Catégorie : Médecine

Deux médecins, quelque part, dans un secrétariat médical, à la surface de la planète Mars…

Euuuh, comment je peux dessiner un carré, dit l’un, en pointant du doigt une ordonnance de sortie prête à imprimer sur l’écran de l’ordinateur.

Et, bien, avec Word, ce n’est pas trop compliqué. Mais pourquoi tu veux faire un carré sur une ordonnance? Répondit l’autre.

Ce patient a des morphiniques, et je voudrais lui faire une ordonnance sécurisée, et on marque le nombre de médicaments dans le carré…

????!!!!

Ben quoi?

Maiiiiiiiiiiiis, une ordonnance sécurisée, ça se commande, ça ne se fait pas. C’est d’ailleurs pour ça qu’on dit qu’elle est « sécurisée »!

Ah bon? Comme il n’y en a plus depuis pas mal de temps et que personne n’en commande, j’en ai déjà faites. Je dessine les carrés avec un Bic et une règle.

!!!!???? Et le pharmacien a accepté tes prescriptions?

Bah oui!

Mais le carré, il est composé de micro-lettres, justement pour rendre l’ordonnance moins falsifiable!

Ah bon?

Ben oui…

Et si tu dois 51.30 euros à un type, tu vas prendre une feuille de papier et lui dessiner un billet de 51.30€?

Pfffff….

(10 minutes de fou rire)

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Pour ceux qui ne connaissent pas, ou très approximativement la législation:

• Un article de Wikipedia
• Un article de Droitpharma.fr
  

La trithérapie antithrombotique associant 2 antiagrégants plaquettaires et un anticoagulant est une association qui terrifie jusqu’à la moelle tous nos confrères non cardiologues et fait même parfois se poser des questions à quelques uns parmi nous. C’est dire que c’est un problème.

Un article du Circulation de cette semaine donne quelques pistes pour tenter de le résoudre

L’association de deux antiagrégants (aspirine+clopidogrel) se justifie après l’implantation d’une endoprothèse coronaire. La durée optimale de traitement dépend du type d’endoprothèse:

• 1 mois minimum, au mieux 12 pour une endoprothèse nue. En cas de risque hémorragique élevé, on peut descendre à une durée incompressible de 2 semaines.
  

• 12 mois minimum pour les endoprothèses actives. Sinon, en cas de risque hémorragique élevé, 3 mois minimum pour une endoprothèse au sirolimus, 6 mois pour une endoprothèse au paclitaxel.

Évidement, si ces durées sont à respecter, cela implique aussi qu’il ne faut pas « laisser courir le clopidogrel » au delà, donc faire courir au patient un risque hémorragique indu. Après cette période, l’aspirine seule doit être poursuivie à vie.

Maintenant, imaginons que l’on doive instaurer un anticoagulant. Car là est la question puisqu’en général, après implantation d’une endoprothèse, un traitement par bithérapie ne se discute pas. Comme nous l’avons vu, seule la durée est éventuellement modulable.

Tout d’abord, faut-il en instaurer un?

Dans le cas d’une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui reste une cause très fréquente d’instauration d’un anticoagulant, il faut estimer le risque thromboembolique avec le score CHADS2.

Ce score additionne les facteurs de risque auxquels sont attribués des points:

• insuffisance cardiaque=1

• diabète=1

• âge>75 ans=1

• HTA=1

• Antécédent d’accident ischémique cérébral=2

Un traitement par aspirine 81-325 mg par jour est recommandé pour un score à 0

Un traitement par aspirine (mêmes doses) ou par AVK (INR cible entre 2 et 3) est recommandé pour un score à 1

Au delà, pas le choix, c’est l’AVK (INR cible entre 2 et 3) qui est recommandé.

Conclusion, pour un score à 0 ou 1, on peut parfaitement considérer que la bithérapie antiplaquettaire va  » couvrir  » le risque thromboembolique de la fibrillation auriculaire (sous réserve que la posologie de l’aspirine soit supérieure à 81 mg, mais là, c’est pour les pointilleux…).

