut que conduire à un meilleur soin. Et il y aura toujours de l’humanité dans le colloque singulier médecin-patient.

Dans l’immense majorité des cas, le soin se fait en parfaite intelligence. Nous sommes obligés de vivre ensemble, pour le meilleur et le pire. De mon tout petit bout de lorgnette, à de rares exceptions, sur internet je ne vois que le pire, dans ma vie professionnelle que le meilleur.

Il nous appartient, soignant ou soigné, à notre petit niveau, de nous concentrer sur ce qui est important: le soin et le respect de l’autre.

Substitution

Un critère intermédiaire est souvent une mesure qui va documenter d’un point de vue physiologique une maladie et/ou son traitement. Par exemple, le LDL et l’athéromatose, ou la tension artérielle et certaines maladies cardiovasculaires.

Lorsqu’un critère intermédiaire est l’objet d’une étude clinique, on l’appelle critère du substitution (surrogate endpoint). Le syllogisme est tentant: le traitement T agit sur le paramètre A, Le paramètre A est un déterminant de la maladie M, donc T agit sur M, donc prescrivez T. Parfois, le syllogisme est tellement ancré dans nos esprits que l’on en oublie M, par exemple le LDL et les maladies cardio-vasculaires. Combien de personnes ont été traitée « pour un LDL élevé » lorsque les statines ont été commercialisées, en dehors de toute recommendation?

Les critères de substitution, comme beaucoup d’outils statistiques (par exemple la non-infériorité, les critères secondaires, les analyses post-hoc, en sous-groupe…), n’ont pas été créés par des statisticiens pervers et/ou avides de gloire et d’argent. Ce sont des outils utiles qui avec le temps, et surtout la promesse de résultats rapidement positifs, donc lucratifs, ont été dévoyés de leur fonction première. L’étude d’un critère intermédiaire permet idéalement de valider un concept pharmacologique et/ou physiologique et de savoir rapidement et avec relativement peu de moyens-une mesure est toujours plus rapide à observer qu’un décès ou un évènement clinique-si un traitement peut être efficace sur une maladie. Après, il est nécessaire de confirmer cette hypothèse par un essai clinique, bien plus long et onéreux à mettre en place, mais finalement le seul qui pourra répondre à l’unique question que nous devons nous poser: est-ce que ce traitement diminue la morbidité-mortalité de cette maladie?

Mais comme je l’ai dit, l’outil des critères de substitution fut dévoyé et on a obtenu des AMM et fait prescrire des milliers de boites de médicaments uniquement sur des essais portant sur ces derniers.

On peut regarder ainsi l’exemple quasi caricatural de l’aliskiren qui a obtenu une AMM et a été vendu sur des études montrant son intérêt sur les chiffres tensionnels (critères de substitution), mais qui, in fine n’a jamais montré d’intérêt dans la diminution de la morbidité-mortalité cardio-vasculaire. Le texte de la dernière mise à jour de l’avis de la HAS est éclairant:

Une étude très sympa s’intéressant à la validité des critères de substitution est sortie récemment dans le JAHA.

Tout est résumé dans ce graphique:

Les auteurs ont analysés sur 20 ans, dans 3 grands journaux scientifiques (NEJM, Lancet et JAMA) les essais cliniques sur des thérapeutiques cardio-vasculaires comportant un critère de substitution comme critère principal. Ils ont ensuite regardé les essais cliniques ultérieurs sur ces mêmes thérapeutiques.

D’abord, sur les 220 essais initiaux, seuls 59 ont été suivis par un essai clinique. Cela montre bien que l’essai avec critère intermédiaire, par flemme, manque de moyen, ou tout simplement parce qu’on ne le voit que comme un argument de vente, se suffit à lui même. La seule chose qui compte, l’intérêt clinique pour le patient est donc méprisé la plupart du temps.

Pour le groupe des études qui ont été suivies par un essai clinique, nous observons notamment qu’en cas d’études initiales positives, les essais cliniques confirmaient l’intérêt du traitement que dans 24 cas sur 44. Si les études initiales étaient négatives, les essais cliniques les contredisaient que dans 3 cas sur 15.

Autrement dit, il ne faut pas prescrire de traitement pour son seul effet sur un critère de substitution. Par ailleurs, la négativité d’un essai avec critère de substitution augure assez bien la négativité clinique d’un traitement.

L’effet sur la morbidité-mortalité doit rester idéalement la seule aune permettant de juger de l’intérêt d’un traitement. Tout le reste n’est bien souvent que technique de vente.

