Grange Blanche

J’ai vu passer dans theheart. org le compte-rendu des résultats d’un essai clinique, présenté à l’ADA 2015 concernant un nouvel anti-diabetique de Sanofi, le lixisenatide. Ce médicament est un agoniste injectable du GLP-1. Dans cette famille, on trouve aussi pour l’instant l’exenatide (Byetta®), et le liraglutide (Victoza®).

Cette étude, ELIXA est intéressante puisqu’elle compare le lixisenatide au placebo, dans un essai de supériorité au sein d’une population à très haut risque, puisque ayant présenté un SCA récent. Les auteurs ont ainsi voulu se donner une puissance maximale pour détecter une différence d’effet. Le critère principal est la réduction de la morbi-mortalité cardio-vasculaire, ce qui est un très bon choix clinique.

La durée de suivi a été en moyenne de 2 ans, et c’est là que le bât blesse, on le voit tout de suite, car cette durée de suivi est bien trop courte pour pouvoir espérer évaluer le bénéfice cardio-vasculaire d’un traitement anti diabétique. Cet essai a été demandé par la FDA à Sanofi en 2008 afin de lever le doute sur un éventuel sur-risque cardio-vasculaire des agonistes du GLP-1. On peut donc imaginer que ce n’est pas tant le bénéfice à prendre ce traitement que ce sur-risque que les concepteurs de cet essai ont voulu analyser.

Et bien, 6068 patients et 2 ans  plus tard le lixisenatide n’apporte ni sur-risque, ni bénéfice cardio-vasculaire, et une amélioration très marginale de l’HbA1c (de… 0.27%) par rapport au placebo.

Encore une fois, personne ne sait si ce produit diminue le risque cardio-vasculaire à long terme, c’est à dire sur 5, 10 ou 20 ans, ce qui est (entre autres, mais je reste très cardio-centré) le but d’un traitement anti-diabétique. A vrai dire, on n’en sait pas plus sur son éventuel bénéfice sur le rein, les yeux…

Par ailleurs, ce produit est totalement hors de prix:

GLP-1 agonists are « extremely expensive, » he conceded. « You can purchase 10 years of a generic sulfonylurea with 1 month of a top-dose GLP-1 agonist.

Pour résumer:

• prendre deux ans (c’est à dire le coût de 240 années de traitement par sulfonylurées aux Etats-Unis) de ce produit ne modifie pas le pronostic cardiovasculaire de patients à très haut risque par rapport au placebo.
• Le lixisenatide n’a aucun effet « cliniquement » significatif sur le HbA1c sur la même période.
• Personne ne connaît son utilité sur le long terme, à 5, 10 ou 20 ans.

Pourtant, les commentaires des gens qui ont intérêt à ce que ce magnifique produit marche sont particulièrement positifs. Et c’est surtout cela que je voulais vous faire voir, comment « vendre » quelque chose d’invendable (en l’état) en utilisant les bons éléments de langage.

A la fin de cette note, je suis certain que vous voudrez prescrire/prendre du lixisenatide.

Petit florilège:

« The effect of lixisenatide was neutral in ELIXA, and this should provide physicians and patients with some reassurance, »

[…]

« There’s no reason from the results not to use lixisenatide, and these trial results have shown that — even in high-risk patients like this — it’s another tool in the box, »

[…]

« Most of us in diabetes feel that any way we can lower glucose will, over a 5- or 10-year period, have a substantive impact on patients’ lives, in terms of reduction in retinopathy, neuropathy, and nephropathy, » he told Medscape Medical News.

« You can’t lose sight of that — losing your feet, going to dialysis three times a week, and needing a Seeing Eye dog are things we should try to avoid in our patients with diabetes. »

[…]

GLP-1 agonists are « extremely expensive, » he conceded. « You can purchase 10 years of a generic sulfonylurea with 1 month of a top-dose GLP-1 agonist. The real question is, ‘Is the extreme cost of these new compounds worth it?’ If you talk to the drug companies, they will say, ‘Yes, because you don’t induce hypoglycemia and just one hospitalization for hypoglycemia costs a lot,’ and that’s where you would want to do a really good cost-effectiveness study. »

[…]

The aim was to keep HbA1c between 7% to 8%, using whichever glucose-lowering agents were available locally; the point of the study was not to show a glycemic difference between the arms but rather to look at the cardiovascular safety of lixisenatide vs placebo, he stressed. Nevertheless, there was a « small but consistent difference » in HbA1c among the group of patients who received lixisenatide, which was 0.27% lower on average than in the placebo group, but there was no attendant increase in serious hypoglycemia, he noted.

[…]

« We were well within the safety range, but lixisenatide didn’t improve prognosis; we did not see a benefit from a cardiovascular point of view. It’s neutral but it’s not harming [anyone].

(Source)  

La non-baisse de l’HbA1c, on s’en fiche, c’est un critère secondaire. Le produit coûte cher? Oui, mais il n’entraîne pas d’hypoglycémies qui, elles, coûtent cher. Le diabète, c’est grave, donc il faut le traiter (avec du lixisenatide). L’essai n’est pas négatif, il est neutre et rassurant.

Ailleurs:

“The take-home message is that glucose levels were lowered without numerically increasing severe hypoglycemic episodes with a cardiovascular safety profile that would be considered safe as defined by the FDA guidance document.”

Eldrin Lewis, MD MPH, who is an associate professor of medicine at Harvard Medical School, said knowing this class of diabetes medications can be prescribed safely gives physicians another tool to further lower glucose without producing more hypoglycemia. He said these agents can provide a very important adjunct to therapy.

Les communiqués de presse sont pas mal non plus. J’en ai sélectionné un, celui de l’Express:

Cette étude a démontré la non-infériorité de lixisénatide par rapport au placebo en termes de tolérance cardiovasculaire, sans toutefois donner la preuve de sa supériorité ‘ indique le groupe. L’achèvement de l’étude ELIXA est une étape importante pour lixisénatide, premier agoniste du récepteur du GLP-1 pour lequel l’on dispose de données de tolérance cardiovasculaire à long terme chez des personnes atteintes de diabète à risque cardiovasculaire élevé ‘, a déclaré le Dr Elias Zerhouni, Président Monde de la R&D de Sanofi. ‘ Sanofi est impatient de soumettre les résultats de cette étude à diverses autorités de santé dans le monde. ‘

D’après theheart.org, l’étude était une étude de supériorité, curieux… Quand au concept d’étude de non infériorité par rapport à un placebo… Deux ans, c’est du long terme?

Les communiquants sont vraiment des gens trop forts…