Cela fait pas mal de temps que je voulais mettre en parallèle la science et la communication.
J’avais un cas magnifique, le plan de communication fait sur l’étude Beautiful qui porte sur le Procoralan® (ivabradine).
Ceux qui me lisent depuis longtemps savent que j’ai déjà pas mal parlé de cette étude (je remettrai quelques liens en fin de note), mais une petite révision ne fait jamais de mal.
Revenons à nos moutons.
J’avais bien les publications, mais pas vraiment d’articles de communication à vous faire lire, je n’avais notamment pas envie de scanner des pages et des pages des revues que nous recevons gratuitement, et qui nous informent “si bien”.
J’ai découvert aujourd’hui que le groupe Consensus permettait un accès à ses revues en format PDF.
J’ai donc effectué ce jour la recherche BEAUTIFUL site:http://www.consensus-online.fr sur Google afin d’identifier les numéros parlant de cette étude. J’ai obtenu en tout 15 résultats. J’ai analysé ceux qui me semblaient les plus pertinents.
Mais d’abord, je vais vous faire un rappel sur les 3 études publiées sur la cohorte de Beautiful (2 études princeps et 1 post-hoc).
Première étude:
Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; on behalf of the BEAUTIFUL Investigators. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008 Aug 29. [Epub ahead of print] PMID: 18757088 [PubMed – as supplied by publisher]
Cette étude est négative, c’est à dire que l’ivabradine ne fait pas mieux que le placebo pour améliorer le critère primaire, que ce soit dans la population entière de l’étude, ou dans un sous-groupe pré-spécifié dans lequel la fréquence cardiaque est supérieure à 70 bpm. Toutefois, pour ce sous-groupe, les critères secondaires suivants sont significativement améliorés par l’ivabradine: admission à l’hôpital pour infarctus du myocarde, admission à l’hôpital pour infarctus du myocarde fatal ou non ou angor instable et revascularisation coronaire. Dans la population globale, ces critères secondaires sont négatifs.
J’en ai déjà parlé 10 fois, mais il existe un assez large consensus qui dit que si le critère primaire est négatif, la positivité des critères secondaires représente au mieux une voie à explorer en faisant de nouveaux essais.
Je reprendrais simplement cette phrase tirée de la page suivante:
En l’absence de différence significative sur le critère principal, une différence pourtant significative sur l’un ou plusieurs des critères secondaires ne permet pas de conclure. Le risque d’erreur est alors trop grand (Figure 1).
L’ivabradine ne fait pas mieux que le placebo pour le critère principal, mais la positivité de certains critères secondaires ouvre des possibilité dans le sous-groupe des patients dont la fréquence cardiaque est supérieure à 70. Cette hypothèse mérite bien entendu qu’on l’explore avec de nouveaux essais.
Son auteur principal, Kim Fox en convient d’ailleurs parfaitement (source: theheart.org):
This trial failed its primary end point in BEAUTIFUL, and the conclusions that we can draw regarding the reduction in fatal and nonfatal MI are to a great extent hypothesis generating, they’re reassuring, but they’re not definitive, I’m not going to argue with that.
Deuxième étude:
Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; on behalf of the BEAUTIFUL investigators. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2008 Aug 29. [Epub ahead of print] PMID: 18757091 [PubMed – as supplied by publisher]
Là, il n’est pas question d’ivabradine. En effet, la population étudiée est le groupe placebo du papier précédent. La conclusion est claire, nette, précise, une fréquence supérieure à 70 est de mauvais pronostic dans la population étudiée.
Troisième étude:
Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur Heart J. 2009 Oct;30(19):2337-45. Epub 2009 Aug 31.
Il s’agit d’une étude post-hoc, c’est à dire que l’on définit des critères d’analyse sur les données collectées, après la fin de l’étude princeps. On ne contrôle donc pas de manière satisfaisante les différents risques d’erreur. Ce qui est nettement moins bien d’un point de vue statistique qu’un sous groupe a priori. C’est aussi pourquoi cette étude est parue dans l’Eur Heart J, et pas dans le Lancet… Par contre, là-aussi, les résultats obtenus peuvent représenter une hypothèse à explorer au cours d’études ultérieures.
