Un combat sanglant

Tiens, c’est marrant, mais ce tweet de theheart.org vient juste de tomber:

Il s’agit d’un commentaire d’un abstract qui semble montrer que le dabigatran « dans la vraie vie » n’est pas forcément facile à manier.

Dosage of dabigatran was 150 mg twice daily in all patients except for two who received 75 mg twice daily. The mean treatment time for dabigatran was 3.9 months. During the warfarin treatment period, time in therapeutic range was 70%.

Results showed that during the warfarin treatment period, there was one event (0.88%) necessitating drug discontinuation—the patient was hospitalized because of a high INR. This compared with 13 events (11.5%) in the dabigatran treatment period. These included one treatment-related death (GI bleed), four other bleeding episodes (two GI bleeds, one rectus sheath hemorrhage, one intracranial hemorrhage associated with trauma), one deep venous thrombosis, one atrial thrombus, one transient ischemic attack, one skin rash, and four patients with GI symptoms.

These adverse reactions were more common in older patients and in females. The mean age of patients experiencing complications on dabigatran was 73.4 years, compared with 66.5 years for the whole population. And women represented 29% of the overall population, but 71% of patients with complications.

On retrouve toujours les mêmes problèmes qu’en Nouvelle-Zélande, c’est à dire une prescription trop enthousiaste chez des patients largement moins surveillés que dans les essais cliniques: patients âgés, faibles poids (femmes?), dosages non adaptés (110mg vs 150mg)…

L’âge des patients qui ont plus de problèmes (73.4 ans) n’est pourtant pas beaucoup supérieur à celui des patients de RE-LY (D110:71.4±8.6, D150:71.5±8.8, W:71.6±8.6)…

L’auteur de l’abstract pointe le souci de surveillance:

« The problem with dabigatran is that it has been presented as a ‘fire-and-forget’ medicine. That is, the doctor can write a prescription and not think about it again. But anticoagulation is not like that. Just because patients on dabigatran don’t need to have regular INR measurements doesn’t mean they don’t need monitoring. »

L’auteur principal de RE-LY se défend comme il peut:

« These experiences in a highly selected group of patients are vastly different from the results with dabigatran in the randomized RE-LY trial and from the much lower rate of spontaneous worldwide reports on side effects during the more than 700 000 patient-years of treatment with dabigatran in real life over the past years. Still, these observations emphasize that the risk of side effects with dabigatran is largest in elderly patients and in patients with reduced renal function. In contrast to what was used in the patients presented in the poster, such patients should be prescribed the lower dabigatran 110-mg twice-daily dose, and it is very unfortunate that this dose is unavailable in some countries. The presented experiences also emphasize the need for other alternative oral anticoagulants, as it is rather tricky to switch from warfarin and back, but considerably simpler to switch between the new oral anticoagulants if needed because of side effects or other problems with tolerance or compliance. »

En gros, la vraie vie n’est pas encore la vraie vie, et il faut faire attention à nos prescriptions.

Bon, ok, rien de bien neuf sous le soleil.

Détail rigolo, pour qui roule l’auteur de l’abstract?

Rivaroxaban? Apixaban?

Bah pas du tout, pour un labo qui commercialise entre autres des kits d’INR ou des algorithmes de gestion d’INR:

J’ai d’ailleurs reçu le 4 mai un gentil courrier d’une boite travaillant pour Alere® me faisant part de l’existence de cet abstract (je l’avais balancé sans le lire):

Le monde de l’anticoagulation est sans pitié: Père, gardez-vous à droite ! — Père, gardez-vous à gauche ! (Philippe le Hardi, Poitiers 19/09/1356, ça a aussi beaucoup saigné ce jour là…)

EINSTEIN-PE

EINSTEIN-PE (NCT00439777) est un énorme travail (4832 patients!) randomisé, multicentrique (263 centres, 38 pays), ouvert qui a comparé un traitement standard par HBPM et Coumadine à un traitement par rivaroxaban (Xarelto®) chez des patients ayant présenté une embolie pulmonaire aiguë. La publication de ce papier a été un temps fort de l’ACC 2012 qui s’est déroulée à Chicago.