Les auteurs proposent ensuite d’estimer le risque de saignement du patient, et de ne pas instaurer de traitement par AVK si celui-ci est rédhibitoire, même pour les scores CHADS2 >1.

Vous allez voir que c’est là que ça devient drôle.

Les facteurs de risque de saignement proposés sont les suivants:

• âge>75 ans

• insuffisance rénale sévère

• antécédent récent de saignement gastro-intestinal

• antécédent d’accident vasculaire cérébral

• HTA incontrôlée

Hilarant, non?

Trois facteurs de risque qui feraient éviter l’ajout d’un traitement par AVK font aussi partie de ceux qui le feraient instaurer selon le score CHADs2.

J’aurais rajouté à cette liste le patient chuteur et celui dont on n’est pas certain de la prise correcte de médicaments.

Pour tous les autres cas où l’on se pose la question d’un traitement par AVK (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, prothèses valvulaires…), les recommandations pour chaque pathologie sont plus simples, et je vous suggère d’aller les consulter.

Les recommandations proposent toutefois de viser un INR cible entre 2 et 2.5 en cas de triple association, afin de diminuer le risque hémorragique. Je présume que cela s’applique à tous les cas (ACFA, thrombo-embolie veineuse…), sauf les prothèses valvulaires mécaniques, notamment mitrales qui exigent un INR cible plus élevé. En pratique, c’est un peu jésuitique…

Quel risque hémorragique fait donc courir une telle trithérapie?

Les études observationnelles estiment que le risque de saignement majeur à 30 jours est environ (à la louche) de 2.2% (0.7-3.7%). Sur 1 an, ce risque est estimé à 12%.

Ce qui est très loin d’être négligeable.

Les auteurs proposent pour finir 3 conseils afin de le diminuer:

• réduire la posologie de l’aspirine à la dose minimale efficace (ça s’applique surtout aux EU où ils utilisent des doses plus élevées que chez nous)

• protéger l’estomac par des IPP (avec un petit clin d’œil à la controverse actuelle IPP/clopidogrel)

• optimiser l’INR entre 2 et 2.5 (en sachant que scientifiquement, cette fourchette n’a pas montré qu’elle était plus sûre que 2-3), et le surveiller étroitement.
  

Bilan de tout ça: l’article est bien écrit, bien documenté (30 références pour 3 pages d’article) et il a le mérite de poser les données de l’équation. Il vaut donc sa lecture.

Il n’a qu’un seul défaut duquel il n’est pas responsable, il ne résout pas le moins du monde le problème!

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Triple Antithrombotic Therapy in Patients With Atrial Fibrillation and Coronary Artery Stents. Jeremy S. Paikin, Douglas S. Wright, Mark A. Crowther, Shamir R. Mehta, and John W. Eikelboom. Circulation. 2010;121:2067-2070, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.924944.

Elle porte une perruque et un chapeau, et si elle est effectivement juive, je ne pense pas qu’elle soit particulièrement pratiquante. Elle doit avoir entre 55 et 60. Elle passe difficilement de la chaise roulante à la table d’examen. Il faut dire aussi qu’elle a attendu 2 heures dans une salle d’attente qu’un brancardier consente à l’amener jusqu’à ma salle de doppler après un examen précédent.

La demande d’examen est typique: doppler artériel et veineux pour une douleur de jambe. Autrement dit, l’interne n’est pas arrivé(e) à discriminer cliniquement si cette douleur continue était due à une phlébite ou une occlusion artérielle. Il faut dire que le diagnostic différentiel est particulièrement ardu et dorénavant seul le Dr House a un niveau suffisant pour faire la différence cliniquement. Malheureusement il n’existe pas.

