RE-COVER

J’ai finalement lu RE-COVER, l’étude qui comparait le dabigatran et la warfarine dans le traitement des thromboembolies d’origine veineuse.

Je suis toujours très gêné pour interpréter une étude de non-infériorité, ce qu’est RE-COVER.

1274 patients ont été inclus dans le groupe dabigatran, 1265 dans le groupe warfarine.

Dans le groupe dabigatran, 30 patients ont eu une récidive thromboembolique (le critère primaire), contre 27 dans le groupe warfarine sur une durée de 6 mois.

Des saignements majeurs sont survenus chez 20 patients du groupe dabigatran (1.6%), contre 24 dans le groupe warfarine (1.9%).

Si l’on considère l’ensemble des saignements (les majeurs et les autres), on observe une diminution de 29% dans le groupe dabigatran.

Ce dernier est donc plutôt non inférieur pour le critère primaire et plutôt meilleur pour le nombre de saignements.

Pas de souci côté hépatique, que des dyspepsies à déplorer du côté du dabigatran (3% quand même).

Donc c’est plutôt pas mal,

Mais l’étude m’a plutôt pas fait rêver.

Par contre, j’ai grappillé quelques infos/remarques intéressantes au cours de ma lecture:


  • Âge médian de 55 ans dans le groupe warfarine et 56 ans dans le groupe dabigatran, quasi des gamins à l’aune de la cardiologie! Quid des « vieux » dont la thrombose veineuse profonde est quand même une pathologie élective?


  • L’immense majorité (un peu plus de 94%) des patients avait une clairance de créatinine supérieure à 50. D’ailleurs, une clairance inférieure à 30 était un facteur d’exclusion car le dabigatran est excrété par le rein. Même remarque que pour l’âge, quid des personnes âgée qui ont physiologiquement une clairance abaissée?


  • Conséquence des deux remarques précédentes, je prédis un taux d’hémorragies majeures bien plus important que 1.6% lorsque le dabigatran sera prescrit aux patients de la vie réelle, ceux qui font souvent des thromboembolies, les personnes âgées. Je présume en effet que le labo restera certainement discret sur ce sujet.


  • D’un autre côté, seulement 60% des INR des patients du groupe warfarine, jeunes et hyper-surveillés ont été dans la fourchette thérapeutique de 2.0-3.0. Ce chiffre est concordant avec ce qui est habituellement observé dans la littérature. C’est dire que dans la vie réelle, ce doit être terrible…


  • Plus d’INR à surveiller, ce serait quand même génial….


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Schulman, Sam, Kearon, Clive, Kakkar, Ajay K., Mismetti, Patrick, Schellong, Sebastian, Eriksson, Henry, Baanstra, David, Schnee, Janet, Goldhaber, Samuel Z., the RE-COVER Study Group. Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2009 361: 2342-2352.

Pascale Solère. Le dabigatran fait ses preuves face aux AVK dans la thrombose veineuse profonde. theheart.org. [International Editions > Édition française > Sections > Actualités > Risque CV/Prévention]; 8 déc. 2009. Consulté à http://www.theheart.org/article/1032451.do le 12 déc. 2009.

Zosia Chustecka. RECOVER: Dabigatran beats warfarin in VTE. theheart.org. [heartwire > Medscape Medical News]; Dec 7, 2009. Accessed at http://www.theheart.org/article/1031821.do on Dec 12, 2009

ASH 2009- Phlébite et anticoagulants : l’INR pourrait bientôt ne plus porter sur les nerfs. Le blog santé de Jean-Daniel Flaysakier. Lundi 7 décembre 2009.

Préviscan quadrisécable high-tech.

Vous vous souvenez peut-être des deux notes (φάρμακον et Entretien exclusif) que j’avais écrites sur les formes galéniques un peu aberrantes des AVK en France et vous connaissez bien plus sûrement l’aversion de l’excellent toubib contre le Préviscan® (fluindione).

Et bien, P&G, la firme qui commercialise le Préviscan (P&G c’est Procter & Gamble, mais ça faisait trop produits d’entretien pour un médicament) a décidé de changer la galénique et de sortir un comprimé High-Tech:


Photobucket

Il va falloir que j’aille voir ma pharmacienne adorée pour qu’elle me les fasse tester, et actualiser mes comparatifs photos.

Quelqu’un parmi vous en a déjà vu passer?

Premières impressions?

Fibrillation auriculaire et warfarine

J’ai donc lu l’article du Ann Intern Med et son éditorial.

