Catégorie : Médecine

C’est quand même pas facile de barrer le navire de la pharmacovigilance…

Surtout quand le pilote passe brutalement d’une longue somnolence cannabique à une frénésie cocaïnique et qu’il se met à donner des grands coup de barre à tribord et à bâbord.

Prenons l’exemple de la pioglitazone dont l’AMM date de 2002. La Revue Prescrire signale dès 2007 un sur-risque de néoplasies vésicales. Ce n’est pas le tocsin puisque l’entrefilet se termine par un prudent « à suivre ». Le terme « souligné » de la première phrase est peut-être un peu fort dans ce communiqué, « signalé » aurait suffit. Mais la tentation de pérorer une nouvelle fois a dû être trop forte.

Le scandale du Médiator est passé par là. Maintenant, dans toute évaluation/réévaluation de médicament, même sans aucune parenté chimique avec le benfluorex, il faudra dater les faits en fonction de sa postériorité ou de son antériorité par rapport à décembre 2010. Je propose les abréviations AM (Anno Mediatori) et BM (Before Mediator). Mais vous allez voir que cette notion de temporalité est aussi très dépendante de la géographie.

Quatre ans après le bref article de Precrire, des signaux liant pioglitazone et néoplasies de la vessie commencent à ressortir publiquement dans Diabetes Care en avril 2011. Theheart.org en parle ici le 18 mai 2011.

Comme en France nous sommes en AM, l’Afssaps donne un grand coup de barre en retirant du marché la pioglitazone le 9 juin 2011.

Dans le reste du monde, non illuminé comme nous durant des années par la torche du progrès thérapeutique portée haut par les laboratoires Servier, les mesures prises sont sensiblement différentes.

Le 15/06/2011, la FDA publie une mise à jour de sa réévaluation en cours de la pioglitazone mais renforce les restrictions de prescriptions et engage les prescripteurs à la vigilance:

Additional Information for Healthcare Professionals

• Do not use pioglitazone in patients with active bladder cancer.

• Use pioglitazone with caution in patients with a prior history of bladder cancer. The benefits of glycemic control versus unknown risks for cancer recurrence with pioglitazone should be considered in patients with a prior history of bladder cancer.

• Counsel patients to report any signs or symptoms of blood in the urine, urinary urgency, pain on urination, or back or abdominal pain, as these may be due to bladder cancer.

• Encourage patients to read the Medication Guide they get with their pioglitazone medicine.

• Report adverse events involving pioglitazone medicines to the FDA MedWatch program using the information in the « Contact Us » box at the bottom of this page.

Le communiqué cite aussi la décision française de façon très neutre:

FDA is also aware of a recent epidemiological study conducted in France which suggests an increased risk of bladder cancer with pioglitazone. Based on the results of this study, France has suspended the use of pioglitazone and Germany has recommended not to start pioglitazone in new patients.

Le 23/06/11, l’EMA réactualise à son tour sa position dans ce communiqué. Aucune recommandation pour les prescripteurs, la décision sera prise en juillet. Le texte est un rappel des données disponibles, notamment les fameux signaux déjà cités. Mais dans ce texte se cache aussi un petit croc-en-jambe pour les autorités sanitaires françaises:

The Committee considered that the French study strengthened the signal of a small increased risk of bladder cancer. However, the Committee found that the study had several methodological limitations, which limit the strength of evidence provided by these epidemiological data. These data will have to be evaluated in the context of the overall available data.

En langage moins diplomatique: Hé, les gars, relax, calmos sur la coke, il va falloir faire le deuil du Médiator et aller de l’avant. Si vous voulez on pourrait vous envoyer quelques bons psychiatres et surtout de bons statisticiens.

Si l’EMA décide en juillet de poursuivre la commercialisation de la pioglitazone, ce sera un énorme revers pour l’Afssaps. (ou pour l’EMA, à terme, si les craintes de l’Afssaps sont confirmées par le temps 😉 )

Pour le patient, je suis persuadé que nous avons pris la bonne décision. On ne pourra jamais assez remercier les laboratoires Servier de nous avoir permis de nous débarrasser de cette pioglitazone, entre autres.

Je crains néanmoins que nous nous ayons maintenant tendance à sur-réagir précipitamment en fonction des évènements et à raisonner plus guidés par le traumatisme lié à l’affaire du Médiator que par des preuves scientifiques tangibles et indiscutables.