Le grand, l’immense Samuel Z Golhaber (aucune ironie, c’est un très grand monsieur de l’embolie pulmonaire) n’a pas eu assez de mots pour décrire son admiration pour cette étude dans cette note de Clotblog:

1954 stands out in our memories as the year that warfarin was introduced for the treatment of arterial venous thromboembolism. With the results of the EINSTEIN PE trial, here at the ACC meeting in Chicago, 2012 will be remembered as the landmark year when rivaroxaban was shown to be a viable monotherapy treatment for a broad spectrum of patients with acute pulmonary embolism.

Initialement, je n’ai pas eu le temps de lire l’étude, le temps passe si vite, puis la mise au point de l’ANSM, quelques questions et mon intérêt pour le sujet ont fait que je m’y suis mis.

Je me suis rouillé, n’hésitez pas à corriger et commenter.

I. Quel est le résultat mis en avant par les auteurs?

Un traitement par rivaroxaban à dose fixe est non-inférieur par rapport au traitement de référence initial et à long terme de l’embolie pulmonaire et présente un rapport bénéfice-risque potentiellement amélioré (potentially improved).

II. Interprétation critique

1) Validité interne

  • Réalité statistique du résultat

Les auteurs ont choisi un critère primaire composite d’efficacité:

  • récidive d’embolie pulmonaire fatale ou non et survenue d’une thrombose veineuse profonde

La comparaison entre le groupe rivaroxaban et le groupe traitement conventionnel montre une non-infériorité pour ce critère primaire avec un risque relatif à 1.12, pour un intervalle de confiance à 95% compris entre 0.75 et 1.68. La marge de non-infériorité était à 2, p=0.003. Une analyse intermédiaire de confirmation de dose a été effectuée sur les 400 premiers patients par une équipe indépendante. Aucune mesure pour éviter l’inflation du risque alpha n’est précisée dans le papier ou dans le protocole (ceux qui savent, des idées?).

  • Contrôle des biais

Prise en compte des facteurs de confusion:

Il existe un groupe contrôle contemporain représenté par le bras traitement conventionnel.

Prise en compte du biais de sélection:

L’essai est randomisé selon une procédure centralisée informatisée, via d’un serveur téléphonique interactif. L’allocation a été stratifiée en fonction du pays et de la durée prévue du traitement (laissée à l’initiative du praticien). Il n’existe pas de différences entre les deux groupes à l’inclusion

Insu:

L’essai est réalisé en ouvert, ce qui expose aux biais de suivi et d’évaluation. Afin de minimiser ces biais, les auteurs ont mis en place les stratégies suivantes:

  • comité d’adjudication des évènements ne connaissant pas l’allocation des patients
  • information des patients sur les signes cliniques correspondant aux critères d’efficacité et de sécurité
  • programme de visite identique dans les deux groupes et questionnaire standardisé
  • optimisation de la documentation des évènements cliniques thrombo-emboliques
  • optimisation du suivi des patients
  • réalisation d’une analyse per-protocole
  • surveillance des sites afin de dépister les biais et les déviations par rapport au protocole

Les arrêts de traitement, les déviations par rapport au protocole et les traitements concomitants ont été correctement documentés et recueillis. Il n’existe pas de différence entre les deux groupes pour le nombre d’exclusions (1/0), de perdus de vue (8/10) ou de retrait de consentement (66/118) entre les deux groupes.

Les auteurs n’ont pas mis en évidence de différence entre l’analyse per-protocole et l’analyse en intention de traiter.

Le nombre d’évènements thrombo-emboliques suspecté a été plus important dans le groupe rivaroxaban (491/453), mais le nombre d’évènements confirmés a été identique (10.2%/9.7%).