Encore une fois merci à ceux qui se reconnaîtront.

Le sujet en est un des plus complexes et des plus fréquents rencontrés au cours de la pratique quotidienne de la cardiologie « de base ».

Faut-il oui ou non anticoaguler le patient en fibrillation auriculaire qui est devant soi?

Les recommandations ACC/AHA/ESC de 2006 sont claires et nettes, mais leur application pratique me pose très souvent des problèmes cornéliens. Faut-il « ouvrir le parapluie » et se réfugier derrière les recommandations, ou choisir une option qui me semble moins risquée pour le patient, mais hors recommandations?

Pour rendre les choses encore plus complexes, ce fameux patient, souvent âgé ou très âgé, est déjà assez souvent sous aspirine, clopidogrel, voire les deux (j’attends en frémissant mon premier patient sous prasugrel ou ticagrelor) pour des tas de bonnes (?) raisons.

Plus il est âgé, et plus son score CHADs2 est élevé, et plus on a intérêt à l’anticoaguler, mais plus les risques à le faire sont élevés.

J’avais déjà parlé de cela ici.

Ça ne résout pas le problème, mais que les néphrologues soient confrontés au même problème (ici et plus récemment ici) me fait me sentir un peu moins seul.

Donc évidemment, une étude qui étudie spécifiquement cette question épineuse sur 13559 patients m’a considérablement alléché.

Bon, j’ai été déçu, et l’étude n’a pas répondu à mes questionnements philosophiques, et même pratiques.

Certes, la population est énorme, mais l’allocation warfarine/autres traitements n’est pas aléatoire, et le mode de calcul du « bénéfice net » de la warfarine me semble très discutable (exclusion des saignements extra crâniens, choix discutable d’un coefficient de pondération dont je ne comprends pas l’utilité).

La warfarine aurait un bénéfice un peu plus intéressant chez les patients de plus de 85 ans, et chez ceux qui ont un antécédent d’accident cérébral ischémique. Rien de bien renversant, et la méthodologie utilisée fait que ces résultats ne me rassurent pas.

Même dans une étude médiocre, il y a toujours des informations à grappiller.

Ainsi, le taux d’accidents emboliques chez les patients non anticoagulés ayant un score CHADs2 à 1 est très faible, à 1.2% par an. Il s’agit du taux le plus faible d’une littérature qui commence à dater un peu. Cette diminution dans le temps est imputée par les auteurs à une meilleure prise en charge de l’HTA (?) et par l’auteur de l’éditorial à un biais de suivi (ouarff). Ce serait donc peut-être une bonne nouvelle.

L’éditorial est assez critique vis à vis de l’article, et j’imagine que ce dernier a réussi à être publié dans Ann Intern Med que grâce à l’énormité de la population étudiée.

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Singer DE, Chang Y, Fang MC, et al. The net clinical benefit of warfarin anticoagulation in atrial fibrillation. Ann Intern Med 2009; 151: 297-305.

Hart RG and Halperin JL. Do Current Guidelines Result in Overuse of Warfarin Anticoagulation in Patients With Atrial Fibrillation? Ann Intern Med 2009; 151: 355-356.

Une ESC saignante (2).

Deuxième étude:RE-LY.

Cette étude est aussi énorme que PLATO avec 18113 patients.

Elle comparait la warfarine et le dabigatran dans la prévention des accidents thrombo-emboliques dans la fibrillation auriculaire non valvulaire, associée à au moins un facteur de risque de thrombo-embolie.

Le Dabigatran etexilate est transformé par une estérase sérique en dabigatran qui est un inhibiteur direct de la thrombine.

Énorme avantage, il ne nécessite aucun suivi biologique.

Bémol de taille, 80% du dabigatran est excrété par le rein. Un des critères d’exclusion était d’ailleurs une clairance de la créatininémie inférieure à 30 ml/min. Je sens que des personnes âgées seront sacrifiées de façon sanglante sur l’autel de la méconnaissance de leur fonction rénale réelle.

Évidemment, le risque hémorragique était particulièrement surveillé, de même que le risque hépatique qui avait conduit au retrait d’un autre inhibiteur de la thrombine, le ximegalatran.

Les trois bras de cette étude comportaient:

– warfarine, avec un INR cible entre 2 et 3

– Dabigatran etexilate 110mg*2 par jour

– Dabigatran etexilate 150mg*2 par jour

Le suivi médian a été de 2 ans.

