Le blog d'un cardiologue.
J’ai déjà parlé de la collection de publicités sur le tabac de la Faculté de Médecine de Stanford (l’ami néphrologue commentait déjà 😉 ). Parmi les milliers de réclames, je retiens surtout celles mettant en scène des médecins.
Depuis, la collection s’est enrichie de vidéos, certaines avec des médecins…
et de la pseudo-science dedans:
L’étude MAGELLAN qui compare énoxaparine et rivaroxaban en prévention d’un évènement thromboembolique chez les patients chez des patients médicaux hospitalisés a été publiée cette semaine dans le NEJM. L’étude montre une non infériorité à j10 et une supériorité à j35 du rivaroxaban, sur la survenue d’évènements thrombo-emboliques. Par contre, les saignements étaient plus fréquents dans le groupe rivaroxaban à j10 et j35.
Je me suis amusé à lire les compte-rendus faits sur theheart.org version anglaise et version française.
Dans les deux cas, on relate les données principales de l’étude avec une façon de présenter les choses assez particulière:
MAGELLAN published: Rivaroxaban reduces VTE risk in acutely ill patients
Le titre de la version anglaise, élément important dans le flux d’infos qui nous abreuve, parfois le seul lu, ne montre que le côté bénéfique du rivaroxaban. On ne parle même pas de non-infériorité, et surtout pas des saignements.
Rivaroxaban, a factor Xa inhibitor, is approved by the US Food and Drug Administration for the prevention of DVT in the setting of knee- and hip-replacement surgery. The indication for rivaroxaban in the orthopedic surgical setting is based on its performance in the three RECORD trials, in which it prevented VTE significantly better than enoxaparin with no increased bleeding risk.
Après la quand même nécessaire exposition des données sur les saignements, on rassure le bon peuple en précisant que dans une autre étude qui n’a rien à voir, le rivaroxaban ne fait pas plus saigner. Ouf!
Dans MAGELLAN, le rivaroxaban prévient les TVP mais fait saigner
Le titre de la version française est déjà plus objectif.
Comparé au traitement de référence par énoxaparine, ce nouvel anticoagulant satisfait le critère de non-infériorité en matière d’efficacité mais avec un petit prix à payer en matière d’excédent d’hémorragies.
Mais le premier paragraphe rassure bien vite: « petit prix à payer ». Ouf bis!
Les trois sous-titres sont aussi assez révélateurs:
Une étude en deux temps, répondant à deux questions
(Plus neutre que ça…)
La non-infériorité de rivaroxaban établie
(Chouette, super, le rivaroxaban)
Mais les saignements érodent le bénéfice clinique
(Érodent, juste un peu ou dissolvent totalement, à vous de juger!)
En terme de tolérance, il apparaît moins de saignements dans le groupe initialement sous énoxaparine, aussi bien à 10 jours (1,2 vs 2,8 %, p < 0,0001) qu’à 35 jours (1,7 vs 4,1 %, p < 0,0001).
Il y a moins de saignements, dans le groupe énoxaparine. C’est moins agressif que de dire qu’il y a plus de saignements dans le groupe rivaroxaban.
Je vais ré-écrire ce paragraphe en vous livrant exactement les mêmes données.
En terme de tolérance, le rivaroxaban provoque un risque de saignements majeurs, et cliniquement significatifs non majeurs supérieur à l’énoxaparine à j10 et j35 (respectivement risque relatif moyen à 2.3, et 2.5).
Cela fait un peu plus peur, non?
Si on rentre dans les détails, ces données sont encore un peu plus inquiétantes: 111 saignements majeurs ou significatifs dans le groupe rivaroxaban contre 49 dans le groupe enoxeparine à j10, 164 contre 67 à j35. Le risque relatif moyen de saignement majeur (incluant des décès) est de 2.2 à j10, 2.9 à j35.