Je vous livre la conclusion telle qu’elle, car elle est remarquable de prudence:
Our analyses raises the possibility that ivabradine may be helpful to reduce major cardiovascular events in patients with stable CAD and LVSD who present with limiting angina. However, a large-scale clinical trial is ongoing, which will formally test this hypothesis.
Bon, sauf omission, je crois que j’ai fait le tour des études publiées sur la population de Beautiful.
Je ne parlerais notamment pas de cette étude (INITIATIVE) qui montre une non-infériorité de l’ivabradine par rapport à l’aténolol sur la durée d’un effort sur tapis roulant dans l’angor stable, je souhaite uniquement me concentrer sur tout ce qui a entouré Beautiful, pas tirer de conclusion sur l’efficacité du traitement.
Maintenant, je vais essayer d’analyser le plan de communication qui a été établi à partir de ces faits en lisant avec vous quelques articles.
Pour être honnête, la tâche n’est pas si difficile, puisque tout est résumé sur cette page internet qui est la vitrine promotionnelle de Beautiful sur la toile.
Ce qui est mis en avant est la positivité des critères secondaires:
- The BEAUTIFUL study demonstrated that Ivabradine (Procoralan*) reduces myocardial infarction (fatal or nonfatal) (Figure 1) and revascularization in coronary patients with elevated heart rate. These results were presented at the ESC Munich and published in The Lancet.
On insiste beaucoup sur l’amplitude des réductions de risque relatif et en citant des p tout petits petits:
- BEAUTIFUL has also shown that in these coronary patients with a heart rate more than 70 bpm, ivabradine significantly reduces the risk of
• Coronary events by 22% (P=0.023)
• Fatal and nonfatal myocardial infarction by 36% (P=0.001)
• Coronary revascularization by 30% (P=0.016).
Évidemment, nulle part on précise que ce sont uniquement des critères secondaires, et nulle part on précise qu’il faut considérer ces résultats comme des hypothèses. Dans cette page, ce sont des faits avérés et importants.
Par contre, ce qui est mis en retrait, est la négativité du critère principal de cette étude:
- Although the primary composite end point of the study did not reach statistical significance, the results have provided answers to some very important questions in the management of CAD patients.
Rappelez-vous de cet article de Moyé de 1999 qui disait que lorsque le critère primaire était négatif, on l’enfermait dans le grenier comme une vieille tante folle qui ferait honte à la famille:
The primary end point, chosen from many possible end points and afforded particular and unique attention during the trial, becomes unceremoniously unseated when it is discovered to be negative at the trial’s conclusion. Like the `crazy aunt in the attic,’ the negative primary end point receives little attention in the end, is referred to only obliquely or in passing, and is left to languish in scientific backwaters.
L’image est drôle, mais c’est exactement cela qui se passe dans ce cas particulier.
Ce qui est aussi mis en avant est le risque que fait courir une fréquence cardiaque supérieure à 70:
- The BEAUTIFUL study is the first prospective study to demonstrate that coronary patients with a baseline heart rate ≥70 bpm have a significantly higher risk of cardiovascular events, (Figure 2) independently of other comorbidities or treatments.
Ce argument est statistiquement fiable, il servira abondamment de point d’ancrage solide pour insinuer dans la tête du lecteur le syllogisme suivant:
Une fréquence cardiaque supérieure à 70 est dangereuse (et fréquente), l’ivabradine a des propriétés bradycardisantes, donc prescrire de l’ivabradine va diminuer le risque cardiovasculaire de vos patients.
C’est cela qui est brillant dans ce plan de communication: réussir à promouvoir un produit grâce à une étude de facteur de risque, alors que l’étude sur l’efficacité est défavorable.
C’est magistral.