Charybde, Scylla, chat échaudé craint l’eau froide, toujours la même histoire…

Voici le résumé des mesures proposées par le Ministre, tel qu’annoncé dans cet article du journal Le Monde:

La prévention des conflits d’intérêts et la transparence des décisions

– Déclaration publique d’intérêts (DPI) systématique pour les acteurs du monde de la santé, consultation des DPI sur une base de données publique

– Présence d’une cellule de déontologie dans chaque agence

– Principe de sanctions en cas de défaut de déclaration d’intérêt, à commencer par l’impossibilité de siéger dans les commissions des agences ; illégalité des décisions prises par une commission où siègerait une personne ayant des liens d’intérêts déclarés ou non.

– Sunshine Act à la française : publication, sous la responsabilité de chaque industriel, de toutes les conventions et rétributions passées entre les laboratoires, les médecins, les experts, les sociétés savantes, les associations de patients et les organes de presse spécialisés.

– Ouverture à la pluridisciplinarité des commissions : autres spécialités médicales que celles concernées par le produit de santé examiné, intégration de personnes qualifiées telles que les représentants des associations des patients.

– Transparence des débats et décisions des commissions : publication des ordres du jour et des comptes rendus des réunions sous quinzaine, recueil et publication des opinions minoritaires, enregistrement vidéo des réunions avec enjeux de sécurité sanitaire.

– Limitation du nombre de membres dans les commissions et de leurs mandats : durée limitée d’exercice à 4 ou 5 ans.

– Renforcement des capacités d’expertise interne, en particulier recrutement d’une vingtaine d’experts de haut niveau (pharmacologues, épidémiologistes, statisticiens)

– Identification claire de l’agence en charge de la police du médicament : l’Afssaps devient l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) et des produits de santé

– Nouveau mode de financement de l’ANSM : directement assuré par les subventions de l’Etat, qui percevra les taxes et redevances de l’industrie pharmaceutique.

Un doute qui bénéficie systématiquement au patient

– Demande d’une AMM plus exigeante au niveau européen : celle-ci devrait être conditionnée à la présentation de données comparatives avec les médicaments de référence, lorsqu’ils existent. En attendant, au niveau national, application de règles plus exigeantes pour la prise en charge des traitements par la collectivité : pour être remboursé, le médicament devra démontrer qu’il est au moins aussi bon que les alternatives thérapeutiques disponibles et remboursables.

– Pour les médicaments présentant un Service médical rendu insuffisant (SMRI), de nouvelles règles sont applicables : à l’avenir, aucune prise en charge par la collectivité, sauf avis contraire motivé du ministre.

– Les prescriptions hors AMM, bien qu’indispensables dans certains cas comme ceux des maladies orphelines, doivent rester des situations exceptionnelles.

– Mention obligatoire sur les ordonnances du caractère « hors AMM » de la prescription.

– Détection et suivi de l’usage « hors AMM » des médicaments afin d’identifier les pratiques à risque.

– Responsabilisation des industriels sur l’usage hors-AMM de leurs spécialités : en leur demandant, à l’issue d’une période d’autorisation dérogatoire, de déposer une demande d’extension d’indication ou d’AMM, en instaurant une obligation pour les industriels de contribuer au bon usage de leur produit, et en dotant le CEPS (Comité économique des produits de santé) d’un pouvoir de sanction pour tout manquement à cette obligation.

– Favoriser, simplifier et centraliser la notification des effets indésirables : télédéclaration à partir des logiciels d’aide à la prescription ou de dispensation, numéros de téléphone ou fax dédiés, arrivant directement à l’ANSM (renforcement des équipes en pharmacovigilance)

– Inscription sur chaque boîte de médicament du numéro vert d’appel et du lien Internet de l’ANSM pour la déclaration des effets indésirables par les patients (possible depuis début juin 2011)

– Mise à jour périodique de la liste des médicaments sous surveillance renforcée par l’ANSM : grille de lecture plus fonctionnelle, permettant aux professionels de santé et au public de disposer d’une information juste et proportionnée.