Sorties d’essai, biais d’attrition:

Dans le groupe rivaroxaban (2420 patients alloués): 1 exclusion, 7 patients n’ont pas reçu le traitement, 66 retraits de consentement, 8 perdus de vue.

Dans le groupe contrôle (2413 patients alloués): 8 patients n’ont pas reçu le traitement, 118 ont retiré leur consentement, 10 ont été perdus de vue.

  • Validité méthodologique:

L’hypothèse de l’efficacité du rivaroxaban sur les patients inclus dans l’étude est issue d’une démarche hypothético-déductive. Le rivaroxaban a montré une efficacité dans les indications suivantes: prévention des accidents thrombo-emboliques en chirurgie orthopédique (programme RECORD), chez les patients porteurs d’une ACFA (ROCKET-AF), d’une thrombose veineuse profonde (EINSTEIN-DVT). Le but de l’étude est clairement indiqué dans les méthodes.

2) Validité externe

A ce jour, EINSTEIN-PE reste le seul essai étudiant l’efficacité du rivaroxaban chez les patients ayant présenté une embolie pulmonaire aiguë.

3) Pertinence clinique

    • Critères de jugement

Les auteurs ont choisi un critère primaire composite:

  • récidive d’embolie pulmonaire fatale ou non et survenue d’une thrombose veineuse profonde

Et des critère secondaires:

  • un critère « principal » de sécurité associant saignements majeurs et saignements non majeurs mais cliniquement significatifs
  • saignement majeur
  • mortalité toute cause
  • évènements vasculaires (SCA, embolie systémique, AVC)
  • bénéfice clinique net (critère composite: critère primaire d’efficacité et saignement majeur)

Ces critères sont cliniquement pertinents.

  • Taille de l’effet

Le risque relatif observé est de 1.12 avec un intervalle de confiance à 95% entre 0.75 et 1.68 (p=0.003).

L’augmentation relative du risque sous rivaroxaban est de 12% avec au mieux une diminution relative du risque de 25%, et au pire une augmentation relative du risque de 68%.
De fait, le nombre d’évènements du critère primaire dans le groupe rivaroxaban est de 50 (2.1%), contre 44 (1.8%) dans le groupe contrôle.

Le critère de non-infériorité est atteint car le risque relatif observé est inférieur à la marge de non-infériorité qui a été fixée à 2.

Le bénéfice clinique net était de 3.4% dans le groupe rivaroxaban, contre 4% dans le groupe contrôle (HR, 0.85;95% CI 0.63 à 1.14;p=0.28)

  • Patients inclus

Les critères d’inclusions étaient les suivants:

  • EP aiguë avec ou sans thrombose veineuse profonde
  • Age légal

Les critères d’exclusion étaient les suivants:

  • traitement par HBPM, fondaparinux ou HNF dans les 48h avant l’inclusion
  • Prise de plus d’une dose d’AVK avant l’inclusion
  • thrombectomie/implantation filtre cave/fibrinolyse
  • contre-indication à un traitement par HBPM et AVK
  • clairance créatinine <30, hépatopathie
  • saignement actif, endocardite infectieuse
  • TAS>180 mmHg, TAD>110 mmHg
  • allaitement, grossesse actuelle ou potentielle sans moyen contraceptif
  • inhibiteur ou inducteur du CYP3A4
  • espérance de vie < 3mois

Il n’y avait donc pas de critère d’âge maximal (ça me paraît très bien). L’âge moyen dans le groupe rivaroxaban était de 57.9+/-7.3, et de 57.5+/-7.2 dans le groupe contrôle (pas vraiment des personnes âgées, quand même…).

Malgré les critère d’exclusion, 4 patients dans le groupe rivaroxaban et 2 patients dans le groupe contrôle avaient une clairance<30ml/min (pensées pour @PUautomne ).