D’accord, vous avez compris le truc, maintenant, on va passer à la pratique.
J’ai donc pris Consensus, par commodité, mais tous les journaux de ce type ont publié des articles similaires.
J’ai pris quelques exemples, mais je vous engage à lire les articles de Consensus, et les autres en ayant à l’esprit le schéma que je vous ai décrit. Attention, certains PDF sont très volumineux, n’hésitez pas à les enregistrer plutôt que de les ouvrir dans votre navigateur.
Page 7
Résumé qui me semble tout à fait objectif des deux études princeps. On note quand même l’absence d’analyse sur la validité de la positivité des critères secondaires. Par ailleurs, 2 des 3 schémas illustrent cette positivité. Pourquoi ne pas avoir mis le schéma montrant les 2 courbes qui se superposent pour le critère primaire?
Consensus Cardio N°49 – Mai 2009
Page 48
On commence à parler de l’étude INITIATIVE à laquelle j’ai fait allusion, et à l’importance de diminuer la fréquence cardiaque. Second paragraphe, on ne parle pas de Beautiful comme une étude négative pour le critère primaire, mais d’étude neutre, et on trouve des raisons qui sont peut-être parfaitement valables. Surtout, on insiste toujours sur la même chose, la positivité des critères secondaires (hautement significatif, appréciable). Après on rassure sur la tolérance du produit. Sans surprise, cet article est le compte-rendu d’une conférence financée par le laboratoire (c’est bien en terme de transparence).
Consensus Cardio pour le praticien septembre 2009
Page 60
Deux textes qui parlent surtout du papier de l’Eur Heart J et qui sont très mesurés dans leurs conclusions. Ils décrivent bien les résultats de chaque étude. Pour les études princeps, ils ne parlent toutefois pas de la moindre restriction qui pourrait exister d’un point de vue statistique.
Pour l’étude Post Hoc, par contre, on remarque des termes comme suggèrent et hypothèse.
L’article se termine même sur la phrase suivante: L’hypothèse soulevée par cette analyse post-hoc chez les patients ayant un angor limitant va être vérifiée dans l’étude SIGNIFY.
Vous allez voir, dans les numéros suivants, ça se corse beaucoup, le contraste n’en est que plus frappant.
Texte très intéressant, car le chapeau mis en exergue efface toute notion de critère primaire, secondaire pour ne mettre en avant qu’un message sans tache:
L’étude BEAUTIFUL, publiée dans le Lancet en 2008, montrait chez les patients coronariens stables avec une dysfonction ventriculaire gauche et une fréquence cardiaque supérieure à 70 battements par minute (bpm), une réduction de 36 % des hospitalisations pour infarctus fatals ou non fatals et de 30 % des revascularisations coronaires par l’ivabradine (1).
Impressionnant, non?
Après on discute un peu de l’étude COURAGE, et après, ça reprend.
On parle de l’étude a posteriori publiée dans l’Eur Heart J, et là, on est nettement moins prudent que les auteurs dans la conclusion du papier et même que l’article de Consensus Cardio de septembre 2009:
L’ivabradine, au sein de cette population spécifique, montre une efficacité toute particulière avec une réduction
significative du critère composite principal (infarctus du myocarde, mortalité cardiovasculaire, ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque) de 24 % par rapport au placebo (12% versus 15,5% ; HR (95%IC : 0,76) (Figure 1)(3).
L’étude principale avait souligné l’impact de l’ivabradine chez les patients coronariens présentant une fréquence cardiaque de repos à l’inclusion de 70 bpm. Ce point a donc été également évalué chez les patients symptomatiques.
Vous voyez l’ombre d’un doute, ou le terme hypothèse, vous?
Étonnant, là aussi. On justifie une étude post-hoc positive (celle de l’Eur Heart J) à l’aide de l’étude principale qui est négative. Du grand art, je vous avais prévenu.
Consensus Cardio pour le praticien décembre 2009.
