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AMPLIFY: apixaban dans la maladie veineuse thrombo-embolique

AMPLIFY a été publiée dans le NEJM le 29 août dernier. Cette étude avait pour but de comparer l’apixaban -Eliquis®-, un NAC (Nouvel Anti-Coagulant), au traitement par warfarine dans la maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV).

Mais d’abord, posons-nous cinq minutes pour faire le point.

L’apixaban, comme ses prédécesseurs (dabigatran -Pradaxa®-) et rivaroxaban  -Xarelto®-), a été étudié dans deux grandes indications: prévention des complications thrombo-emboliques de la fibrillation atriale non valvulaire (ACFA) et traitement de la MTEV. Je laisse de côté la prévention de cette dernière, notamment après chirurgie orthopédique, qui ne m’intéresse pas plus que cela.

Le dabigatran a été étudié dans RE-LY (ACFA), et RE-COVER (MTEV), le rivaroxaban dans ROCKET-AF (ACFA) et EINSTEIN-PE (MTEV), l’apixaban dans ARISTOTLE (ACFA) et donc tout récemment AMPLIFY (MTEV).

La boucle n’est pas encore bouclée, puisqu’un quatrième NAC pointe son nez, l’edoxaban avec l’étude Hokusai-VTE qui est sortie il y a quelques heures, toujours dans le NEJM.

Je laisserai de côté RE-ALIGN, sortie elle aussi il y a quelques heures et qui a signé l’arrêt de mort du dabigatran (et aussi probablement celui des autres NAC…) dans la prévention des complications thrombo-emboliques des prothèses valvulaires mécaniques.

Vous l’avez compris, les NAC sont très à la mode et génèrent des flux financiers considérables qui engendrent des dizaines, des centaines d’articles, séminaires, EPU, publicités…

Bref, si vous voulez manger/voyager gratuitement lors de cette rentrée, il vous faudra faire mine de vous passionner pour les NAC (ou l’ivabradine, car Servier fait de très considérables efforts de promotion en cette saison).

Pour ceux qui préfèrent payer leurs repas/voyages et soigner leurs patients en conscience, il n’est pas non plus inutile de s’intéresser aux NAC et essayer de séparer le bon grain de l’ivraie en analysant les essais.

Globalement, le rapport bénéfice/risque des NAC n’est pas très différent de celui des AVK, à l’exception de l’apixaban qui a montré une supériorité pour l’efficacité (RR à 0.79) dans ARISTOTLE (ACFA) et le dabigatran 150 dans RE-LY (ACFA) (RR à 0.66). Les comparaisons des critères d’efficacité pour les autres NAC ne dépassent pas la pas-très-glorieuse « non-infériorité ». La sécurité d’emploi des NAC est soit similaire aux AVK, soit meilleure (RR à 0.80 pour le dabigatran 110 dans RELY et RR à 0.69 pour l’apixaban dans ARISTOTLE).

N’oublions pas non plus l’absence d’antagoniste en cas d’urgence, les interactions médicamenteuses, leur demi-vie courte, la fonction rénale à contrôler, et leur prix stupéfiant. Non seulement ces inconvénients pondèrent l’intérêt clinique des NAC, mais rend aussi discutable le choix d’une analyse en non-infériorité.

La HAS a donc logiquement statué en juillet dernier que les AVK restaient la référence dans la prévention des accidents thrombo-emboliques dans l’ACFA non valvulaire.

Pour ma part, pour l’instant, si il fallait en choisir un après avoir envisagé un AVK, ce serait plutôt l’apixaban dans l’ACFA.

On va donc voir ce que donne l’apixaban dans le traitement de la MTEV.


I. Quel est le résultat mis en avant par les auteurs?

Un traitement par apixaban est non inférieur au traitement conventionnel enoxaparine+warfarine dans le traitement des épisodes thromboemboliques veineux aigus. Il a engendré moins de saignements.

II. Interprétation critique

1) Validité interne

  • Réalité statistique du résultat

Les auteurs ont choisi un critère primaire composite d’efficacité:

  • Récidive thromboembolique symptomatique ou décès par thrombo-embolie veineuse .

La comparaison entre le groupe apixaban et le groupe traitement conventionnel montre pour le critère primaire d’efficacité un risque relatif à 0.84, pour un intervalle de confiance à 95% compris entre 0.60 et 1.18, p<0.001 pour la non-infériorité.

Le critère principal de sécurité est: saignements majeurs

Le critère secondaire de sécurité est composite: saignements majeurs et saignements cliniquement significatifs non majeurs.

Pour les saignements majeurs, le risque relatif est à 0.31, pour un intervalle de confiance à 95% compris entre 0.17 et 0.55, p<0.001.
Pour le critère composite saignements majeurs et saignements significatifs, le risque relatif est à 0.44, pour un intervalle de confiance à 95% compris entre 0.36 et 0.55, p<0.001.