Dans le groupe rivaroxaban et le groupe contrôle, l’embolie pulmonaire était anatomiquement qualifiée d’intermédiaire respectivement dans 57.5% et 59% des cas et d’étendue (>25% de la vascularisation) dans 24.7% et 23.9% des cas. Environ 12% des patients des deux groupes ont été hospitalisés dans un service de soins intensifs.

  • Traitements comparés:

L’essai comparait une stratégie conventionnelle: HNF ou HBPM puis AVK durant 3, 6 ou 12 mois et un traitement par rivaroxaban 15mg*2 pendant 3 semaines puis 20mg*1 par jour durant une durée de 3, 6 ou 12 mois. La durée des traitements était laissée à l’appréciation des praticiens.

Les patients sous AVK étaient dans l’intervalle thérapeutique (INR 2.0-3.0) durant 62.7% du temps. Cela est superposable aux autres études impliquant un traitement par AVK.

Dans le groupe rivaroxaban, la compliance a été supérieure à 80% chez 94.2% des patients.

  • Traitements concomitants

NA

  • Effets indésirables

Il n’existe pas de différence sur le critère principal de sécurité. Le risque relatif du critère principal de sécurité (critère secondaire) est de 0.9 [0.76-1.07], non significatif (p=0.23).

On note une diminution du risque de saignement majeur d’environ 50% dans le groupe rivaroxaban: risque relatif à 0.49 [0.31-0.79], significatif (p=0.003). La mortalité toutes causes, et le risque de syndrome coronarien aigu (c’était une question importante) sont similaires dans les deux groupes.

III. Conséquences de ce travail pour la pratique médicale.

Bon, c’est l’heure de se mouiller…

Je dirais que cette étude est me pose problème du fait de deux choix très discutables qui la rendent finalement peu déterminante.

Premièrement le choix de la non infériorité.

Les auteurs ont choisi de tolérer une moindre efficacité du rivaroxaban en échange d’une plus grande facilité d’emploi: pas de relai HBPM/AVK, pas contrôle d’INR, pas d’équilibration parfois délicate.

Mais, en fait, est-ce que le rivaroxaban est plus simple à utiliser?

Il faut négocier un changement de dose à la troisième semaine et passer de 15mg*2 à 20mg*1, il faut aussi faire attention à la fonction rénale et aux interactions. En cas de surdosage symptomatique ou de nécessité d’une chirurgie non programmée, il n’existe pas d’antagoniste et la dialyse ne paraît pas être une panacée (Cf. les commentaires de cette note).

L’ANSM a récemment mis en garde les prescripteurs sur l’utilisation des nouveaux anticoagulants, dont le rivaroxaban.

Si on prend en compte tout cela, je ne suis pas certain que le maniement du rivaroxaban soit plus « simple » que HNF/HBPM puis AVK.

Pour moi, cela rend le choix d’un essai de non-infériorité problématique.

Quelle pourcentage d’efficacité les auteurs ont avant le début de l’essai choisi de sacrifier? Évidemment ce choix est fondamental pour le résultat de l’essai. Plus la borne est haute, plus le sacrifice d’efficacité consenti est important, mais plus l’essai a de chances d’être positif.

Je ne vais pas rentrer dans les détails qui me noient très rapidement, mais la perte d’efficacité consentie par rapport à l’efficacité de la coumadine contre placebo est de 34%.

Ce n’est pas scandaleux, des auteurs dans d’autres essais ont fait bien pire. Mais 34% quand même…

Le mode de calcul qui est détaillé dans le protocole disponible dans le Supplementary Material est très rigolo à lire:

Non-inferiority margin selection for the primary analysis

The primary analysis for the VTE Phase 3 non-inferiority trial is the comparison of time to symptomatic VTE during the intended study treatment period. Considering the 0.25 upper limit of the 95 % confidence interval (minimal effect) of the historical difference between ‘more effective’ and ‘less effective’ treatment documented above it follows that to retain the usually applied lower limit of 50% of this difference, the non-inferiority margin calculation is:

1 + (1-0.5)((1/0.25) –1) = 2.50

However, it should be realized that less effective is not equal to a ‘no effect’ or ‘placebo effect’.