2.9, presque 3…
« Malheureusement, saignements et hémorragies pénalisent le rapport bénéfice/risque de rivaroxaban qui ne peut pas être considéré comme supérieur à la prophylaxie standard. Il faut surtout retenir de ce travail que le risque thromboembolique va au-delà de la période du début d’hospitalisation, même si au demeurant les patients ont regagné un peu de mobilité à cette phase » conclut le Dr A. Cohen.
L’auteur principal de MAGELLAN en convient, avec un tel risque de saignement, on ne peut pas considérer que le rivaroxaban soit supérieur à l’énoxaparine.
« Dans cette population de patients présentant un problème médical aigu, il est très difficile de naviguer entre risque d’hypercoagulation et de saignement en raison de l’âge, de la diversité des pathologies, des comorbidités associées, des traitements suivis, de la durée et du degré d’immobilisation souvent imprévisibles. Il y a sans doute des sous-groupes de sujets à définir chez qui se dégagera un bénéfice du traitement oral ! »
Mais il se reprend bien vite, on va quand même pouvoir trouver des sous groupes, qui vont « bénéficier » du rivaroxaban.
(L’analyse en sous-groupe, quel bonheur: dommage pour les Gémeaux et les Balance dans ISIS…)
L’article se termine par cette note optimiste. Je crois que j’ai envie de prescrire du rivaroxaban à mes patients alités. Pas vous?
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Je vous laisse, je vais lire les FMC de theheart.org sur les nouveaux anticoagulants (ici et ici).
Ces FMC sont parrainées par la SFC et réalisées grâce au soutien institutionnel de Bayer, conformément au Code de bonnes pratiques de la FMC, co-signé par le LEEM et le Ministère de la Santé.
Est-ce que quelque chose a changé à l’agence de sécurité sanitaire à la suite du scandale du Médiator®?
Mais on a fait semblant de faire quelque chose, et c’était cela qui était important, pas la sécurité sanitaire des patients.
Le mieux des médiocres est l’ennemi du bien: faire table rase pour impressionner les foules, sans se soucier de ce qui était bien et de ce qui ne l’était pas.
On n’a pas pas éradiqué le risque d’accident, on a simplement changé sa cause: la menace d’une collusion avec l’industrie a été remplacée par une fragilité structurelle.
Finalement, le changement de nom fut très certainement la moins pire des mesures prises.
Vive l’ANSM!
LoDoCo est une petite étude australienne qui s’est intéressée à l’utilisation de la colchicine chez le coronarien stable. J’avais vaguement vu passer un article dans theheart.org, mais je ne m’y étais pas plongé.
En fait, je n’aime pas trop la colchine.
Cette molécule est souvent mal tolérée, mais surtout a un index thérapeutique étroit et un nombre élevé d’interactions médicamenteuses. Tout cela et la gravité des intoxications, en font un médicament délicat à manier, notamment chez la personne âgée.
D’un autre côté, je ne l’utilise pas au long cours (mais ça pourrait changer…), et donc mon expérience clinique sur la durée est inexistante.
Donc je suis passé rapidement sur cette étude jusqu’à ce qu’un lecteur me demande ce que j’en pensais.
Je l’ai lue et je l’ai trouvée intéressante.
Voici donc un petit brin d’analyse sur LoCoDo.
LoCoDo est une petite étude auto-financée par l’auteur principal, le Heart Care Western Australia et le Heart Research Institute of Western Australia.
532 patients porteurs d’une coronaropathie stable ont été alloués de façon aléatoire en deux groupes: 282 dans le groupe colchicine 0.5g/jour PO et 250 dans le groupe contrôle sans colchicine. Le suivi médian a été de 36 mois (24 à 44 mois).
L’étude a été construite sur le plan PROBE (Prospective Randomized Observer-Blinded Endpoint). C’est à dire qu’il n’y a pas eu de placebo, et donc que l’étude a été effectuée en ouvert. L’intérêt de ce plan d’étude est son moindre coût par rapport aux essais en double aveugle. L’inconvénient est une sensibilité plus importante aux biais.