L’histoire de la maladie de la dame commence il y a deux ans avec un très vilain cancer, du genre qui balaye inéluctablement un homme comme on le ferait de miettes de pain à la fin du repas, du tranchant de la main, en vous écrasant contre la table. Le pronostic se compte en quelques années pour les malchanceux, en quelques mois pour les autres.

On l’opère, puis 2 ans après, métastases de partout.

Elle est alors allé voir, presque en pèlerinage, un grand professeur à Paris qui lui a dit que les grands professeurs d’ici étaient des ânes et qu’il aurait fallu faire une chimio après la chirurgie. Espérance de vie allouée par le grand professeur à Paris si elle avait eu une chimio en plus: 18 mois.

La dame ne regrette donc pas, elle se sent déjà morte depuis le début de la chimio.

Bon choix que je lui ai dit en ayant les yeux aussi humides que les siens.

On ne peut pas réécrire l’histoire. Il faut prendre la vie comme elle vient. Il faut tenir bon et prendre la vie comme elle vient.

Je lui ai alors raconté l’histoire de mon grand-père paternel dont le chien à 3 pattes, à la suite d’un accident de voiture, me faisait plus peur quand j’étais petit que le chien à trois têtes. Ce grand-père est allé s’étendre régulièrement sur son caveau vide pendant plusieurs mois pensant qu’il allait être balayé par un cancer à petites cellules, qui l’a finalement épargné 10 ou 11 ans.

Elle m’a alors demandé pourquoi il faisait ça, je lui ai répondu qu’il voulait contempler la vue qu’il allait avoir « après ».

Puis je lui ai parlé du roman de Philip Roth, Un Homme, qui m’a cloué pendant 3 heures à ma place 31, voiture 3, en première dans le  TGV, hier au soir. Cloué littéralement, dans le sens avoir du mal à respirer, écrasé par la pertinence de la description des sentiments humains et de la somme des micro-choix continus qui font de vous un homme de bien ou une ordure à la fin de votre vie. C’est aussi un roman sur la vie, la mort, la filiation, qui se déroule dans la communauté juive de la région new-yorkaise de l’après-guerre. Ce n’est pas humain d’écrire comme ça. Elle m’a fait répéter le nom de l’auteur et le titre en me disant qu’elle l’achèterait. Ça tombe bien, il ne fait que 153 pages.

Puis elle m’a raconté l’histoire d’une amie qui a guéri d’un cancer de la peau en se baignant dans la Mer Morte.

Je lui ai enfin raconté l’histoire de mon arrière-grand-mère maternelle qui arrêtait les orages en lançant de l’eau bénite de Lourdes par la fenêtre. Et effectivement, cela les arrêtait net. Peut-être qu’à plus de quatre-vingt ans elle avait de plus en plus de mal à ouvrir le petit bouchon bleu en forme de couronne de la bouteille translucide en forme de Vierge et qu’elle n’y arrivait en définitive qu’à la fin des brefs orages d’été.

Elle m’a demandé si j’avais entendu parler du juif qui avait guéri en allant à Lourdes.

Non, mais on a fait notre petit Lourdes.

C’est une tâche comme une autre, pour toi. Tu vas t’y mettre et la mener à bien, et puis demain, tout sera terminé. Dès que tu entends le gong tu montes sur le ring, d’accord ?

Entrée en fauteuil roulant, elle est sorti à mon bras de la salle d’examen. Le miracle n’a duré que le temps de faire 3m50, mais de retour sur son fauteuil roulant elle souriait encore.

Ce matin, je me suis dit que j’allais écrire une note sur ma difficile progression à coups de machettes dans la jungle de l’allongement acquis du QT, notamment sous l’action de médicaments.

Mais comme le temps me manque, je vais vous faire une rapide revue d’articles qui m’ont marqué.

Je n’envisage même pas encore d’explorer l’autre jungle que représente les allongements congénitaux du QT.

Mais revenons à l’allongement du QT induit par les médicaments.

Il ne représente pas un souci particulier en lui-même, mais c’est le risque de torsade de pointes qu’il fait potentiellement courir qui est le centre de l’attention des firmes pharmaceutiques et des autorités de régulation.