Page 62
L’article parle de l’extension d’AMM obtenue par l’ivabradine. On parle bien entendu de Beautiful, mais en mélangeant un peu l’étude d’efficacité publiée dans le Lancet et celle de l’Eur Heart J. Bien entendu, là aussi aucune trace de doute sur aucun des résultats annoncés.
Toujours un peu pareil…
On discute là aussi de la réduction de morbimortalité de Beautiful et du papier de l’Eur Heart J.
L’étude de morbi-mortalité BEAUTIFUL menée chez des coronariens stables avec une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG < 40%) et une fréquence cardiaque de repos de 70 bpm, montre que l’ivabradine réduit d’un tiers le risque de survenue d’événements coronaires majeurs comme les infarctus du myocarde fatals et non fatals, alors même que les patients bénéficiaient déjà d’un traitement optimal.
Là aussi, vous pouvez le constater, pas la trace du moindre doute statistique, les faits sont avérés, point.
Ce texte a quand même un intérêt par rapport aux précédents, il parle des études LHYCORNE et INDYCE qui sont des études observationnelles qui montrent qu’il existe un certain nombre de coronariens qui ont encore des douleurs, et parmi eux un nombre non négligeable qui ont une fréquence cardiaque supérieure à 70 bpm.
On encourage donc la prescription d’ivrabradine, en constatant l’importance du sous-groupe étudié justement dans le papier de l’Eur Heart J. C’est toujours très bien de montrer qu’un problème censé être traité par une molécule est fréquent.
La pertinence des articles est donc assez hétérogène. Mais je pense que dans aucun des exemples cités, on peut parler d’une information objective et rigoureuse. Au mieux on délivre une information sans la pondérer, au pire on délivre un message volontairement équivoque. De façon intéressante, on y trouve pas mal de ficelles de communication comme l’utilisation abusive du syllogisme, l’exposition d’une pseudo logique scientifique, l’amplification d’un problème qu’il convient de traiter…
Bien entendu, la communication autour de l’étude Beautiful n’est pas l’apanage du groupe Consensus.
Trois exemples parmi tant d’autres:
Selon la méta-analyse de Tendera et coll., l’efficacité de Procoralan sur les crises d’angor est similaire quels que soient les antécédents ou les comorbidités associés des corornariens. Procoralan a également démontré une amélioration du pronostic des patients coronariens. En effet, dans l’étude Beautiful3, réalisée chez des coronariens stables recevant déjà un traitement optimal comportant des bêtabloquants dans 87 % des cas, Procoralan permet d’annuler le surcroît de risque d’infarctus lié à une FC trop élevée (FC de repos = 70 bpm). Dans le sous-groupe des patients présentant encore un angor limitant (4), Procoralan a également démontré une réduction significative du nombre d’IDM.
Les bénéfices cliniques de Procoralan s’expliquent par son mode d’action unique permettant une diminution des besoins en oxygène associée à une augmentation des apports consécutive à l’allongement plus important de la durée de la diastole et au respect de la vasodilatation coronaire à l’effort et une bonne acceptabilité et une sécurité d’emploi quelles que soient les comorbidités (diabète, hypertension…).
La pratique médicale en cardiologie. Impact Médecine 08/04/2010.
Dans l’étude de morbi-mortalité BEAUTIFUL menée chez des coronariens stables avec dysfonction ventriculaire gauche , l’ivabradine réduit d’un tiers le risque de survenue d’événements coronaires majeurs comme les infarctus du myocarde fatals et non fatals chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos › ou = 70 bpm et de 40 % chez les patients présentant un angor limitant alors même qu’ils bénéficiaient d’un traitement optimal.
Le Quotidien du Médecin N°8706 du 11/02/2010.