Petit détail rigolo, les patients sont allés eux-même chercher leur colchicine à leur pharmacie habituelle. Ils pouvaient être néanmoins remboursés sur demande. Je ne sais pas si la prise des comprimés était contrôlée, et quelle a été l’incidence sur l’adhérence des patients au traitement par colchicine.
I. Quel est le résultat mis en avant par les auteurs?
Un traitement par colchicine, en plus du traitement standard a permis une diminution de la survenue des évènements cardiovasculaires chez des patients porteurs d’une coronaropathie stable.
II. Interprétation critique
1) Validité interne
- Réalité statistique du résultat
Les auteurs ont choisi un critère primaire composite d’efficacité suivant:
syndrome coronaire aigu (SCA), arrêt cardiaque hors hôpital et accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique non cardio-embolique.
En intention de traiter, la comparaison entre le groupe colchicine et le groupe contrôle montre pour le critère primaire d’efficacité un risque relatif à 0.33, pour un intervalle de confiance à 95% compris entre 0.18 et 0.59, p<0.001. Le NNT est à 11.
Les auteurs ont choisi comme critères secondaires:
Le papier n’explicite pas l’existence d’analyses intermédiaires, ni de stratégies pour contrôler le risque alpha.
Prise en compte des facteurs de confusion:
Il existe un groupe contrôle contemporain ne prenant pas de colchicine. L’effet du traitement est déterminé par rapport à ce groupe.
Prise en compte du biais de sélection:
L’essai est randomisé selon une procédure informatisée, centralisée par un assistant ne prenant pas part à l’essai par ailleurs. Le protocole précisait a priori que cet assistant avait la possibilité d’inclure un patient supplémentaire dans le groupe colchicine en cas de retrait d’un patient déjà inclus, en cas de mauvaise tolérance au cours du premier mois. Les patients intolérants restaient dans l’étude. Le problème est donc qu’une partie des patients du groupe colchicine n’ont pas été randomisés. On ne peut donc exclure un biais de sélection. Les deux groupes diffèrent sur les traitements concomitants: plus d’inhibiteurs calciques (j’espère que ce n’était pas du vérapamil ou du diltiazem 😉 ) et moins de bêtabloquants dans le groupe colchicine.
Insu:
L’essai est réalisé en ouvert. Les mesures des critères d’efficacité sont similaires dans les deux groupes. Le papier ne précise pas si l’allocation des évènements a été faite par un comité indépendant, ni même si les investigateurs ignoraient la survenue des critères étudiés (probablement que oui, étant donnée la méthodologie PROBE, mais ce n’est pas dit…). Les évènements étudiés sont heureusement des critères objectifs, peu sensibles à l’interprétation.
Les arrêts de traitement, les déviations par rapport au protocole et les traitements concomitants ont été correctement documentés et recueillis.
Les biais de suivi et d’évaluation ne me paraissent pas suffisamment contrôlés (en tout cas le papier n’est pas explicite sur ces points).
Sorties d’essai, biais d’attrition:
L’article montre un joli diagramme CONSORT en couleur.
Il n’y a pas de perdus de vue. On note dans le groupe colchicine un pourcentage élevé d’arrêt du traitement:
7 patients sur 282 n’ont pas pris de colchicine (2.5%).
Environ 1 patient sur 5 a donc arrêté son traitement par colchicine au cours de l’essai.
L’analyse a été effectuée en intention de traiter. Ce mode d’analyse et l’absence de perdus de vue permettent un contrôle satisfaisant du biais d’attrition.
- Validité méthodologique:
La démarche qui a conduit à ce protocole est hypothético-déductive, puisqu’elle est issue de la théorie de l’inflammation de la plaque d’athérome.
(Les différentes tentatives pour « refroidir » la plaque d’athérome sont bien racontés dans l’éditorial accompagnant cette étude).
2) Validité externe
A ce jour, LoDoCo reste le seul essai testant l’efficacité de la colchicine dans cette indication particulière.