Hence it is proposed to retain approximately 66% of the effect, resulting in a non-inferiority margin of

1 + (1-0.666)((1/0.25 –1) = 2.0

The sample sizes for the individual studies will be calculated based on this margin.

In the pre-specified individual data-meta-analysis a relative non-inferiority margin of 1.75 can even be used, which corresponds to a retention of 75% of the minimal effect in the entire population of patients with venous thromboembolism.

Both situations are conservative. Further, the final margin estimate has been rounded down to be even further conservative and the retained effect is 66 % of the upper 95% CI bound of a very conservatively estimated difference versus putative placebo.

Therefore, overall, the applicants believe that the proposed 2.0 margin limit is conservative as the non-inferiority margin limit in the proposed Phase 3 studies in patients with VTE.

En gros, c’est super technique, mais la borne est choisie in fine au doigt mouillé ;-).

En terme de sécurité, le rivaroxaban ne fait pas mieux que le groupe contrôle sur le critère de sécurité « principal » (notion tendancieuse car c’est bien un critère secondaire, il faut le souligner). Par contre, il diminue d’environ 50% le risque d’hémorragies majeures qui est donc un critère secondaire (pas principal). Vous allez probablement pouvoir constater à quel point ce critère secondaire va être mis en avant par le laboratoire…

Un rappel, dans ROCKET-AF et dans EINSTEIN-DVT, on ne met pas non plus en évidence un meilleur profil de sécurité pour le rivaroxaban. Le taux de saignements majeurs ou cliniquement significatifs est le même.

Il faut aller chercher les hémorragies fatales, ou intra-craniennes dans ROCKET-AF pour mettre en évidence une différence en faveur du rivaroxaban (et les faire resplendir… à la Servier). 

Le bénéfice clinique net n’est pas différent entre les groupes dans EINSTEIN-PE.

Enfin, suspecter une récidive d’EP ou de survenue d’une thrombose veineuse profonde repose sur des arguments cliniques notoirement peu spécifiques et peu sensibles (j’avais la notion de 50% de TVP infra cliniques). Cela pose un problème important dans une étude de non infériorité, qui donne par elle même déjà un avantage au traitement étudié.

Au total, le jeu n’en vaut pas la chandelle, et j’aurais aimé un essai de supériorité.

Deuxièmement, le choix d’un essai ouvert.

Ouvert, c’est à dire pas de double aveugle, c’est à dire un risque d’exposition importante aux biais de suivi et d’évaluation. Les auteurs ont prévu un suivi à intervalle fixe, l’utilisation d’une check-list commune, et un comité adjudication des évènements ne connaissant pas la répartition des patients afin de les minimiser. Mais, ça ne fait pas très sérieux quand on connaît le mal que se sont donnés d’autres protocoles pour faire du double aveugle avec les AVK (faux comprimés, faux INR…).

L’ouvert est aussi très très problématique étant donné les critères cliniques peu spécifiques et très praticien-dépendants devant conduire à un test diagnostique de confirmation. D’ailleurs, les auteurs retrouvent un nombre plus élevé de suspicions cliniques dans le groupe rivaroxaban. Les praticiens devaient être plus inquiets, sachant leurs patients sous un nouveau médicament…

J’aurais donc aimé un essai de supériorité en double aveugle.

#bisous

Bref, des choix méthodologiques douteux, pas d’amélioration décisive du pronostic ou du profil de sécurité, je reste sceptique devant le rivaroxaban dans cette indication.

Et vous?

°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°

Maintenant, pour rire un peu:

Un simple comprimé pour remplacer la bithérapie par injection (Santéblog 28/03/2012)

et:

EINSTEIN PE valide le traitement des embolies pulmonaires par rivaroxaban
(theheart.org, édition française du 26 mars 2012)

J’adore la dernière phrase, elle est tout simplement énorme…