Le choix de la marge de non-infériorité (choix crucial pour l’analyse de ce type d’essais) est satisfaisant: le seuil pour le risque relatif est à 1.8, ce qui correspond à la préservation d’au moins 70% de l’effet de la stratégie conventionnelle par rapport au placebo.

Le contrôle du risque alpha est contrôlé par la pratique de tests hiérarchisés pré-spécifiés. Cela est mentionné dans le protocole, pas dans le papier, c’est dommage.

  • Contrôle des biais

Prise en compte des facteurs de confusion:

Il existe un groupe contrôle contemporain représenté par le bras traitement conventionnel (warfarine et enoxaparine).

Prise en compte du biais de sélection:

L’essai est randomisé selon une procédure centralisée informatisée, via d’un serveur téléphonique interactif et stratifiée selon le diagnostic initial (embolie pulmonaire ou thrombose veineuse proximale). Il n’existe pas de différences entre les deux groupes à l’inclusion.

Insu:

L’essai est réalisé en double aveugle. Les auteurs ont mis en place un suivi factice par INR pour le groupe apixaban (les patients qui prenaient un placebo de warfarine).

Les arrêts de traitement, les déviations par rapport au protocole et les traitements concomitants ont été correctement documentés et recueillis.

Sorties d’essai, biais d’attrition:

Le nombre des perdus de vue est faible: 14 dans chaque groupe. Comme pour les autre études, il y a eu pas mal d’arrêts précoces: 377 dans le groupe apixaban, 413 dans le groupe conventionnel.

Les auteurs nous fournissent gentiment un flow chart pour bien visualiser les choses:

flowchartapixaban

  • Validité méthodologique:

L’hypothèse de l’efficacité de l’apixaban sur les patients inclus dans l’étude est issue d’une démarche hypothético-déductive.

2) Validité externe

A ce jour, AMPLIFY reste le seul essai comparant l’efficacité de l’apixaban et la prise en charge conventionnelle dans le traitement de la maladie veineuse thrombo-embolique.

3) Pertinence clinique

    • Critères de jugement

Les auteurs ont choisi un critère primaire composite d’efficacité:

  • récurrence symptomatique d’une maladie thrombo-embolique ou mort par maladie veineuse thrombo-embolique.

Et des critères secondaires:

  • mortalité toute cause
  • mortalité cardio-vasculaire
  • mortalité par maladie veineuse thrombo-embolique
  • Récurrence symptomatique d’une maladie thrombo-embolique

Ces critères ont été alloués par un comité indépendant ne connaissant pas la répartition des patients.

  • Taille de l’effet

Le risque relatif observé pour le critère principal composite est de 0.84 avec un intervalle de confiance à 95% entre 0.60 et 1.18 (p<0.001 pour la non infériorité).

La diminution relative moyenne du risque sous apixaban est de 16%, au mieux de 40%. Au pire, une augmentation du risque de 18% a été observée.

  • Patients inclus

Les critères d’inclusions étaient les suivants: Homme ou femme de 18 ans ou plus avec une maladie thrombo-embolique (embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde proximale symptomatique).

Les critères d’exclusion étaient les suivants:

  • Saignement actif
  • Contre indication à l’enoxaparine ou à la warfarine
  • Créatininémie supérieure à 220 micromol/l ou clairance inférieure à 25.
  • …

Ces critères, et les critères diagnostiques des différents évènements étudiés me semblent pertinents.

Une remarque importante, merci @zeJeeP_ l’âge moyen des patients enrôlés, autour de 57 ans, est à des années lumières des patients que nous voyons en pratique…

Je me suis amusé à regarder les âge moyens des patients inclus dans ces essais sur les NAC, et, pas de surprise, ce ne sont pas les patients que nous voyons en pratique (ni ceux de la littérature observationnelle):

âgeNAC

  • Traitements comparés:

L’essai comparait deux stratégies:

  • enoxaparine durant au moins 5 jours puis warfarine durant 6 mois avec un INR cible compris entre 2 et 3.
  • apixaban 10 mg*2 par jour durant 7 jours puis 5mg*2 par jour durant 6 mois

Les patients sous AVK étaient dans l’intervalle thérapeutique (INR 2.0-3.0) durant 61% du temps (66% pour ARISTOTLE, 55% pour ROCKET-AF, 64.4% pour RE-LY).

  • Traitements concomitants

Aucune différence significative entre les deux groupes.

  • Effets indésirables

L’analyse des évènements hémorragiques montre une différence sur le critère principal de sécurité, les saignements majeurs: 0.31 (0.17-0.55); p<0.001. Soit une diminution relative moyenne du risque de 69%.