Ici, pas de doute non plus. Pourtant cet article est le résumé d’un symposium financé par le laboratoire, qui a eu lieu le 14 janvier 2010 dans le cadre du très prestigieux XXème congrès de la SFC, société savante qui chapeaute la cardiologie en France:
On pourrait se dire que le rédacteur de l’article a peut-être été distrait lorsqu’une analyse prudente de l’étude post-hoc de Beautiful a été émise, et que les orateurs ont parlé d’hypothèse à vérifier, mais malheureusement, on retrouve la même absence totale de doute dans un article de Cardiologie Pratique du 17 mars 2010 qui couvre le même symposium. C’est très étonnant étant donné le haut niveau des orateurs et des modérateurs. Peut-être que les deux rédacteurs, du Quotidien et de Cardiologie Pratique étaient côte à côte et ont discuté tout au long de la réunion?
L’étude BEAUTIFUL, essai randomisé et en double aveugle contre placebo, réalisé chez plus de 10 000 patients atteints de maladie coronarienne et de dysfonction VG (FEVG < 40 %), recevant déjà les traitements standard recommandés (IEC ou ARA II, antithrombotiques, hypolipémiants et bêtabloquants), avait initialement rapporté une réduction de 30 % des revascularisations coronaires et de 36 % des infarctus myocardiques dans le groupe ivabradine, chez les patients ayant au départ une fréquence cardiaque de repos ≥ 70 bpm.
Cardiologie Pratique. 21 octobre 2009.
Vous trouvez que beaucoup de ces extraits se ressemblent?
Pas étonnant, la source est la même: le laboratoire qui commercialise ce produit, via des symposia, dossiers de presse, communications diverses… et tout est restitué ad integrum, sans aucun filtre, sans aucune analyse, mise en perspective ou réflexion. Ça tombe bien c’est exactement ce qu’on demande à ces revues.
Pour conclure, je me permets de vous citer un paragraphe de l’excellent article de Serge Canasse sur la presse médicale française:
Une étude publiée par les Cahiers de sociologie et de démographie médicale montre une nouvelle fois que la presse médicale est un élément essentiel de la formation continue des médecins (FMC) : elle est citée par 84 % d’entre eux comme moyen de FMC, devant la participation à un congrès médical (73 %), la lecture de manuels (72 %), l’internet (66 %) et les séances de FMC organisées par les associations professionnelles (51 %). On notera au passage que la formation par groupes de pairs, fortement encouragée par la HAS, n’est citée que par 19 % des généralistes et 25 % des spécialistes. En moyenne, les médecins consacrent 2,9 heures par semaine à la lecture d’une publication médicale (2,6 pour les généralistes, 3,2 pour les médecins exerçant en centres de santé). Ce temps de lecture a diminué durant les trente dernières années (4,3 heures en 1977).
C’est effroyable…
Comme d’habitude, si vous avez des critiques ou des remarques, n’hésitez pas.
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Interprétation des essais cliniques pour la pratique médicale. Michel Cucherat. Faculté de médecine Lyon – Laennec
Interpreting the results of secondary end points and subgroup analyses in clinical. Freemantle BMJ.2001; 322: 989-991
Une célèbre controverse sur la validité de l’analyse des critères secondaires:
- Davis CE. Secondary endpoints can be validly analyzed, even if the primary endpoint does not provide clear statistical significance. Control Clin Trials. 1997 Dec;18(6):557-60; discussion 561-7.
- O’Neill RT. Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primary endpoint does not demonstrate clear statistical significance. Control Clin Trials. 1997 Dec;18(6):550-6; discussion 561-7.
C’est un Miracle! (Grange Blanche)
C’est un Miracle! (suite) (Grange Blanche)
C’est un Miracle! (suite de la suite) (Grange Blanche)
J’avais aussi écrit une série sur le traitement de la carrière du rimonabant dans la presse médicale:
Le traitement de l’information médicale (1) (Grange Blanche)
Le traitement de l’information médicale (2) (Grange Blanche)
Le traitement de l’information médicale (3) (Grange Blanche)
Le traitement de l’information médicale (4) (Grange Blanche)
(vous remarquerez que pour trouver des titres, je suis quand même particulièrement lamentable)
Grange Blanche 