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Pour en savoir plus:

Critères cliniques – intermédiaires – de substitution (Interprétation des essais cliniques pour la pratique médicale, Michel Cucherat).

Évaluer les bénéfices d’un traitement : d’abord les critères cliniques utiles aux patients (Revue Prescrire)

Mauvaise passe

Ce n’est pas la forme chez mes patients, en ce moment.

En étant très sombre, je dirais que j’essaye de prolonger la durée de leur maladie cardio-vasculaire pour qu’ils puissent mieux mourir de leur cancer ou de leur démence. Parfois ils meurent du coeur, quand même.

Je ne vois plus Mme P, épouse fusionnelle de M. P depuis trop longtemps pour que cela soit normal. Je les suis depuis 11 ans. Elle a toujours été morte d’inquiétude pour son époux. Mais finalement c’est elle qui est gravement malade, cancer. Le dernier accident cardiaque de son époux est survenu à la suite de la consultation d’annonce. Quand elle m’a appelé, ce n’était pas pour elle qu’elle s’en faisait. Est-elle encore là? Comment s’en sort son époux?

J’ai revu M. et Mme. Q. Je les connais depuis mon assistanat. Leur petite fille travaillait en réa. Toujours à plaisanter et à parler d’elle. J’ai toujours été inquiet pour le diabète et la tension de Mme. Ils ne venaient pas régulièrement, et elle n’était pas très observante, mais chaque fois c’était la fête. Je les ai donc revus la semaine dernière. Je devais donner mon accord pour la prescription d’un anticholinestérasique pour Mme. Elle ne reconnait plus sa maison et pense que ses enfants sont encore des bambins. Je la revois encore sourire et plaisanter il y a deux ans. Son regard est éteint maintenant.  M. est très inquiet, et me demande comment cela va évoluer… C’est terrible de savoir, dans ces moments là. Je lui ai pris la main sans rien dire.

Dans la grande famille R, je connais presque tout le monde sur 3 générations et trois branches de cousins. Le fantôme d’une grande soeur vénérée, morte il y a 6 ans d’une tumeur au cerveau plane toujours sur la famille. J’adorais cette patiente. J’ai fait mon entrée dans la famille en la soignant, après, j’ai eu tout le monde: valve chez l’un, HTA chez l’autre, bilan cardio pour une syncope chez la petite dernière… Là, c’est M. R qui a fait une syncope bizarre dans sa piscine avec un gros mal de tête et des pertes d’équilibre depuis quelques temps. Il ne dit rien, mais son regard est inquiet. Le souvenir de la belle-soeur est palpable dans la salle de consultation. On verra bien sur le scanner.

La famille S. Des gens adorables. Mais Mme est porteuse d’une valvulopathie non opérable qui l’essouffle de plus en plus. Tous les six mois j’augmente ses diurétiques sous les regards inquiets de M.

La famille T. Je connais tout le monde. C’est la famille du vieux médecin (le copain du vieux pharmacien). Je lui avais demandé si il me faisait confiance pour la fin. Il avait acquiescé d’un souffle. J’étais allé à son enterrement où son fils m’avait cité plusieurs fois durant l’éloge. C’est pour cette famille que je me sens le plus « médecin de famille », même si j’ai totalement conscience d’usurper le titre. C’est un lourd fardeau émotionnel d’être le médecin de famille d’une famille de médecin. Là, c’est l’esprit autrefois sautillant de Mme qui est parti, et c’est déchirant de la voir le regard vide et agité. 

La famille U. Là aussi, des gens adorables. Une valvulopathie très sévère, opérable, mais c’est Mme qui ne veut pas, même si elle a de plus en plus de mal pour monter à la vieille chapelle. Nous lui avons tous expliqué, mais elle ne veut pas, un point c’est tout. À chaque consultation j’essaye un peu de lui faire changer d’avis, mais mon immense respect de la liberté de décision me fait bafouiller. Après un nouveau non, c’est elle qui a posé sa main sur la mienne.

Plus le temps passe et plus je me rends compte de la malédiction d’être médecin. Les patients et moi vieillissons ensemble, nous passons par des hauts et des bas ensemble, et insensiblement, des inconnus et des familles entières deviennent des proches pour lesquels on se soucie. Et nous sommes souvent les messagers du malheur. Ce souci, ce fardeau, nous ne pouvons pas le partager avec eux car quand un signe apparaît, ou une image, ou un résultat biologique la vision clinique et brutale de leurs futures peines nous transperce la poitrine comme une lame froide alors que eux sont encore dans une douillette ignorance.