3) Pertinence clinique
Les auteurs ont choisi un critère primaire composite un peu curieux, hétérogène. On y trouve du cœur (SCA et arrêt cardiaque hors hôpital) et du cerveau (AVC ischémique non cardio-embolique). Pourquoi?
Comme toujours, je suis un peu gêné de trouver ensemble des critères de gravité variables: AVC, SCA et arrêt cardiaque hors hôpital.
Ces critères ont été peut-être alloués par un comité indépendant ne connaissant pas la répartition des patients. Comme je l’ai déjà dit, rien n’est indiqué dans le papier.
- Taille de l’effet
Le risque relatif observé pour le critère principal composite est un très impressionnant 0.33 avec un intervalle de confiance à 95% entre 0.18 et 0.59 avec p<0.001.
La diminution relative moyenne du risque sous colchicine est de 66%, au mieux de 82%, au pire de 41%.
Pour les critère secondaires, les syndromes coronariens ressortent (cette composante est celle qui explique presque intégralement la positivité du critère primaire), de même que les SCA non liés à une resténose/thrombose de stent.
Les critères d’inclusions/exclusion étaient les suivants:
Donc rien d’extraordinaire, hormis ce choix curieux de bornes d’âge.
- Traitements comparés:
L’essai comparait la prise de 0.5 g de colchicine par jour à l’absence de traitement.
- Traitements concomitants
Plus d’inhibiteurs calciques (18% vs 10%) et moins de bêtabloquants (62% vs 71%) dans le groupe colchicine. 94% des patients du groupe contrôle étaient sous aspirine ou clopidogrel, 93% dans le groupe colchicine. On peut donc estimer que les deux groupes étaient correctement traités.
- Effets indésirables
Comme je n’ai déjà indiqué, la prise de colchicine s’est accompagnée d’un nombre important d’effets secondaires, principalement gastro-intestinaux. On note aussi quelques myalgies. 10 patients sont décédés dans le groupe contrôle (5 de cause présumée cardiaque, 2 dans les suites d’un arrêt cardiaque hors hôpital, 2 d’un choc cardiogénique post SCA, 1 dans les suites d’un pontage aorto-coronarien), 4 dans le groupe colchicine, de cause non cardiaque. De quoi sont morts les 4 patients du groupe colchicine? Pas d’une intoxication à la colchicine, j’espère 😉 .
Sans plaisanterie, j’aurais aimé que ce fut précisé.
III. Conséquences de ce travail pour la pratique médicale.
Trop beau pour être vrai ? C’est un peu ce que l’on a envie de dire devant les résultats impressionnants de cette étude. La structure de l’étude, rendue nécessaire par son auto-financement, ne permet apparemment pas de contrôle satisfaisant des biais, notamment de sélection et de suivi et d’évaluation. Vivement un gros essai en double aveugle qui ne devrait pas manquer d’être lancé. Quoi qu’il en soit, il restera le problème important de la tolérance de la colchicine et surtout de sa toxicité. D’un autre côté, le jeu en vaut peut-être la chandelle ?
Le renouveau de l’intérêt vasculaire de la colchicine?
Si cette étude fait des petits, ce sont les américains qui risquent de faire une triste mine, car comme je l’avais raconté en 2010, la colchicine y est devenue un produit de luxe.
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Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, Thompson PL. Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2013 Jan 29;61(4):404-10. doi: 10.1016/j.jacc.2012.10.027. Epub 2012 Dec 19.
Vogel RA, Forrester JS. Cooling off hot hearts: a specific therapy for vulnerable plaque? J Am Coll Cardiol. 2013 Jan 29;61(4):411-2. doi: 10.1016/j.jacc.2012.10.026. Epub 2012 Dec 19.
Michael O’Riordan. LoDoCo: Cheap, widely available colchicine reduces events in secondary prevention. theheart.org. [Clinical Conditions > Acute Coronary Syndromes > Acute coronary syndromes]; Nov 5, 2012. Accessed at http://www.theheart.org/article/1470691.do on Feb 3, 2013
Un joli diaporama sur LoDoCo.
Grange Blanche 