III. Conséquences de ce travail pour la pratique médicale.

AMPLIFY ne présente pas de défauts méthodologiques notables.

Cette étude n’a pas permis de montrer de supériorité de l’apixaban par rapport à une prise en charge conventionnelle par enoxaparine et warfarine. Par contre, on note une nette diminution du risque de saignement majeurs (en moyenne 69%).

Si l’on regarde ce tableau de synthèse, l’apixaban semble donc sortir (à ce jour) un peu du lot des NAC dans l’indication ACFA (en rouge) et MTEV (en bleu):

synthèseNACComme d’habitude, merci d’avance pour vos remarques!

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Ma binette sur Youtube

Voici donc les vidéos de mon intervention à la CPAM de l’Aude en juin dernier.

Je remercie encore toute la dynamique équipe de la CPAM (je n’aurais jamais cru écrire cela un jour…) pour leur accueil et leur gentillesse .

J’ai pris beaucoup de plaisir à faire cette présentation, j’espère que vous en prendrez aussi en la regardant.

 

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De l’intérêt des statistiques

En général, l’été n’est pas propice à l’analyse des infos médicales, car tout le petit monde qui gravite autour des médicaments préfère se dorer la pilule. Mais cette année, ce début de mois d’août a été marqué par la publication dans le Lancet d’une étude de sous-groupes d’un essai précédemment publié dans le NEJM, TRILOGY-ACS.

Ce dernier comparait le clopidogrel et le prasugrel dans une étude de supériorité, et surprise, le prasugrel n’a pas montré de supériorité par rapport au clopidogrel (hazard ratio in the prasugrel group, 0.91; 95% confidence interval [CI], 0.79 to 1.05; P=0.21)).

Mais dans l’étude de sous-groupe du Lancet, le prasugrel fait mieux que le clopidogrel chez les patients qui ont bénéficié d’une coronarographie (122/1524 [10·7%] vs 159/1561 [14·9%], HR 0·77, 95% CI 0·61—0·98; p=0·032).

Qu’en dire?

Bah, pour moi, si l’étude principale est négative, une positivité retrouvée dans un sous groupe ne doit faire que réfléchir au pourquoi du comment, surement pas tirer la moindre conclusion sur l’efficacité du traitement dans le sous groupe mis en évidence. En plus, le moins que l’on puisse dire est que le bénéfice du prasugrel n’est pas énorme: 23% en moyenne, 39% au mieux, 2% au pire. Et un p peu impressionnant: 0.032. 

La positivité est vraisemblablement due au hasard, mais ça vaut toujours quand même le coup de regarder cette histoire d’un peu plus près. Ici, les gens qui ont eu une coronarographie diagnostique font mieux sous prasugrel que sous clopidogrel.

Une efficacité thérapeutique discriminante de la coronarographie diagnostique? Une interaction médicamenteuse iode/prasugrel ou iode/clopidogrel? Plutôt une myriade de facteurs confondants.

Maintenant, on va regarder ce qu’en disent les commentateurs, notamment les auteurs de ces études. Vous allez voir, on sent bien l’effet de manche (le spin) et l’envie de faire de ce résultat une victoire.

D’abord, cet article de theheart.org.

You should always be cautious when interpreting any subgroup of a neutral trial, this included,[…]: admirez l’adjectif neutral. TRILOGY-ACS n’a pas échoué à montrer la supériorité du prasugrel par rapport au clopidogrel, il est « neutre ». L’auteur n’a pas osé le « équivalent », mais pas loin. « Neutre » est justement neutre, ça ne mange pas de pain, et ça fait mieux que de parler d’un essai négatif. Sinon, l’auteur dit d’emblée qu’il faut se méfier d’une analyse en sous-groupe d’un essai négatif/neutre. C’est bien.

Vers la fin: Because the study « is a subgroup analysis of an overall negative primary outcome, the results should be considered as hypothesis-generating rather than definitive. However, the hypothesis is plausible and sound, […],

On part donc d’un constat logique: il ne faut pas interpréter la positivité de cette étude de sous groupe, mais, however, et hop, l’hypothèse devient plausible. On ne sait pas trop pourquoi, mais dans le groupe où l’on a fait une coronarographie, le prasugrel marche mieux…

C’est dommage, les gens de theheart.org n’ont pas demandé son avis à un bon méthodologiste, ça aurait pu être intéressant (et plus tranché).

Theheart.org est plutôt sérieux, mais si on regarde d’autres sources, l’effet de manche est plus accentué. Par exemple ici. D’abord le titre et le premier paragraphe:

TRILOGY ACS: Angiography plus prasugrel benefited patients with ACS.

Patients with ACS who underwent coronary angiography and were assigned prasugrel had lower rates of CV death, MI and stroke compared with patients who underwent angiography and were assigned clopidogrel, according to a subgroup analysis of the TRILOGY ACS trial.