– Réévaluation du rapport bénéfice-risque des médicaments les plus anciens (démarche déjà engagée par l’ANSM)

– Obligation pour les laboratoires d’informer l’ensemble des autorités sanitaires concernées lorsqu’ils retirent un médicament à leur initiative dans un pays, pour des raisons autres que celles liées à la sécurité

– Création d’une cellule de médiation au sein de chaque agence, voie de recours en cas de non-traitement d’une demande ou d’un dossier adressé par un patient ou un « lanceur d’alerte »

– Développement accru de la pharmaco-épidémiologie : création d’un département de pharmaco-épidémiologie au sein de l’ANSM et mutualisation des ressources et des compétences entre l’ANSM, l’INVS, la CNAMTS et la HAS, pour la réalisation d’études de pharmaco-épidémiologie

– Création d’une commission mixte bénéfice/risque à l’ANSM pour les sujets majeurs, avec parité des représentants de la pharmacovigilance et de l’AMM

– Sanctions des industriels en cas de non-réalisation dans les délais prévus des études post-AMM demandées, ces sanctions pouvant aller jusqu’à la suspension de l’AMM.

Information des patients et des professionnels de santé

– Création d’un portail public du médicament regroupant les informations de l’ANSM, de la Haute autorité de santé (HAS) et de l’assurance-maladie.

– Campagnes d’information auprès du public sur le médicament, ses caractéristiques, son bon usage

– Limitation de la visite médicale à l’hôpital à un seul cadre collectif, pour favoriser les échanges entre professionnels de santé et visiteurs médicaux, de façon expérimentale, avant son éventuelle extension à la médecine de ville.

– Formation des professionnels de santé : renforcement de la connaissance du médicament et de la pharmacovigilance dans les formations initiales, mais également au cours de la formation continue.

– Interdiction aux laboratoires de financer toute activité pour les étudiants dans le cadre de leurs études.

– Financement de la formation médicale continue des médecins libéraux et hospitaliers par un prélèvement sur l’industrie pharmaceutique.

– Affirmation du rôle du politique : création d’un comité stratégique de la politique des produits de santé et de sécurité sanitaire, sous la présidence du ministre, avec la participation de toutes les agences et des directions d’administration centrale.

L’Igas vient de publier un rapport intéressant sur la pharmacovigilance et la gouvernance de la chaîne du médicament, Ce rapport est la suite logique de celui portant sur « L’Affaire Médiator ».

J’avais déjà parlé de ce dernier.

Une grande partie de ce document porte sur la pharmacovigilance, dont je connais très mal la structure actuelle, donc je vais passer rapidement dessus.

Les rapporteurs de l’Igas souhaitent une simplification et un élargissement des déclarations des effets indésirables inattendus, ce qui paraît le bon sens même. Fort heureusement, depuis peu, les patients et associations de patients peuvent faire cette démarche.

J’ai trouvé le rapport injuste quand il insiste sur le fait que seule la voie postale est possible.

Cette page de l’Afssaps précise en effet que la déclaration peut se faire par « courrier postal ou courrier électronique ».

On pourrait néanmoins largement simplifier le système étant données les potentialités offertes par les technologies actuelles.

Je trouve aussi que le rapport est assez injuste et très jacobin quand il critique l’intégration des autorités sanitaires françaises au sein de l’EMA, l’agence européenne.

L’EMA est un facteur ralentisseur, a un fonctionnement critiquable et n’est pas un modèle en matière de gestion des conflits d’intérêts, certes. Mais les agences de régulation françaises et l’administration française en général, dont l’Igas ne sont peut-être pas forcément les mieux placées pour faire la morale à l’Europe.

C’est certain que d’un point de vue français, l’Afssaps a largement perdu sa prééminence en matière de gestion de la chaîne du médicament. Maintenant, les décisions sont prises à Londres, siège de l’EMA.

Mais je crois qu’il faut dépasser ce point de vue.

Débattre d’un dossier « à l’Europe » comme le disent joliment les évaluateurs de l’Afssaps signifie ouvrir le débat à d’autres cultures pharmacologiques et à d’autres points de vue que le notre. Cela signifie des concessions et un ralentissement de la procédure, certes, mais aussi et surtout à mon sens un enrichissement indiscutable. De la discussion jaillit la lumière. Par ailleurs, lorsque notre pays est rapporteur d’un dossier, chacun va se faire fort de présenter « à l’Europe » le document le plus irréprochable possible. On ne peut pas se permettre d’être ridicules devant les autres pays.