Cette étude a d’abord été montée pour être une étude de non infériorité, mais des tests de supériorité ont été réalisés secondairement.

Pour le critère principal combiné comportant accident vasculaire cérébral (ischémique, hémorragique, ou non spécifié)+embolie périphérique, les résultats sont les suivants:

– 1.69% par an pour le groupe warfarine

– 1.53% par an dans le groupe dabigatran 110 mg*2 par jour

– 1.11% par an dans le groupe dabigatran 150 mg*2 par jour

En analyse de non infériorité, le dabigatran à 110mg*2 et à 150 mg*2 fait mieux que la warfarine .

En analyse de supériorité, seul le groupe 150mg*2 fait mieux que la warfarine avec une diminution de survenue du critère primaire de 34%.

Si l’on s’intéresse aux AVC hémorragiques, la différence est encore plus importante: moins 74% en faveur du dabigatran 150mg*2 par rapport à la warfarine.

On n’observe pas de différence de mortalité globale.

Par contre, il y a 38% de plus d’infarctus du myocarde avec le dabigatran 150mg*2 (89 patients contre 63)

Pour les saignements majeurs, les résultats sont les suivants:

– 3.36% par an dans le groupe warfarine

– 2.71% par an dans le groupe dabigatran 110mg*2

– 3.11% par an dans le groupe dabigatran 150mg*2

La différence n’est pas significative entre le dabigatran 150mg*2 et la warfarine. Elle l’est entre cette dernière et le dabigatran 110mg*2 avec un diminution significative de 20% du risque hémorragique pour le dabigatran.

Remarque très intéressante, même si elle n’est pas nouvelle: dans un essai comme celui-ci où les patients sont suivis comme le lait sur le feu, le groupe warfarine était dans la fourchette thérapeutique que dans 64% du temps de l’étude.

Quels sont les effets secondaires du dabigatran?

Un seul est ressorti: une dyspepsie est survenue dans 5.8%, 11.8% et 11.3% respectivement dans les groupes warfarine, dabigatran 110mg*2 et dabigatran 150mg*2.

Il n’y a pas eu d’augmentation des enzymes hépatiques.

En conclusion, dans la population étudiée, le dabigatran à 150mg*2 prévient plus d’accidents emboliques que la warfarine, alors qu’à 110mg*2, il provoque moins de saignements.

Des commentaires extatiques annoncent déjà la mort de la warfarine, et donc des autres AVK, dans le traitement préventif des thrombo-embolies chez les patients porteurs d’une fibrillation auriculaire non valvulaire.

C’est vrai que ces résultats et la facilité d’emploi du dabigatran donnent très fort envie d’y croire et d’imaginer un avenir radieux pour les patients en fibrillation, mais aussi les valvulaires, les thrombo-embolies veineuses, les porteurs de prothèses cardiaques.

L’éditorial est un peu plus mesuré et propose une analyse en NNT qui, comme souvent, remet un peu les choses à plat, et qui pose la question du coût économique de ce traitement.

– Il faut traiter 357 patients avec dabigatran 150mg*2 pour éviter un accident cérébral non hémorragique.

– Pour prévenir un accident vasculaire cérébral hémorragique, il faut traiter 370 patients avec du dabigatran 110mg*2 en lieu et place de la warfarine.

Pour ma part, j’ai calculé un NNT à 207 patients pour éviter un critère principal au bout de 1 an de traitement avec un traitement par dabigatran 150mg*2 par rapport à la warfarine et 77 au bout de 2 ans.

La question du coût est de toute façon complexe à cerner, car il faut prendre en compte non seulement le coût unitaire du dabigatran (83.39 euros pour une boite de 30 comprimés de dabigatran 110 mg, soit 166.78 euros par mois de traitement), contre 6.90 euros pour une boite de 30 comprimés de coumadine 5 mg), mais aussi les économies réalisées sur les dosages d’INR, moins le coût d’une éventuelle surveillance des transaminases (on ne sait jamais…).

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Texte disponible librement:

Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Medicine 2009; DOI:10.1056.NEJM0a0905561.

Gage BF. Can we rely on RE-LY? N Engl J Medicine 2009; DOI:10.1056.NEJMe0906886.

Steve Stiles. RE-LY: Oral antithrombin dabigatran outshines warfarin in atrial fib . theheart.org. [Clinical Conditions > Brain/Kidney/Peripheral > Brain/Kidney/Peripheral]; Aug 30, 2009. Accessed at http://www.theheart.org/article/995769.do on Aug 30, 2009