Joli, non?

L’auteur qui fut prudent dans l’article de theheart.org se lâche un peu plus:

“These data may have implications for patient care, since the patients who seem to benefit most from intensified anti-platelet treatment are those with confirmed coronary artery disease,” Wiviott said in a press release. “However, these data would need to be verified in another study before making such a recommendation.”

Ces résultats pourraient avoir une implication clinique… Après, il revient un peu en arrière, ce qui rend ses contorsions sémantiques assez cocasses.

Un peu plus loin:

“This study supports the potential benefit of strong antiplatelet medications [in this patient population] … and reaffirms the value of cardiac catheterization in the management and triage of patients with acute chest pain,” Deepak L. Bhatt, MD, MPH, TRILOGY ACS investigator and Cardiology Today’s Intervention Chief Medical Editor, stated in the release.

Strong antiplatelet medication? Qu’est-ce à dire? Du prasugrel, par exemple?

S’intéresser aux statistiques permet d’acquérir des outils simples.

A la limite, on pourrait en faire une série d’aphorismes:

  • A p-value does not replace a brain (K Sainani)
  • Nothing magic happens at p=0.05 (K Sainani)
  • If you torture the data enough, it will always confess (?)
  • …

Ces notions simples à comprendre et à retenir permettent de repérer les failles méthodologiques dans les essais et surtout les effets de manche de ceux qui les présentent.

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HRP258, c’est fini!

Je vous avais déjà parlé de ce MOOC dans une note précédente.

Je viens de le finir, et la petite routine des cours et des examens partiels hebdomadaires qui me berçait depuis 9 semaines commence à me manquer. La responsable de l’enseignement, Kristin Sainani est vraiment remarquable de didactisme.

J’ai beaucoup aimé ses vidéos dont la durée n’excède jamais 30′ pour garder une attention maximale et les travaux pratiques sur le logiciel « R » afin de mettre la main dans le cambouis des statistiques qui restent sinon largement abstraites. Un seul petit regret, justement sur ces travaux pratiques, il n’y en a pas eu assez à mon goût, notamment pour apprivoiser un peu mieux « R » qui semble être un logiciel complexe mais très puissant.

Vidéos, TD, fora pour discuter avec les enseignants ou les autre élèves, lectures complémentaires (fournies), calendrier et tableau d’avancement des cours pour se repérer, bref, l’ensemble du matériel pédagogique véhiculé par internet, ne m’a jamais fait regretter de ne pas avoir suivi ce cours en amphi.

En plus, l’avantage est de pouvoir googler à n’importe quel moment, sur un autre onglet, une notion qui pourrait être brumeuse, afin de l’éclaircir avec une autre source. Les MOOC, c’est un peu suivre un cours au calme dans la plus grande bibliothèque de la Terre, en ayant la possibilité de rester en pyjama, faire sa pause pipi ou café quand on veut, sans avoir à lever le doigt et gêner le cours. Un autre intérêt, qui était réservé jusqu’à présent à une minorité, est de suivre des cours d’une faculté anglo-saxonne c’est à dire avec une pédagogie totalement différente de la notre.

Je ne dis pas meilleure, je dis différente.

La différence entre leur façon d’enseigner et la notre me fait penser à la différence entre un jardin à la française et un jardin à l’anglaise.

D’un côté, un enseignement construit au cordeau, pas à pas, où on ne voit une notion qu’après en avoir admiré longuement les prémisses.

De l’autre, une forme bien plus libre ou l’enseignant nous tire par la main voir une notion importante, en laissant tout le reste de côté, quitte à y revenir ensuite. Ça papillonne dans un espace apparemment un peu fouillis, de points importants en points importants (les Take Home Messages). Je dis apparemment un peu fouillis, car avec le recul tout est savamment orchestré, comme dans un jardin anglais.

J’aime bien les deux (j’ai une petite préférence, de toujours, pour le jardin anglais), j’aime encore mieux le frisson qu’apporte la comparaison entre les deux.

Pour revenir aux MOOC, je ne tire pas de conclusions hâtives d’une première expérience réussie. Je présume qu’il y a des MOOC déplorables. Mais le principe me plaît.

Comme obtenir les certificats auxquels donnent droit ces cours à distance ne m’importe pas le moins du monde, et que l’inscription est rarement payante, je m’affranchis de la plupart des inconvénients liés à cet enseignement (valeur de ces certificats, coût de l’inscription…). Le temps et ma curiosité sont mes seules limites…

Je me suis inscrit à un autre MOOC de statistiques pour comparer avec HRP258, puis après, je ne sais pas, histoire de l’architecture, de l’art ou… rien.

Let’s go exploring!