Le jugement des autres ne peut que nous rendre meilleurs. Maintenant, il faut aussi arrêter d’être jacobin et de se lamenter de la perte de la prééminence des agences françaises. L’Afssaps a été et reste un pilier de l’EMA et on peut en être légitimement fiers.

Les auteurs du rapport de l’Igas précisent (page 41):

Pour les médicaments à AMM nationale correspondant, cela signifie une perte de toute une partie des signaux, alors qu’ils ne sont pas non plus traités au niveau européen. A contrario, le nombre de dossier d’AMM où la France est rapporteur ou co-rapporteur était de 23 en 2010, la France se situant en troisième position derrière le Royaume Uni (27 dossiers) et la Suède (25 dossiers). Le rang de la France sur ce même critère a été septième en 2007, troisième en 2008 et cinquième en 2008.

Pourquoi la France est souvent rapporteur? Tout simplement parce que nous sommes parmi les meilleurs en Europe. Le fait que ce soient les firmes qui aient longtemps choisi les pays rapporteurs ne change rien au problème. On ne peut certainement pas se lamenter d’être bons. Être bons « à l’Europe » signifie aussi être bons sur le territoire.

Je ne dirais pas grand chose de plus sur l’expertise interne que là. Je pense que le meilleur système est mixte avec une expertise interne forte et des experts externes qui permettent aux agences de multiplier les points de vue et aussi de rester en contact avec le terrain.

(Mais bon c’est aussi certain que je ne suis peut-être pas très objectif car j’aime bien mon poste d’expert externe…)

Les concepts de « Valeur Ajoutée Thérapeutique » réévaluable et de contrôle du nombre de médicaments me semblent parfait, mais il va falloir que l’État mette de l’argent sur la table. Par ailleurs, les firmes vont faire tout ce qui est dans leur pouvoir, notamment au niveau politique, pour saboter sa mise en place. Ces deux phénomènes conjugués font que j’ai peu d’espoir de voir ça de mon vivant.

Suppression de la visite médicale, parfait, et je pense que les firmes vont cyniquement utiliser cette idée pour dégraisser un peu leurs effectifs et développer d’autres moyens pour faire leur promotion. Les auteurs proposent de nationaliser le visite médicale. Parfait, mais là aussi, il va falloir trouver un financement.

J’aime beaucoup le passage suivant (page 93):

Les pouvoirs publics […] se contentant […] De mettre en œuvre une régulation (ex : de la publicité des firmes) souvent a minima (ex : charte CEPS-LEEM sur la visite médicale du 22 décembre 2004 avec pour objectif de « ne pas occasionner de dépenses inutiles » mais sans engagement sur la fréquence de la visite, sans disposition crédible sur la visite médicale à l’hôpital ou sur les autres produits de santé ; certification de la visite médicale par la HAS ; charte Etat-LEEM où celui-ci s’engage à garantir aux organismes de formation continue qu’il finance une indépendance scientifique et pédagogique). Toutes ces dispositions sont globalement formelles, sans contrôle et sans sanction, et deviennent ainsi un alibi pour que les choses ne changent pas.

Mouhahahahahaha, les auteurs ont de toute évidence lu « Le Guépard »

Pour rire encore un peu, je vous suggère les lectures suivantes juste après cette volée de bois vert administrée par les rapporteurs de l’Igas:

• Les 2 notes que j’avais consacré à cette charte : ici et ici.
  

• mais surtout l’inénarrable auto-satifescit chartovigilant du LEEM
  

Bon, ce rapport me paraît très bien, à l’exception de la restructuration de la pharmacovigilance pour laquelle je n’ai pas d’avis par méconnaissance du sujet.

Par contre, je pense que les solutions révolutionnaires qu’il préconise, et qui me semblent être très bonnes ne seront jamais mises en application de mon vivant.

Primo car les firmes ne vont certainement pas se laisser faire (et de leur point de vue, elles auront raison), et secundo, l’État manque cruellement de moyens financiers pour les mettre efficacement en application et les rendre pérennes.

Toute l’ironie de l’histoire, c’est que ce sont les firmes qui les ont, ces moyens.