Cette remarque peut sembler triviale, mais le cœur du problème se situe exactement là.

Car allongement du QT ne veut pas forcément dire augmentation significative du risque de torsades.

Cela explique pourquoi, parmi les médicaments qui allongent le QT, et qui appartiennent même parfois à la même famille pour les antiarrythmiques (par exemple le sotalol et l’amiodarone qui sont des classes III), il existe une telle hétérogénéité dans le nombre de torsades effectivement observées.

Enfin, cela explique aussi pourquoi les autorités de régulation et les firmes pharmaceutiques ont tellement de mal à estimer le risque torsadogène d’une molécule avant sa commercialisation.

Pour illustrer cette difficulté, voici un petit extrait de la section 5 du document E14 (j’adore le nom) qui est commun à l’EMA et à la FDA et qui traite de l’évaluation du prolongement induit du QT et du risque torsadogène pour les molécules non antiarrythmiques:

It is difficult to determine whether there is an effect on the mean QT/QTc interval that is so small as to be inconsequential, but the risk of arrhythmias appears to increase with the extent of QT/QTc prolongation. Drugs that prolong the mean QT/QTc interval by around 5 ms or less do not appear to cause TdP. Whether this signifies that no increased risk exists for these compounds or simply that the increased risk has been too small to detect is not clear. The data on drugs that prolong the mean QT/QTc interval by more than around 5 and less than 20 ms are inconclusive, but some of these compounds have been associated with proarrhythmic risk. Drugs that prolong the mean QT/QTc interval by >20 ms have a substantially increased likelihood of being proarrhythmic, and might have clinical arrhythmic events captured during drug development.

En résumé, on ne sait pas trop et on va faire l’évaluation à la louche. Le reste de la section insiste beaucoup sur l’utilité de la nouvelle molécule. Si elle est utile, en gros, on sera moins strict que si elle n’est pas utile.

Tout cela pour dire que l’évaluation est délicate.

La lecture du document E14 est moins pénible qu’il n’y paraît, car comme tout bon roman à suspens, ses lignes sont pleines d’incertitudes angoissantes. (Pour les grands fous, la totalité des recommendations de l’ICH est disponible sur cette page, les nouveautés étant ici)

Lecture un tout petit peu plus ardue mais qui vaut franchement le coup (ne pas lire l’article quand les petits piaillent autour, j’ai testé, c’est rigoureusement impossible), l’article de Hondeghem qui est véritablement fascinant. Je donnerais mon iPhone pour savoir écrire comme lui.

Pour être un peu plus complet, j’ai aussi rajouté deux articles que j’ai cités dernièrement et un papier de Darpö qui s’intéresse à l’incidence de survenue des torsades de quelques molécules qui allongent le QT.

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ICH Topic E 14. The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs. Note for Guidance on the Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Nonantiarrythmic Drugs.

Hondeghem LM. QT and TdP. QT: an unreliable predictor of proarrhythmia. Acta Cardiol 2008; 63(1): 1-7.

Roden, Dan M. Drug-Induced Prolongation of the QT Interval. N Engl J Med 2004 350: 1013-1022.

Prevention of Torsade de Pointes in Hospital Settings: A Scientific Statement From the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. Barbara J. Drew, Michael J. Ackerman, Marjorie Funk, W. Brian Gibler, Paul Kligfield, Venu Menon, George J. Philippides, Dan M. Roden, Wojciech Zareba on behalf of the American Heart Association Acute Cardiac Care Committee of the Council on Clinical Cardiology, the Council on Cardiovascular Nursing, and the American College of Cardiology Foundation. Circulation. 2010;121:1047-1060; published online before print February 8 2010, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192704.

Darpö B. Spectrum of drugs prolonging QT interval and the incidence of torsades de pointes. Eur Heart J Suppl (2001) 3 (suppl K): K70-K80.